Phần mở đầu
Sán là một loại kí sinh trùng phổ biến, đặc biệt ở những vùng nhiệt đối nóng
ẩm nh nớc ta. Hơn nữa do vệ sinh ăn uống cha tốt, nguồn nớc cha sạch nên đa số
nhân dân ta rất dễ bị nhiễm sán. Sán khi bị nhiễm vào cơ thể sẽ gây nhiều tác hại
nh đau bụng, đi loãng, táo bón, thiếu máu, rối loạn thần kinh, dị ứng, viêm tắc
ruột Ngoài ra, nó còn gây thiệt hại đáng kể cho nông nghiệp và chăn nuôi, trong
đó sên và sên trần đóng vai trò vật chủ cho rất nhiều kí sinh trùng nh sán lá (truyền
bệnh kinh niên bilharzia).
Từ những thiệt hại trên với nông nghiệp và tác hại lớn với sức khỏe cộng
đồng mà từ lâu con ngời đã tìm cách không chỉ điều trị bệnh mà còn tiêu diệt
chúng. Lúc đầu đồng sunfat đợc dùng để tiêu diệt sán; sên và sên trần nh vật trung
gian truyền sán cho ngời và động vật nhng tác nhân này không có hiệu quả nhiều.
Sau đó ngời ta dùng 5,5-dibrom-salixylic và pantaclophenol,tuy nhiên muốn phát
huy hiệu quả phải dùng nồng độ cao.Vấn đề đa ra là phải nghiên cứu phát minh ra
một loại thuốc để đẩy lùi bệnh sán, đặc biệt là các loại sán kí sinh trùng ở ngừơi và
động vật.
Từ ngày 21-10-1959 một phát minh có ý nghĩa lớn về một loại hoạt chất có
tác dụng hữu hiệu chống lại bệnh do kí sinh trùng sán đã đợc đa ra. Đó là một loạt
những dẫn chất của 2-hidroxi-benzoic-anilit. Trong đó niclosamide (tên khoa học
là 2,5, dichloro-4-nitrosalicylanilide) là một trong những dẫn chất có tác dụng
hiệu quả.
Niclosamide đợc tổng hợp đầu tiên vào năm 1959 và hiện nay vẫn đợc sử
dụng nh một loại thuốc có tác dụng hữu hiệu và chọn lọc trên sán dây nh sán bò
(tanenia saginata), sán lợn (T. solium), sán cá(Diphyllobothrium lactum) và còn
dùng điều trị sán lá do Hymenolepis nana mà trẻ em hay mắc. Hiện nay ở nớc ta
niclosamide đợc sử dụng với biệt dợc Yomesan, Tremedin, Phenasal và đợc bào
chế dới dạng viên nén 500mg. Thuốc có tác dụng ức chế quá trình trao đổi chất
của sán, ngăn cản quá trình photphoryl- oxi hóa của sán và tiêu diệt sán.1

CO
Cl
Cl
NO
2
N
H
- Công thức nguyên: C
13
H
8
Cl
2
N
2
O
4
- Khối lợng mol phân tử M= 327,13
- Thành phần phần trăm các nguyên tố: C 47,73%; H 2,46%; Cl 21,68%;
N 8,57%; O 19,56%.
- Các biệt dợc: [2]
Anti-tenia (Uranium,TR-izmit); Cestosda( Bayer); Davermin(Chinoin,Budapest);
Defaten(dif-dogu,Istanbul); Lintex(Bayer); Niclocide(Miles Pharm, USA);
Phenasal; Radeverm( Đức); Tamox(Hàn Quốc); Tepacide(Thái Lan); Vermitin;
Teniarene( A.M.S.A); Tenisid( Liba, Istabul); Tredemine(Roger Bellon,Neuilly);
Yomesan( Bayer).
I.1.2. Tính chất vật lý của niclosamide: [1]
- Niclosamide có dạng tinh thể màu vàng nhạt.
- Độ chảy: 230
o

I.1.5. Tác dụng dợc lí của niclosamide: [4]
- Niclosamide, là thuốc chống giun sán có hiệu quả cao trên sán bò
(Taeniasagitata), sán lợn (T. solium), sán cá (Diphyllobothrium lactum) và sán
lùn (Hymenlepisnana).4
- Cơ chế tác dụng của thuốc: niclosamide tác dụng tại chỗ do tiếp xúc trực
tiếp trên đầu sán. Thuốc can thiệp vào sự chuyển hoá năng lợng của sán có thể do
ức chế sự sản sinh ra adrenosin triphotphat (ATP) ở ti lạp thể. Thuốc cũng ứ chế sự
thu nhận glucóe của kí sinh vật. Kêt quả là đầu sán và các đoạn liền kề bị chết.
Toàn bộ sán không giữ lại đợc trong ruột và bị tống ra ngoài theo phân cả con
hoặc thành các đoạn nhỏ.
- Dợc động học của niclosamide còn cha đợc biết rõ. Nói chung thuốc đợc
hấp thụ không đáng kể qua ruột và tác dụng diệt sán xảy ra ở ruột.
- Chỉ định:
Niclosamide đợc dùng khi bị nhiễm sán bò, sán cá, sán lợn, sán lùn.Thuốc
tống sán ra khỏi ruột. Thuốc không có tác dụng trong trờng hợp bị ấu trùng sán
dây hoặc ấu trùng sán Echinocccus do các Teaniasolium, Echinôcccus
multilocularis hoặc E.granulosis kí sinh ở các mô ngoài ruột. Niclosamide cũng
có tác dụng lên sán lợn nhng không có tác dụng đối với trứng của các loại sán này
do đó có thể có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn, vì vậy trong trờng hợp này
nên dùng thuốc praziquantel.
- Chống chỉ định: Ngời quá mẫn cảm với thuốc niclosamide. Trong thời gian
dùng thuốc không đợc uống rợu.
- Dạng thuốc: viên nén 500mg.
- Liều lợng và cách dùng:
Viên thuốc nên nhai rồi nuốt với một ít nớc sau bữa ăn sáng. Đối với trẻ nhỏ
nên nghiền ra, trộn với một ít nớc rồi cho uống.
+Trờng hợp sán bò, sán cá, sán lợn:

vậy không đợc dùng rợu trong khi điều trị.
- Độ ổn định của thuốc và bảo quản:
Để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng.
- Những chú ý khi dùng thuốc:
+ Khi mang thai, việc dùng thuốc phải hết sức thận trọng, đặc biệt trong 3
tháng đầu. Nói chung thuốc dùng đợc cho ngời mang thai, nhng không dùng khi bị
nhiễm sán lợn vì có nguy cơ bị nhiễm ấu trùng sán lợn.6
+ Tác dụng không mong muốn (ADR): Niclosamide nói chung không gây
tác hại đáng kể: chỉ gây nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy. Có thể gặp trờng hợp ban đỏ
và ngứa nhng rất hiếm.
Cách xử trí tác dụng không mong muốn: Không dùng phối hợp với các thuốc
gây nôn để tránh trứng trào ngợc từ ruột lên, gây bội nhiễm.
+ Việc dùng niclosamide khi bị nhiễm sán lợn có nguy cơ nhiễm bệnh ấu
trùng sán lợn. Để tránh nguy cơ này, sau khi dùng niclosamide 2 giờ phải dùng
thuốc tẩy muối. Việc tống các đoạn sán ở phía dới chứa đầy trứng sán trởng thành
ra ngoài phải làm càng nhanh càng tốt. Khi tẩy trứng sán ra ngoài phải hết sức
tránh trứng dính vào tay, vào miệng ngời bệnh vì sẽ dẫn đến bệnh ấu trùng sán lợn
rất nguy hiểm.
I.2. Các phơng pháp tổng hợp:
Phơng pháp duy nhất để sản xuất niclosamide là thực hiện phản ứng ngng tụ
giữa 5- cloro-salixylic axit với 2- cloro-4- nitroanilin với sự có mặt của PCl
3
hoặc
POCl
3
trong các dung môi khác nhau:
I.2.1. Phơng pháp 1: [5]
7

OH
COOH
+
Cl
2
FeCl
3
Cl
OH
COOH
axit 5-clorosalixylic
axit salixylic
* 2- cloro-4- nitroanilin đợc điều chế từ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit:

ClO
2
N
NHCOCH
3
H
2
O /H
+
H
2
N

OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H
2
N
Cl NO
2
+
axit 5-clorosalixylic 2-cloro-4-nitroanilin
niclosamid
clorobenzen
POCl
3
I.3. Công nghệ sản xuất:
Có 3 ccong nghệ đa ra để thực hiện phản ứng ngng tụ axit 5 clorosalixylic
và 2 cloro 4 nitroanilin.
I.3.1. Công nghệ 1: [ 5 ].
Cho từ từ PCl
3
vào dung dịch xylen sôi có chứa axit 5- clorosalixylic và 2-
cloro-4- nitroanilin với tỉ lệ mol nh nhau. Đun tiếp trong 3 giờ. Để nguội, tinh thể
niclosamid kết tinh đợc tách ra và lọc bằng cách hút. Tinh thể thô đợc kết tinh lại
bằng etanol thu đợc niclosamid tinh khiết.
I.3.2. Công nghệ 2: [ 5 ], [ 6 ]
Hỗn hợp gồm 346 gam axit 5-clorosalixylic và 346 gam 2-cloro-4-
nitroanilin dới dạng huyền phù trong clorobenzen đợc đun nóng tới 140

rửa bằng 500ml nớc sôi.
Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na
2
CO
3
5%.
Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách
loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách
thử phản ứng diazo). Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid.
I.4. Qui trình công nghệ lựa chọn:
I.4.1. Sơ đồ các quá trình phản ứng :
9
OH
COOH
+
Cl
2
FeCl
3
Cl
OH
COOH
axit 5-clorosalixylic
axit salixylic
ClO
2
N

C.
Sục khí clo qua hỗn hợp trong khoảng 2,5-3,5 giờ cho tới khi khối lợng hỗn
hợp tăng lên 24- 27g (0,67- 0,76 mol).
Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 15- 17
0
C.
Sản phẩm axit 5-cloro salixylic tạo ra đợc lọc và rửa bằng 200 ml
clorobenzen, sấy khô thu đợc 109g sản phẩm.
Nhiệt độ nóng chảy 167-172
0
C.
I.4.1.3. Phản ứng ngng tụ tạo niclosamid: [7]
Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 100
0
C trong 30ml
clorobenzen.10
CO
NO
2
HN
OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H

Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách
loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách
thử phản ứng diazo). Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid.
I.4.2. Nguyên liệu:
I.4.2.1. Axit Salixylic:
Tồn tại dạng este trong nhiều loại lá cây mùa đông và đợc tổng hợp ra theo
phơng pháp Kolbe Schmitt.
A. Tính chất vật lý: [9, 477]
- Axit Salixylic kết tinh dạng tinh thể hình kim không màu ( trong nớc).
- Nhiệt độ nóng chảy: 159
o
C.
- Nhiệt độ thăng hoa: 76
o
C.
- Nhiệt độ bốc cháy:157
o
C.
- Nhiệt hoá hơi: 81,8 KJ/mol.
- Khối lợng riêng: d
4
20
=1,443.
- áp suất hơi: 1,66 mbar (ở 110
o
C) và 19,3 mbar (ở 150
o
C).
- Khả năng hoà tan: Trong metanol là 38,46g (ở 20
o