TCNCYH 36 (3) - 2005

12
Nghiên cứu ảnh hởng của isoniazid - pyrazinamid
tới sinh khả dụng của RifaMPicin khi uống đồng thời
Rifampicin isoniazid - pyrazinamid

Lê Thị Luyến
1,2
, Hoàng Thị Kim Huyền
2
,
Trần Văn Sáng
3
, Nguyễn Thị Liên Hơng
2
1
Vụ Khoa học và Đào tạo Bộ Y tế

,
2
Trờng Đại học Dợc Hà Nội
3
Trờng Đại học Y Hà Nội
Trong điều trị bệnh lao, rifampicin đựơc uống đồng thời với isoniazid và pyrazinamid
trong giai đoạn tấn công của hầu hết các phác đồ điều trị. Nghiên cứu này nhằm tìm
hiểu ảnh hởng của việc uống đồng thời rifampicin isoniazid pyrazinamid tới sinh
khả dụng của rifampicin. Nghiên cứu đợc tiến hành trên 12 ngời tình nguyện khoẻ
mạnh trong 1 thiết kế nghiên cứu chéo nhiều giai đoạn. Sinh khả dụng của rifampicin
đựơc xác định bằng nồng độ rifampicin huyết tơng ở 13 thời điểm từ 0h đến 24h sau
khi uống mỗi liều đơn. Nồng độ rifampicin đựơc xác định bằng phơng pháp HPLC. Kết

thế giới
[1,2,3,4]
khi thử nghiệm in vitro cho
thấy sự có mặt đồng thời của isoniazid sẽ
làm tăng thúc đẩy phản ứng phân huỷ
rifampicin. Đó cũng là một trong những
giả thuyết về sự giảm sinh khả dụng của
rifampicin trong thuốc chống lao hỗn hợp
cố định liều. Chúng tôi tiến hành đề tài
này nhằm mục tiêu: tìm hiểu ảnh hởng
của isoniazid và pyrazinamid tới sinh khả
dụng của rifampicin bằng so sánh sinh
khả dụng của rifampicin khi uống
rifampicin đơn độc và uống đồng thời
rifampicin - isoniazid pyrazinamid.
II. Đối tợng và phơng pháp
nghiên cứu
1. Đối tợng nghiên cứu
1.1. Thuốc nghiên cứu
Thuốc sử dụng trong nghiên cứu là các
thuốc chống lao chuẩn đơn lẻ, dạng viên
nén, có hàm lợng, nguồn gốc nh sau:
TCNCYH 36 (3) - 2005

13
- Rifampicin 150mg (Eremfat) do hãng
Fatol Arneimittel (Đức) sản xuất
- Isoniazid 150mg (Rimifon) do hãng
Lafal laboratoires (Pháp) sản xuất
- Pyrazinamid 500mg (PZA-CIBA) do

2. Phơng pháp nghiên cứu
2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này là 1 phần trong 1
nghiên cứu lớn, đợc thiết kế: liều đơn, so
sánh chéo nhiều giai đoạn trên ngời tình
nguyện. Nghiên cứu tiến hành khi đợc
chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong
nghiên cứu Y sinh học của Trờng Đại
học Dợc Hà Nội.
Ngời tình nguyện đợc bố trí ngẫu
nhiên thành các nhóm thử nghiệm chéo.
Mỗi ngời tình nguyện đợc uống cả 2
loại thử nghiệm (rifampicin đơn độc và
rifampicin-isoniazid- pyrazinamid), mỗi
loại 1 liều đơn, cách nhau ít nhất một
tuần, sau mỗi liều thuốc đợc lấy máu
trong vòng 24 h để định lợng rifampicin.
2.2 Phơng pháp tiến hành
* Cho ngời tình nguyện uống thuốc và
lấy máu: thực hiện tại bệnh viện, có đủ
phơng tiện cấp cứu cần thiết
- Trong thời gian nghiên cứu, ngời
tình nguyện không đợc dùng bất cứ loại
thuốc nào khác. Ngày trớc khi uống
thuốc ăn tối muộn nhất vào lúc 18h. Sáng
hôm sau nhịn ăn sáng. Thuốc đợc uống
lúc 7h với 200 ml nớc đun sôi để nguội.
Đợc phép ăn nhẹ sau khi lấy mẫu điểm
2h30, ăn tra sau khi lấy mẫu máu giờ
thứ 4.

học Dợc Hà Nội xây dựng, đã đợc thẩm
định các tiêu chuẩn cần thiết (độ đúng,
độ chính xác, độ tìm lại, giới hạn phát
hiện, hàm đáp ứng, độ ổn định của mẫu
trong điều kiện bảo quản).
* Phân tích các giá trị nồng độ đo đợc:
Từ nồng độ rifampicin đo đợc của mỗi mẫu, tính toán các thông số dợc động học
(C
max
, T
max
, AUC) của rifampicin. So sánh các thông số trên của rifampicin khi uống
đồng thời RMP INH - PZA với uống rifampicin đơn độc. Mức độ giảm AUC và Cmax
đợc tính nh sau:
AUC (C
max
)
RMP đơn độc
AUC (C
max
)
RMP-INH-PZA
% AUC(hoặc C
max
) giảm = X100%
AUC (C
max
)
RMP đơn độc


)

14
TCNCYH 36 (3) - 2005
Nồng độ rifampicin cao nhất đạt đợc trong huyết tơng (C
max
) và T
max
- thời gian đạt
đợc C
max
sau khi uống đồng thời RMP INH - PZA và uống RMP đơn độc của nhóm
thử nghiệm thể hiện nh sau:
Bảng 1: So sánh C
max
và T
max
của rifampicin uống đơn độc và uống phối hợp
RMP- INH-PZA
Rifampicin uống
cùng INH-PZA
Rifampicin
uống đơn độc
STT ngời
tình nguyện
C
max

( àg/ml)
T

C
max
rifampicin sau khi uống đồng thời
RMP INH- PZA (trung bình 10,44 2,01
g/ml) thấp hơn so với uống RMP đơn
độc (15,63 3,72 g/ml) ở mọi cá thể (P<
0,001). C
max
khi uống đồng thời RMP
INH- PZA giảm trung bình 31,24% nhng
có sự khác biệt giữa các cá thể về mức
độ giảm.
T
max
khi uống đồng thời RMP INH-
PZA và RMP đơn độc không có sự khác
biệt (P>0,05)
3. So sánh AUC

của RMP khi uống
RMP đơnlẻ và uống đồng thời RMP
INH - PZA
AUC là chỉ số biểu thị tợng trng cho
lợng thuốc vào đợc vòng tuần hoàn ở
dạng còn hoạt tính sau 1 khoảng thời
gian t, là chỉ số để đánh giá lợng thuốc
hấp thu đợc. Chỉ số AUC
0-

của

RMP
% AUC giảm
1 40,97 67,35 39,17
2 98,53 106,28 7,29
3 80,19 108,09 25,81
4 71,74 97,90 26,73
5 62,86 88,62 29,07
6 69,40 110,84 37,39
7 80,86 161,54 49,95
8 46,55 69,26 32,79
9 60,85 91,91 33,79
10 62,08 68,06 8,79
11 48,38 53,26 9,16
12 86,47 97,49 11,51
Trung bình
67,39 93,38 25,95
Độ lệch chuẩn
17,27 28,45 13,92
So sánh AUC
0-

rifampicin khi uống
đồng thời RMP-INH-PZA (67,39 17,27)
thấp hơn so với uống RMP đơn độc (93,38
28,45) (P<0,001). AUC giảm trung bình
25,95%.
IV. Bàn luận
Rifampicin là thuốc chống lao thiết yếu
có nhiều u thế nhất với tác dụng dợc lực
học trên cả quần thể vi khuẩn nội bào và

chứng minh khi
có sự hiện diện của isoniazid trong môi
trờng acid dạ dày ở 37
o
C sẽ làm tăng tốc
độ phân huỷ RMP thành 3 formyl
rifampicin, đây là chất không hoà tan và
khó hấp thu ở ruột non.
T
max
- Thời gian xuất hiện C
max
khi uống
đồng thời RMP INH- PZA không chậm
hơn so với uống RMP đơn độc. Chỉ số T
max

phản ánh tốc độ hấp thu dợc chất, nh
vậy tốc độ hấp thu rifampicin không bị ảnh
hởng khi uống đồng thời RMP INH-
PZA.
TCNCYH 36 (3) - 2005

17
Kết quả nghiên cứu này cho thấy
rifampicin bị giảm sinh khả dụng khi uống
đồng thời với isoniazid và pyrazinamid.
v. Kết luận
Qua nghiên cứu so sánh sinh khả dụng
của rifampicin trên ngời tình nguyện khoẻ

hởng này cần đợc lu ý khi bào chế dạng
viên thuốc chống lao hỗn hợp cố định liều
đang đợc sử dụng phổ biến và việc sử
dụng thuốc chống lao nói chung.
Tài liệu tham khảo
1. Singh S, Mariappan TT, Shankar R,
Sarda N, Singh B (2001). A critical review
of the probable reasons for the poor
variable bioavailability of rifampicin from
anti-tubercular fixed-dose combination
(FDC) products, and the likely solution to
the problem. International Journal of
Pharmaceutics 2001 Oct 9: 228(1-2): 5-17
2. Shishoo CJ, Shah SA, Rathod IS,
Savale SS, Kotecha JS, Shah PB (1999).
Stability of rifampicin in dissolution medium
in presence of isoniazid. International
Journal of Pharmaceutic 190: 109 - 123
3. Shishoo CJ, Shah SA, Rathod IS,
Savale SS, Vora MJ (2001). Impared
bioavailability rifampicin in presence of
isoniazid from fixed dose combination
formulation. International Journal of
Pharmaceutic 228: 53 67
4. Singh S, Mariappan TT, Sarda N,
Kumar S, Chakraborti AK (2000). The
reason for increase in decomposition of
rifampicin in the presence of isoniazid
under acid condition. Pharm Pharmacol
commun 6: 405 - 410