TCNCYH 30 (4) - 2004
CPTTT có tính gia đình rất đ-ợc sự quan tâm
I. Đặt vấn đề
của các nhà khoa học trên thế giới ngay từ
Chậm phát triển tâm thần (CPTTT) là một
những năm 1930, tiếp đó sự phát hiện hội
trạng thái bệnh lý ngừng phát triển hay phát
chứng Fragile X về cơ chế phân tử và di
triển không đầy đủ về trí tuệ. Tần suất CPTTT
truyền tế bào (DTTB) liên quan đến CPTTT
trong dân số ở các n-ớc khác nhau từ 1% -
có tính gia đình là một đóng góp rất lớn cho
3% [1]. Tr-ớc đây, ng-ời bị bệnh tâm thần
ngành di truyền học. Hội chứng Fragile X
th-ờng bị dân chúng xa lánh, ngày nay cùng
(hay còn gọi là hội chứng Martin - Bell) là hội
với sự phát triển của xã hội, CPTTT trở thành
chứng CPTTT do đột biến gen gây nên hiện
mối quan tâm không chỉ của ngành y tế nói
t-ợng nhiễm sắc thể (NST) X dễ gẫy (fragile
riêng mà đối với các ngành các cấp nói chung
X), vị trí dễ gẫy nằm trên nhánh dài của NST
vì CPTTT làm giảm sút một phần không nhỏ
X, tại vùng 2, băng 7 và băng phụ 3 (Xq27.3).
trí tuệ và lao động của xã hội. Điều đáng quan
Ng-ời bệnh CPTTT do NST X dễ gẫy có
tâm là CPTTT có nhiều tr-ờng hợp không chỉ
những triệu chứng đặc tr-ng có thể nhận biết
xuất hiện riêng lẻ ở từng cá thể trong xã hội
đ-ợc trên lâm sàng và những ng-ời này vẫn
mà xuất hiện trong nhiều thế hệ của một gia

quả phân tích nhiễm sắc thể của 29 ng-ời gồm 21 ng-ời CPTTT có tính gia đình và 8 ng-ời là họ hàng bậc
một của họ nh- sau: 47,62% ng-ời CPTTT có tính gia đình có biểu hiện fragile X và 25,00% họ hàng bậc
một của ng-ời CPTTT có tính gia đình có biểu hiện fragile X (phân tích trên 2.895 tế bào). Kết quả phân
tích nhiễm sắc thể của 26 ng-ời gồm 11 ng-ời CPTTT có hội chứng Fragile X và 15 ng-ời họ hàng bậc
một nh- sau: 45,45% ng-ời CPTTT có hội chứng fragile X thấy có biểu hiện fragile X và 26,67 % họ hàng
bậc một của họ có biểu hiện fragile X (phân tích trên 2.577 tế bào). Tỷ lệ tế bào có fragile X trong tổng số
tế bào quan sát là 1,78%.
1
Đề tài đ-ợc thực hiện tại Bộ môn Y sinh học - Di truyền, tr-ờng Đại học Y Hà Nội
hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
2.2. Ph-ơng pháp
Sử dụng ph-ơng pháp nghiên cứu mô tả
1. áp dụng kĩ thuật nuôi cấy tế bào đặc
cắt ngang với các b-ớc sau:
hiệu để phát hiện nhiễm sắc thể X dễ gẫy
(fragile X) ở các gia đình có ng-ời CPTTT tại
B-ớc 1: Dùng phiếu điều tra theo hộ gia
một số vùng dân c- Việt Nam.
đình (HGĐ) để điều tra và thống kê xác định
2. Xác định tỷ lệ nhiễm sắc thể X dễ gẫy
các HGĐ có ng-ời dị tật bẩm sinh (DTBS).
(fragile X) ở những ng-ời CPTTT và họ hàng
Tiến hành thăm khám các HGĐ có ng-ời
bậc một của họ tại một số vùng dân c- Việt
DTBS nói chung và DTBS loại thần kinh, tâm
Nam.
thần nói riêng.
Chúng tôi hy vọng kết quả thu đ-ợc sẽ
B-ớc 2: Thăm khám chuyên khoa tâm
đóng góp một phần vào việc xác định nguyên

vùng II là một vùng thành phố miền Nam.
Ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu
Đối t-ợng nghiên cứu đ-ợc chia thành 2
lympho máu ngoại vi
nhóm:
- Nuôi cấy TB bạch cầu lympho máu ngoại
Nhóm 1: gồm có 2 nhóm nhỏ, kí hiệu là 1a
vi theo ph-ơng pháp nuôi cấy máu toàn phần
và 1b
của Labo DTTB, Tr-ờng Đại học Wisconsin -
- Nhóm 1a: gồm 21 ng-ời CPTTT có tính
Madison (Mỹ) [5].
gia đình (trong gia đình có từ hai ng-ời trở lên
- Đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, chúng tôi
bị CPTTT).
áp dụng ph-ơng pháp nuôi cấy TB có sử
- Nhóm 1b: gồm 8 ng-ời là họ hàng bậc
dụng môi tr-ờng đặc hiệu để phát hiện NST X
một của ng-ời CPTTT có tính gia đình (gồm
dễ gẫy (fragile X). Mỗi bệnh nhân đ-ợc nuôi
bố mẹ hoặc anh chị em ruột).
cấy TB bạch cầu lympho máu ngoại vi bằng
- Nhóm 2: gồm có 2 nhóm nhỏ, kí hiệu là
hai loại môi tr-ờng. Môi tr-ờng nuôi cấy
2a 2b
nghèo axit folic (TC 199) với nồng độ axit folic
và
là 0,01 mg/ml (môi tr-ờng nuôi cấy thông
- Nhóm 2a: gồm 11 ng-ời CPTTT có triệu
th-ờng có nồng độ axit folic trên 1 mg/ml), và

tử ADN, gây nên hiện t-ợng dễ gẫy của NST
bội (46 NST), TB trên l-ỡng bội (> 46 NST),
X ở vị trí Xq27.3 [3], [5], [9]. Sản phẩm của
TB đa bội (tam bội: 69 NST, tứ bội: 92 NST)
gen FMR1 là protein FMRP (Fragile X Mental
Retardation Protein), là một loại protein có
Cấu trúc NST:
nhiều trong mô não và mô tinh hoàn, chức
- Các dạng rối loạn cấu trúc kiểu nhiễm
năng của FMRP là tham gia điều hoà tổng
sắc tử (gap, đứt đơn, trao đổi nhiễm sắc tử);
hợp protein, ngoài ra protein này còn tham
các dạng rối loạn cấu trúc kiểu NST (isogap,
gia cấu tạo nơron và sự dẫn truyền qua synap
đứt kép, đoạn không tâm, NST hình vòng,
[2], [8], [10]. Khi gen FMR1 đột biến hoàn
NST hai tâm, đảo đoạn, chuyển đoạn).
toàn, cơ thể không có khả năng tổng hợp
Rối loạn cấu trúc cả cụm NST: nhoè
protein FMRP, dẫn đến thiếu hoàn toàn
nhạt NST, tiêu huỷ NST, tan vụn NST
protein này, cơ thể sẽ có biểu hiện CPTTT.
Từ mỗi mẫu xét nghiệm NST đ-ợc đánh
Các mức độ đột biến của gen sẽ ảnh
giá trung bình 100 cụm NST kỳ giữa, trong số
h-ởng đến trí tuệ ở các mức độ khác nhau.
đó ít nhất 3 cụm NST kỳ giữa đ-ợc chụp ảnh,
Ng-ời mang gen tiền đột biến và đột biến
lập karyotyp theo đúng qui -ớc quốc tế.
không bị ảnh h-ởng tới khả năng sinh sản

NST X
TCNCYH 30 (4) - 2004
3
Bảng 3.1. Phân tích cấu trúc NST của 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm NST
Rối loạn kiểu
nhiễm sắc tử
Rối loạn kiểu nhiễm sắc thể
Gap Đứt đơn Isogap Đứt kép
Đoạn
không
tâm
NST
vòng
(Ring)
Rối loạn
cụm
NST
(tan vụn
NST)
Tổng số
Đối
t-ợng

Số
TB
quan
sát

SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL %
Nhóm 1a

So sánh: = 0,5 p = 0,58
c
2.3. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 9/2002 3.1.1. Số l-ợng NST
đến tháng 9/2003.
Trong tổng số 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm
NST với 5472 TB đ-ợc phân tích, chúng tôi
III. Kết quả và bàn luận
không thấy có mối liên quan giữa rối loạn số
3.1. Kết quả phân tích NST của ng-ời
l-ợng NST và CPTTT trong nhóm đối t-ợng
CPTTT và họ hàng bậc một tại hai vùng
nghiên cứu của chúng tôi.
dân c- I và II
3.1.2. Cấu trúc NST NST ở hai loại môi tr-ờng đặc hiệu nuôi
cấy tế bào
Tỷ lệ TB có rối loạn cấu trúc của 55 ng-ời
là 3,38%. Ngoài ra, qua phân tích rối loạn cấu
Đây là lần đầu tiên chúng tôi áp dụng
trúc, chúng tôi còn phát hiện một tỷ lệ không
ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu lympho
nhỏ số TB bị tan vụn NST xuất hiện ở một số
máu ngoại vi bằng môi tr-ờng đặc hiệu để
ng-ời CPTTT (ng-ời CPTTT có tỷ lệ TB tan
phát hiện các vị trí dễ gẫy của NST nên chúng
tôi đã dùng đồng thời cả hai môi tr-ờng là TC
vụn NST cao nhất là 4% - Thuộc nhóm 1a;
199 (nghèo axit folic) và môi tr-ờng RPMI
thấp nhất là 1% - Thuộc nhóm 2b). Liệu số
1640 bổ sung thêm thymidin và so sánh tỷ lệ
TB có NST bị tan vụn có liên quan đến

(tan vụn
NST)
Tổng số
Đối
t-ợng

Số
TB
quan
sát

SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL %
Nhóm 1a
2119 37 1,75 28 1,32 4 0,19 6 0,28 0 0 0 0 6 0,28 81 3,82
Nhóm 1b
776 14 1,80 6 0,77 0 0 1 0,13 1 0,13 0 0 0 0 22 2,84
Nhóm 2a
1059 16 1,51 20 1,89 2 0,19 0 0 1 0,09 0 0 0 0 39 3,68
Nhóm 2b
1518 15 0,99 24 1,58 1 0,07 0 0 1 0,07 1 0,07 1 0,07 43 2,83
Tổng số
5472 82 1,50 78 1,42 7 0,12 7 0,12 3 0,05 1 0,02 7 0,12 185 3,38 NST dễ gẫy
Nhóm A Nhóm B Nhóm C Nhóm D Nhóm E
Tổng số
các
nhóm
Môi tr-ờng

Đây là lần đầu tiên chúng tôi áp dụng
trúc, chúng tôi còn phát hiện một tỷ lệ không
ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu lympho
nhỏ số TB bị tan vụn NST xuất hiện ở một số
máu ngoại vi bằng môi tr-ờng đặc hiệu để
ng-ời CPTTT (ng-ời CPTTT có tỷ lệ TB tan
phát hiện các vị trí dễ gẫy của NST nên chúng
tôi đã dùng đồng thời cả hai môi tr-ờng là TC
vụn NST cao nhất là 4% - Thuộc nhóm 1a;
199 (nghèo axit folic) và môi tr-ờng RPMI
thấp nhất là 1% - Thuộc nhóm 2b). Liệu số
1640 bổ sung thêm thymidin và so sánh tỷ lệ
TB có NST bị tan vụn có liên quan đến
phát hiện NST dễ gẫy ở hai loại môi tr-ờng
CPTTT không, chúng tôi ch-a thấy tài liệu đề
này.
cập đến, nh-ng đây cũng là một trong những
rối loạn cấu trúc NST đáng l-u ý khi phân tích
Tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST đối
NST của những ng-ời CPTTT, đặc biệt
với TB đ-ợc nuôi cấy bằng môi tr-ờng TC 199
CPTTT có tính gia đình.
là 1,63% và của môi tr-ờng RPMI 1640 là
1,45% (Xem bảng 3.2).
3.1.3. Kết quả phát hiện vị trí dễ gẫy của
Bảng 3.2. So sánh tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST ở 2 loại môi tr-ờng nuôi cấy
TC 199 và RPMI 1640
TCNCYH 30 (4) - 2004
4
TCNCYH 30 (4) - 2004

nhóm 1b và 2b). Rõ ràng là hội chứng Fragile
của ng-ời nữ th-ờng thấp hơn của ng-ời nam
X gây CPTTT có tính gia đình. Hội chứng
do tính chất bất hoạt của NST X của ng-ời nữ.
Fragile X di truyền theo cơ chế alen lặn liên
Bình th-ờng ng-ời nữ có hai NST X, nh-ng
kết NST X, nếu ng-ời con trai bị bệnh tức đã
một trong hai NST X bị bất hoạt ngay từ thời
nhận gen bệnh từ mẹ do con trai nhận một
kỳ phôi, NST X bất hoạt ngẫu nhiên hoặc có
NST X từ mẹ và một NST Y từ bố, do đó, mẹ
nguồn gốc từ bố hoặc có nguồn gốc từ mẹ, do
có thể biểu hiện vị trí dễ gẫy trên NST X; nếu
đó tuỳ theo tỷ lệ NST X có mang gen đột biến
ng-ời con gái bị bệnh, con gái có thể nhận
bị bất hoạt nhiều hay ít mà triệu chứng của
gen bệnh từ bố hoặc nhận gen bệnh từ mẹ
ng-ời nữ mang gen đột biến sẽ biểu hiện
hoặc nhận gen bệnh từ hai phía bố và mẹ.
CPTTT nhẹ hay nặng.
Tỷ lệ fragile X trong tổng số TB quan sát
So sánh tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy giữa hai phát hiện dấu hiệu fragile X ở 21 ng-ời thuộc
môi tr-ờng chúng tôi không thấy sự khác biệt 15 HGĐ (bảng 3.4), trong đó 12 ng-ời nằm
(p>0,05). Nh- vậy, khả năng nuôi cấy để phát trong số 8 HGĐ có ng-ời CPTTT có tính gia
hiện vị trí dễ gẫy trên NST của cả hai loại môi đình, 9 ng-ời nằm trong số 7 HGĐ có ng-ời
tr-ờng là t-ơng đ-ơng nhau. CPTTT có triệu chứng của hội chứng Fragile
X. Nh- vậy, trong 8 HGĐ có ng-ời CPTTT có
3.2. Sự phát hiện NST X dễ gẫy (fragile X)
tính gia đình và 7 HGĐ có ng-ời CPTTT có
Theo Jacky P. và Howard-Peebles, dấu

chứa gen đột biến, một số TB có chứa gen
của hội chứng Fragile X và 26,67% họ hàng
tiền đột biến và số còn lại bình th-ờng. Điều
bậc một của họ có biểu hiện fragile X.
này giúp cho lý giải một phần tại sao tỷ lệ
- Tỷ lệ trung bình của fragile X trong tổng
fragile X trong tổng số TB đánh giá lại thấp
số TB quan sát là: 1,78%.
(1á < 50%).
Kiến nghị
Vấn đề chẩn đoán tr-ớc sinh
1.Đề xuất áp dụng ph-ơng pháp xét
Chẩn đoán DTTB không dừng lại ở việc
nghiệm NST bằng môi tr-ờng nuôi cấy đặc
xét nghiệm NST đối với những ng-ời bị mắc
hiệu phát hiện fragile X ở những ng-ời
hội chứng Fragile X mà cần đ-ợc tiến hành
CPTTT, CPTTT có tính gia đình, đặc biệt
chẩn đoán tr-ớc sinh đối với những bào thai
những bệnh nhân có triệu chứng của hội
có nguy cơ bằng cách nuôi cấy TB tua - rau
chứng Fragile X.
thai (thai tuần thứ 10 á 12), TB ối (thai tuần thứ
2. Phối hợp xét nghiệm DTTB xác định
14 á 16) hoặc nuôi cấy máu thai nhi (thai tuần
fragile X với ph-ơng pháp di truyền phân tử
thứ 18 trở đi) để phát hiện fragile X. Khi đó có
xác định gen FMR1 trên NST X (Xq27.3) bị
thể chẩn đoán xác định hội chứng Fragile X
đột biến hoặc tiền đột biến.

Genetics, The National Fragile X Foundation,
hiện nguyên nhân gây CPTTT và công tác t-
11 (9), pp. 268-270.
vấn di truyền đối với các tr-ờng hợp đ-ợc
3. Howard-Peebles P. N. (1999), Fragile
phát hiện nhằm hạn chế sự ra đời của những
X: From Cytogenetics to Molecular
đứa trẻ CPTTT do hội chứng Fragile X.
Genetics, The Principles of Clinical
Kết luận
Cytogenetics, pp. 425-443.
1. Có thể sử dụng một trong hai loại môi
4. ISCN (1995), An International System
tr-ờng nuôi cấy TB để phát hiện fragile X:
for Human Cytogenetic Nomenclature
hoặc môi tr-ờng nghèo axit folic (TC 199),
(Memphis, Tennesse, USA).
hoặc môi tr-ờng d- thymidin (RPMI 1640 bổ
5. Jacky P. B. (1997), Fragile X and
TCNCYH 30 (4) - 2004
6
Other Heritable Fragile Sites on Human Screening for fragile X syndrome in women
Chromosomes, The AGT Cytogenetics of reproductive age. Prenat. Diagn., (20),
Laboratory Manual, (3), pp. 527-556. pp. 611-614.
6. Mc Kusick V. A. (1992), Catalogs of 9. Sutherland G. R., Richards R. I.
autosomal dominant, autosomal recessive, (1995), Fragile X and other dynamic
and X - linked phenotype, Mendelian mutation diseases, Asia-Pacific Conference
inheritance in man, 2, pp. 1902-1911. on Medical genetics, 26 (1), pp. 77-85.
7. Papp Z., Fragile X Mental Retardation 10. Kaplan J., Delpech M. (1993),
Syndrome, Obstetric Genetics, Akademiai "Génétique moléculaire de quelques

added thymidine in) to culture peripheral blood lymphocyte of 55 persons. Result: Chromosome analysis
was performed in 29 cases: 21 of familial mental retardation and 8 of their relatives with total of 2,895
observed cells. The rate of fragile X in familial mental retardation patients and their first - degree relatives
is 47.62%, and 25.00% respectively. Chromosome analysis was performed in 26 cases: 11 of mental
retardation with fragile X syndrome and 15 of their relatives with total of 2,577 observed cells. The rate of
fragile X in mental retardation patients and their first - degree relatives is 45.45%, and 26.67%,
respectively. The rate of fragile X in total of observed cells is 1.78%.
minh hoạ Một phả hệ CPTTT có tính gia đình do fragile x
123456789
12 456789
3
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
3 41 2
I
II
III
TCNCYH 30 (4) - 2004
7