BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỆNH VIỆN TƯQĐ 108

CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC 10-06
BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CÁC KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ
TRONG PHÁT HIỆN SỚM VÀ DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG
CỦA UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT TRÊN BỆNH NHÂN
NHIỄM VIRUT VIÊM GAN B (HBV)
Mã số KC.10.21 /06-10

Cơ quan chủ trì đề tài: BỆNH VIỆN TƯQĐ 108
Chủ nhiệm đề tài: TS. Lê Hữu Song

8708

Hà nội - 2010

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tế bào gan nguyên phát (viết tắt là UTG) hay là ung thư biểu mô
tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma, HCC) là bệnh lý thường gặp đứng hàng
thứ 5 trên thế giới, có tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 3 trong các tử vong liên quan
đến ung thư [1], [2].
UTG thường được chẩn đoán xác định ở giai đoạn muộn khi có triệu

Do đặc điểm bộ gene và vòng đời của HBV có liên quan chặt chẽ đến sự hình
thành UTG nên việc tìm ra các dấu ấn phân tử của HBV như độ
t biến gene, mức
độ biểu hiện gene HBV và gene người là một trong những hướng nghiên cứu
đang rất được quan tâm [4].
Việt Nam là nước có người nhiễm HBV đứng hàng cao nhất thế giới, tỷ lệ
HBsAg (+) ở người lớn khoẻ mạnh từ 10 – 20% có nơi lên tới 26% [5]. Như
vậy, ước tính có hơn 10 triệu người đang mang HBV mạn tính ở nước ta và
nguy cơ phát sinh UTG ở những người này là rất lớn.
Do đ
ó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ và mối liên quan giữa đột biến gene của HBV và bệnh
nhân ung thư tế bào gan nguyên phát.
2. Xác định các phương pháp phát hiện sớm ung thư tế bào gan nguyên
phát trên bệnh nhân nhiễm HBV. 3
Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tình hình dịch tễ bệnh ung thư gan trên thế giới

Ung thư gan nguyên phát là ung thư phổ biến, đứng hàng thứ 5 trong số
các bệnh ác tính và là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong, chỉ sau ung thư phổi và
dạ dày. Hàng năm có khoảng 500 000 - 1000 000 ca bệnh mới phát hiện, và tử
vong khoảng 600 000 người [2]. Mặc dù hiện nay tỷ lệ mắc ung thư gan còn
tương đối thấp, tuy nhiên số liệu có xu hướng tăng dần trên các nước phát
triển [6].
Ung thư gan là nguyên nhân thứ tư gây tử vong trong số các ung thư,
sau ung thư phổi, d

được thêm 5 năm, còn trung bình là khoảng 3 năm.
Một nghiên cứu gần đây dựa trên các số liệu hiện có và sử dụng các
thuật toán để tính toán tiên lượng cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính tăng từ
6.4 tri
ệu người năm 1990 lên khoảng 8.4 triệu năm 2005 và tiên lượng đến
năm 2025 là 8 triệu. Đó là kết quả của chương trình tiêm chủng để phòng
nhiễm HBV. Trong khi đó tỷ lệ xơ gan và UTG do HBV lại có xu hướng tăng
cao: năm 1990 là 21.900 đối với xơ gan, 9400 đối với UTG thì đến năm 2025
các số liệu tương ứng đó là 58.650 và 25.000. Tỷ lệ tử vong do HBV tăng từ
12.600 năm 1990 lên 40.000 ở năm 2025 [11].
1.3. Các yế
u tố nguy cơ gây ung thư gan

Yếu tố nguy cơ chủ yếu nhất để tiến triển thành ung thư gan là xơ gan.
Tuy nhiên tại Mỹ có hơn ¼ các trường hợp ung thư gan không tìm thấy các
yếu tố nguy cơ. Các yếu tố nguy cơ tiến triển thành ung thư gan được biết
khác là virut viêm gan B và C, chất độc như rượu và Aflatoxins, rối loạn
chuyển hoá như đái tháo đường và gan nhiễm mỡ, bệnh nhiễm sắt sắc tố di
truyền và liên quan các yế
u tố miễn dịch như xơ gan mật nguyên phát và viêm
gan tự miễn [8].

5
Theo tổ chức y tế thế giới HBV là yếu tố thứ hai sau thuốc lá được cho
là nguyên nhân gây ung thư ở người. Từ trước tới nay đã có rất nhiều nghiên
cứu về nguy cơ ung thư gan trên bệnh nhân nhiễm HBV được tiến hành tại
các nước Đông Á, nơi mà hầu hết bệnh nhân nhiễm HBV từ khi mới sinh ra
[12].
1.4. Một số hiểu biết về HBV


là capsid. Lớp capsid này bao bọc xung quanh vòng DNA nhân và enzym
phiên mã ngược polymerase của HBV (hình 1.2).
Hình 1.2. Hạt virus hoàn chỉnh
(tiểu thể Dane) của HBV
Hình 1.3. Hình ảnh hiển vi điện tử HBV
[14]
A
B

7
1.4.1.2. Đặc điểm di truyền
Bộ gen của HBV là một phân tử DNA mạch kép dạng vòng không hoàn
chỉnh, kích thước khoảng 3,2kb, được cấu tạo bởi hai chuỗi đơn ngược dấu và
có chiều dài không bằng nhau. Chuỗi dài (chuỗi âm) nằm ngoài tạo nên một
vòng tròn liên tục có chiều dài cố định là 3,2Kb mang toàn bộ thông tin di
truyền của HBV. Chuỗi ngắn (chuỗi dương) nằm trong có kích thước thay đổi
chỉ chiếm khoảng 50-80% chuỗi dài.
Hệ
gen của HBV có bốn khung đọc mở (open-reading frame) ORF gối
lên nhau hoàn toàn hoặc không hoàn toàn nhằm giảm thiểu chiều dài của bộ
gen, bao gồm: gen lõi C, gen bề mặt S, gen X, gen polymerase P. Các gen này
mã hóa cho toàn bộ các protein của virus. Sự bắt cặp bổ sung của các
nucleotide trên vùng gối của hai sợi (âm và dương) được giới hạn bởi hai
trình tự lặp trực tiếp DR1 và DR2 cho phép quá trình khép vòng của hệ gen
xảy ra khi protein P (polymerase) liên kết đồng hóa trị với đầu 5’ của sợi âm
(hình 1.4).
ORF của gen S
khá dài chứa ba codon khởi đầu ATG chia ORF này
thành ba vùng Pre-S1, Pre-S2 và S mã hóa cho ba dạng protein bề mặt hay
còn gọi là các kháng nguyên bề mặt (HBsAg) của virus: kháng nguyên S nhỏ

được xác nhận lại bởi các nghiên cứu di truyền và chức năng virus. Bốn vùng
khác nhau trong protein P được thể hiện ở hình 1.5 [18].
B
A

9

Hình 1.5. Gen S và P gối nhau trong cấu trúc gen HBV.
Gen S mã hóa các protein vỏ (nhỏ- SHBsAg, trung bình- MHBsAg và lớn
LHBsAg). Vùng háo nước lớn (Major Hydrophilic Region- MHR) từ a.a 101
đến 160. Yếu tố a nằm trong vùng này. Vị trí xúc tác của enzym phiên mã
ngược của HBV (RT) tại vùng YMDD.
 Protein tận cùng (Terminal protein) là một phần của polymerase
đóng vai trò như đoạn mồi trong quá trình phiên mã ngược, do đó đây là nơi
bắt đầu quá trình tổng hợp sợi âm [19]. Các đột biến điểm tại vùng này làm
polymerase virus không thể đóng vòng RNA tiền hệ gen dẫn đến HBV mất
khả n
ăng tái tạo [18].

10
 Vùng đệm (Spacer) không có hoạt tính enzym và không mang
những vị trí kháng thuốc, cho đến nay chức năng của vùng này vẫn chưa được
sáng tỏ.
 Vùng RT/ polymerase là vùng chức năng nơi mà quá trình phiên mã
ngược và tổng hợp sợi DNA thứ hai diễn ra. Vùng này được chia thành 7
miền nhỏ A, B, C, D, E, F, G. Vị trí tổng hợp nằm trong miền C xung quanh
trình tự YMDD là một motif bảo toàn cao giữa các Hepadnavirus và
Retrovirus và được coi là vùng nhận biết nucleotide của enzym virus. Các đột
biến điểm gây nên hiệ
n tượng kháng thuốc thường xảy ra trong miền A, B và

đi vào hệ tuần hoàn rồi tiếp tục xâm nhiễm các tế bào gan khác để thực hiện
chu trình nhân lên mới. Hình 1.6. Chu trình nhân lên của HBV trong tế bào gan [21]
Trong suốt quá trình trên, một số HBV DNA mới được hình thành trong
tế bào chất có thể quay trở lại nhân tế bào để tổng hợp cccDNA để từ đó lại
hình thành nên các hạt virus hoàn chỉnh khác [20], [21]. Chu trình đó cứ tái

12
diễn nhiều lần trong suốt thời gian tồn tại của HBV trong cơ thể vật chủ.
Người ta ước tính ở mỗi bệnh nhân mang HBV mạn tính mỗi ngày có khoảng
10
11
hạt virus được tạo thành [18], [23]. Trong một số trường hợp, các sản
phẩm protein như HBsAg có thể được tổng hợp dư thừa dẫn đến hiện tượng ở
một số bệnh phẩm chúng ta thấy các tiểu thể kích thước nhỏ (32nm) hình cầu
hoặc hình ống. Đây là một trong những nguyên nhân giải thích tại sao việc
định lượng nồng độ HBsAg trong máu ít có giá trị trong việc đánh giá mức độ
ho
ạt động của HBV. Tất cả các hạt HBV hoàn chỉnh cũng như các tiểu thể

chế này đã được minh chứng bởi dấu hiệu lâm sàng trên các bệnh nhân có sức
đề kháng kém; khi bị nhiễm HBV, mức độ tổn thương gan cấp tính chỉ ở
mức
độ trung bình nhưng lại có tỷ lệ tiến triển sang thể mạn tính rất cao [18]. Hình 1.7. Cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV [21]

Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với HBV và vai trò của nó đối với cơ
chế bệnh sinh vẫn chưa được tìm hiểu một cách đầy đủ. Những nghiên cứu
lâm sàng trên máu ngoại vi cho thấy cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối
với các kháng nguyên của HBV diễn ra như sau (hình 1.7): Quá trình nhân lên
của HBV trong tế bào gan tạo ra vô số các hạt virus cũng như các các protein
HBsAg. Cả hai c
ấu tử trên đều bị tế bào trình diện kháng nguyên bắt giữ và
phân cắt thành các mảnh peptid. Các mảnh peptid được gắn trên các phân tử
MHC-I, MHC-II trên bề mặt tế bào và được trình diện ra ngoài. Các thụ thể

14
trên tế bào bổ trợ trưởng thành CD4+ nhận biết các kháng nguyên của virus
được trình diện trên phân tử MHC-II, kích hoạt Lympho T gây độc CD8+.
Các thụ thể trên CD8+ nhận diện các kháng nguyên của virus được gắn với
phân tử MHC-I, ghi nhớ chúng rồi thực hiện cơ chế đáp ứng miễn dịch theo
hai con đường: (i) một mặt kích thích hệ miễn dịch sinh ra TNF α và
interferon γ để ngăn cản sự nhân lên của virus xung quanh tế bào gan nhưng
không tiêu diệt tế
bào chủ này; (ii) mặt khác tìm kiếm các mảnh peptid gắn
với MHC-I trên bề mặt tế bào gan để tiêu diệt, qua đó tiêu diệt luôn tế bào gan
[21].
1.4.4. Cơ sở của sự đa dạng bộ gen HBV

Guanine thành Adenine và Cytosine thành Thymine), hay thêm/bớt các đoạn
trình tự trong hệ gen HBV do quá trình ghép nối RNA tiền hệ gen bởi enzym
topoisomerase I trong tế bào [26].
Tất cả các nhân tố trên đều góp phần hình thành những biến dị di truyền
và là nguyên nhân sâu xa tạo nên sự
đa dạng của các chủng HBV. Những kiểu
gen (genotype), kiểu gen phụ (subgenotype), kiểu huyết thanh phụ thuộc
HBsAg (serotype) mặc dù cùng chung một nguồn gốc nhưng có lịch sử tiến
hóa riêng rẽ để tạo nên sự ổn định về mặt di truyền. Chúng xuất hiện trong
những quần thể người đặc trưng và di trú cùng với vật chủ tới các khu vực
khác nhau tạo nên sự phân bố địa lý của các chủng HBV trên toàn th
ế giới.
Hơn thế nữa, quá trình tái tổ hợp giữa các kiểu gen tạo ra các biến thể mới
cũng góp phần tạo nên sự đa dạng di truyền của HBV [27].
Trong phạm trù biến dị di truyền, cần phải phân biệt rõ ràng giữa các
kiểu gen HBV và đột biến đã được thiết lập. Các kiểu gen khác nhau là các
dạng tương đối ổn định của virus, là kết quả của những thay đổi ng
ẫu nhiên
được chọn lọc qua nhiều năm dưới những áp lực quần thể. Nói cách khác,
khái niệm kiểu gen được áp dụng với các dạng có khả năng tái bản thành các
bản sao mang trình tự hệ gen đạt được sự ổn định sau một thời gian dài [28].
Trong khi đó, các đột biến phát sinh ở từng cá thể dưới áp lực miễn dịch gây
ra bởi điều kiện tự nhiên hoặc do các can thiệp y học. Chúng bao gồ
m các đột
biến giúp virus thoát khỏi globulin miễn nhiễm HBIG (Hepatitis B immune
globulin), tác dụng của vaccin, các loại thuốc kháng virus. Ở các bệnh nhân
cấy ghép gan, quá trình điều trị lâu dài với hàm lượng HBIG cao trong hoàn
cảnh nồng độ virus thấp và số lượng tế bào gan dễ tổn thương lớn là môi

16

này thường thấy ở nhóm bệnh nặng như xơ gan và ung thư gan hơn là ở nhóm
bệnh nhân viêm gan cấp và viêm gan mạn tính. Trong khi đó những bệnh
nhân trẻ dưới 50 tuổi mang kiểu gene B thường tiến triến thành ung thư gan
nhanh hơn là kiểu gene C ở cùng độ tuổi [30].
Một nghiên cứu khác gần đây trên 375 bệnh nhân được thu thập tại một
số bệnh viện khu vực Hà Nội chúng tôi thấy kiểu gene C đã được tìm thấ
y
nhiều ở nhóm ung thư hơn là ở nhóm không ung thư [31].
1.4.5.3. Hiện tượng tái tổ hợp kiểu gene và đồng/bội nhiễm hơn một kiểu
gene trong bệnh do nhiễm HBV

Nhờ có những kỹ thuật phân tích trình tự gene người ta đã phát hiện ra
rằng HBV không phải chỉ có những kiểu gene đơn thuần như trên đã mô tả
mà còn có sự tái tổ hợp kiểu gene (recombination), hay là sự pha trộn hơn một
kiểu gene. Những nghiên cứu trước đây cho thấy rằng có sự tái tổ hợp giữa
kiểu gene B và C; A và C là khá phổ biến. Người ta cho rằng vùng lõi (core)
của kiểu gene C có vai trò rất quan trọng trong việc hình thành kiể
u gene hỗn
hợp này. Trong những nghiên cứu gần đây người ta và chúng tôi đã thấy rằng
tỷ lệ đồng/bội nhiễm hơn một kiểu gene là không hiếm, từ 18,9%, đến 33,7%
và 60% [31]. Thêm vào đó người ta thấy đồng/bội nhiễm kiểu gene cũng gặp
ít hơn ở nhóm bệnh nhân bị viêm gan B cấp, mạn và người mang HBV không
triệu chứng so với nhóm bệnh nhân bị xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan
liên quan nhiễm HBV.
1.4.5.4. Vai trò của đột biến gene HBV và nồng độ HBV DNA trong ung
thư gan
Trong quá trình phát triển và nhân lên tự nhiên của virút có thể xuất
hiện đột biến trên geneome của chúng. Người ta thấy rằng, đột biến trên

18

nhân nào dẫn đến tình trạng đó đã được các nghiên cứu gần đây chứng minh.

19
Trên môi trường nuuôi cấy người ta chuyển gene HBV và gene mã hóa thụ
cảm thể androgene vào trong tế bào gan HepG2 để đánh giá ảnh hưởng của
dòng tín hiệu androgene lên quá trình sao dịch mã của HBV. Kết quả cho thấy
thụ cảm thể androgene có thể làm tăng quá sinh sao mã thành HBV RNA sau
khi hoạt hóa thụ thể này. Người ta cũng đã xác định được vùng tăng cường I
(enhancer I) của HBV là nơi chịu trách nhiệm trong đáp ứng với sự hoạt hóa
của thụ cảm thể androgene. Bằng công nghệ ngưng kết miễn dịch sợi nhiễm
sắc và phương pháp liên kết trong ống nghiệm người ta đã chứng minh thụ
cảm thể androgene đã liên kết trực tiếp với vùng tăng cường I theo cơ chế phụ
thuộc chất gắn (ligand-dependent). Qua đó người ta đã xác định được 2 cấu
trúc cơ bản trong khu vực vùng tăng cường này chịu trách nhiệm đáp ứng với
thụ thể androgene. Khi gây đột biến khu vực này thì sẽ gây mất ảnh hưởng
của thụ thể androgene. Những kết quả đó đã chứng minh dòng tín hiệu qua
androgene có thể làm tăng mức độ sao mã của HBV thông qua sự gắn trực
tiếp lên các vị trí đáp ứng androgene với vùng tăng cường I của HBV. Kết quả
này có thể giải thích nguyên nhân làm cho nồng độ HBV DNA tăng cao hơn
trên bệnh nhân nam và qua đó làm tăng nguy cơ của UTG [36].
Như vậy, ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất trên
thế giới. Bên cạnh những yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư gan như xơ
gan, nhiễm độc thì nhiễm HBV là một nguyên nhân quan trọng hàng đầu. Qua
nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng ngày nay người ta đã chứng minh rất rõ
vai trò của HBV trong bệnh sinh ung thư gan.

1.5. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan hiện nay

Các phương pháp chẩn đoán UTG hiện nay gồm khám xét lâm sàng,
các xét nghiệm máu phát hiện dấu ấn ung thư AFP, siêu âm, X quang, nội soi,

trị đã và đang được dùng để chẩn đoán và theo dõi UTG trong nhiều năm qua.
AFP cùng với siêu âm là những thông số rất có giá trị, nhưng tỷ lệ âm tính giả
vẫn có thể lên tới 40% trên các bệ
nh nhân UTG giai đoạn sớm. Và ngay cả
trên các bệnh nhân UTG ở giai đoạn muộn thì nồng độ AFP vẫn trong giới

21
hạn bình thường từ 15-30%. Gần đây các dấu ấn sinh học khác dùng để chẩn
đoán UTG như des-g-carboxy prothrombin, alkaline phosphatase isoenzyme-I
(ALP-I), và kháng nguyên đặc hiệu polypeptide tổ chức đã được nghiên cứu
để nâng cao độ nhạy và giá trị đặc hiệu góp phần trong chẩn đoán sớm và tiên
lượng bệnh, tuy nhiên nhìn chung kết quả còn chưa thống nhất [40], [41]. Qua
tổng kết chúng ta có thể thấy một số dấu ấn phân tử có giá trị cao trong chẩn
đoán s
ớm UTG đang được quan tâm nhất là:
1.6.1. Alpha-fetoprotein đặc hiệu (HS-AFP) ung thư gan và mRNA của nó
(Hepatoma specific AFP và AFP-mRNA)

AFP là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 70 kD, được tổng hợp
bởi túi ối thai, gan và ruột. AFP có thời gian bán huỷ là 5-7 ngày. Nồng độ
trong huyết thanh của AFP là một dấu ấn chỉ điểm tiên lượng đáp ứng và sống
sót của tế bào mầm ung thư [42]. Tuy nhiên khi có sự tăng nhẹ của AFP thì có
thể là do phản ứng tăng không đặc hiệu của một số bệnh lý gan không ung
thư. Vì vậy, mặc dù có giá trị
chẩn đoán UTG nhưng tỷ lệ dương tính giả và
âm tính giả có thể hơn 40%, nhất là trong các trường hợp khối u nhỏ hơn 3
cm [37]. Gần đây người ta phát hiện thấy một tiểu phần của AFP đặc hiệu ung
thư gan là HS-AFP có giá trị hơn AFP cả về độ nhạy và độ đặc hiệu để phân
biệt bệnh lý ung thư và không ung thư của gan [43], [44]. Dựa theo khả năng
liên kết vớ

điều hoà kiểm soát sự phát triển tế bào và ức chế sự hình thành u bằng con
đường thúc đẩy tế bào chết theo chương trình và kh
ả năng làm dừng sự phân
chia của tế bào ở bất kỳ điểm nào trong nhiều điểm kiểm soát của tế bào. Đột
biến gene P53 được tìm thấy với tỷ lệ khác nhau ở các khu vực khác nhau
[48]. Có nơi người ta gặp đột biến này lên tới hơn 50% các bệnh nhân UTG,
trong đó có hơn một nữa là đột biến điểm tại vị trí 249 (AGG to AGT, =
hospot), đột biến này gây ra biến đổi axit amin serine thay th
ế arginine
(249
ser
). Đột biến này ít gặp ở các bệnh nhân UTG ở Mỹ và Châu âu [49]. Do
vùng điểm nóng của đột biến này có chuỗi trình tự nucleotid AGGCC là vị trí

23
bám dính của Aflatoxin β1 (AFB1) nên từ trước tới nay các nghiên cứu chủ
yếu tập trung trên các đối tượng bệnh nhân có liên quan chất độc này. Gần
đây người ta thấy rằng quá trình sửa chữa chậm của đột biến này có thể do sự
cản trở của HBx-protein của HBV. Thông qua kháng nguyên HBX mà đột
biến P53 tại vị trí 249 có thể gây UTG [50]. Điều thú vị là sự xuất hiện của
đột biến gene này tương đương nhau ở cả
huyết tương và tổ chức sinh thiết
gan trên bệnh nhân. Nghiên cứu gần đây của Kirk DG và cs, (2005) cho thấy
đột biến điểm 249
ser
trên gene P53 gặp ở 24,6% bệnh nhân UTG có HBsAg
(+) so với chỉ 0,3% trên nhóm chứng; nguy cơ tiến triển UTG trên bệnh nhân
nhiễm HBV là cao tương đương với nhiễm AFB1 với (OR: 10.0, 95% CI:
5.16–19.6 và OR: 13.2, 95% CI: 4.99–35.0); tuy nhiên khi kết hợp cả 2 yếu tố
thì nguy cơ là rất cao với (OR: 399, 95% CI: 48.6–3270) [51]. Vì vậy nghiên

với một dạng đột biến gene của IFN R như IFNαR1 đã được nghiên cứu và
cho thấy có liên quan đến hiệu quả điều trị IFN [60]. Một điểm đột biế
n trên
gene này đã được chứng minh có liên quan đến mức độ tổn thương gan, tăng
ALT [61].
Gần đây có 2 điểm đột biến mới được tìm thấy trên gene IFNAR1 (G17470C
và Leu168Val) đã được chứng minh có liên quan đến bệnh sốt rét do
Plasmodium falciparum tại Gambia [62]. Một điểm đột biến SNP (rs1012335)
nằm trên intron 3 của gene IFNAR1 do sự thay thế C bằng G tại vị trí 17470;
điểm đột biến thứ 2 (rs2257167) nằm trên exon 4 và làm thay đổi acide amine
Val (GTT) thành Leu (CTT). Trong bệnh sốt rét do P.falciparum đột bi
ến này
tỏ ra có tác dụng bảo vệ cơ thể chủ. Vì thế nên chúng tôi tiến hành khảo sát
đột biến gene IFNAR1 trên các bệnh nhân nhiễm HBV để đánh giá vai trò của
các đột biến này trong diễn biến bệnh.
1.6.4. DNA lưu hành tự do
Cho đến nay việc chẩn đoán xác định UTG phải dựa vào kết quả sinh
thiết gan, mô bệnh học. Đó là xét nghiệm có giá trị chẩn đoán và có độ chính