1
T VN 

Suy hô hp cp là vn  thng gp nht  tr s sinh  tháng, non tháng mun
(>34 tun) nhp khoa Hi sc s sinh. Cao áp phi tn ti s sinh (PPHN) là mt nguyên
nhân gây suy hô hp tun hoàn quan trng, tn sut khong 1,9 trên 1000 tr sinh sng
[77], xy ra do tình trng không thích nghi nguyên phát ca tr s sinh hoc th phát sau
các bnh lý khác nh viêm phi hít phân su, nhim trùng huyt, và thoát v hoành bm
sinh. PPHN ngày nay là mt yu t bnh nn thng gp nht  tr cn phi u tr vi
Oxy hoá máu màng ngoài c th (ECMO).
Trc khi có th khí NO (iNO), u tr thông thng bao gm cung cp oxygen
ng  cao, th máy tn s cao, giãn c, an thn, và kim hoá máu bng tng thông khí
và Bicarbonate. Nhng phng pháp u tr này không gim c t l t vong hoc
nhu cu ECMO qua các th nghim tin cu ngu nhiên.
m 1987, Furchgott và Zawadzki ã chng minh s giãn mch máu di tác
ng ca acetylcholine cn s hin din ca t bào ni mô, và s giãn mch này xy ra
qua trung gian yu t giãn mch có ngun gc t ni mô (EDRF) [51]. S khám phá tip
theo v s tng hp phân t nitric oxide (NO) t L-arginine bi t bào ni mô ã m rng
nhiu công trình nghiên cu v sinh hc khí NO. Tp chí Science ã t tên NO là “Phân
 ca nm” vào nm 1992. Ngày nay ngi ta nhn thy NO là phân t quan trng trong
 th.
Khí NO ngoi sinh khuch tán qua ph nang n t bào c trn mch máu phi và
gây giãn mch. Khi NO vào máu, s nhanh chóng b bt hot bi hemoglobin, vì vy tác
ng giãn mch ca NO ch khu trú  mch máu phi và không có biu hin giãn mch
 thng. Trong khi ó, các thuc giãn mch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulphate
 dng truyn tnh mch s gây giãn mch h thng và tt huyt áp. Tác dng giãn mch
chn lc này giúp NO tr thành bin pháp u tr an toàn và hiu qu. Hin nay, ch có
t vài công trình nghiên cu riêng l v hiu qu ca Sildenafil [160], Bosentan [117],
và cha có  d liu ng h cho vic s dng các thuc giãn mch phi này [99].
Trên th gii, nhiu báo cáo cho thy hiu qu [88] và chi phí [158] ca th NO

Kho sát kt qu chi phí u tr th khí Nitric oxide  tr s sinh  tháng và non tháng
mun suy hô hp nng.
c tiêu chuyên bit
1. Xác nh các c m (%, trung bình) lâm sàng, cn lâm sàng ca tr s sinh 
tháng và non tháng mun suy hô hp gim Oxy máu nng.
2. Xác nh t láp ng hoàn toàn, mt phn hoc không áp ng vi th khí Nitric
oxide  nhóm tr s sinh  tháng và non tháng mun suy hô hp nng.
3. So sánh c m lâm sàng, cn lâm sàng trong nhóm tráp ng th NO hoàn
toàn và không áp ng.
4. Xác nh t l tng MetHemoglobin máu, tng NO
2
máu.
5. Xác nh kt quu tr, t l t vong và di chng lúc 30 ngày tui ca nhóm u
tr.
6. Xác nh chi phí u tr trung bình ca th khí NO.
4
CHNG 1
NG QUAN TÀI LIU
1. 1. C S SINH HC PHÂN T TRONG CAO ÁP PHI
1.1.1. Phân loi cao áp phi
Tháng 6 nm 2009, nhng kt qu ca Hi ngh chuyên  th gii v cao áp phi ln

.
Hình 1.1. C ch cao áp phi gây bi các thay i v chc nng và cu trúc trong mch
máu phi dn n gia tng kháng lc mch máu phi.

1. c ch hot ng kênh K
+
góp phn tng nng  Ca
++
t do trong bào tng, làm co mch máu.
2. ng  Ca
++
t do trong bào tng tng gây co tht và tng sinh mch máu.
3. Tenascin- C làm tng sinh t bào c trn bng cách hot hóa th th tyrosine kinases (RTK).
4. t bin nhim sc th BMPR-II gây gim tín hiu BMP dn n tái cu trúc mch máu phi.
5. Ang-1 hot hóa th th TIE2, gây tng sinh t bào c trn mch máu.
6. Gim sn xut các cht giãn mch nh NO, PGI
2

7. Th th 5-HT
1B
là trung gian gây co mch.
8. ROCK là cht c ch hot ng ca men MLCP (myosin light chain phosphatase) và gây co mch.
9. Nhim siêu vi HHV (Human Herpes Virus) sn xut yu t tng trng GF (Growth factor) kích
thích 5-HT.
“Ngun: Nicholas W. Morrel, 2009” [126].

 bào c trn

MLCP, là men gây kh phosphoryl, làm t bào c trn không giãn c, và gây co mch.
Tenascin- C là mt glycoprotein quan trng, là trung gian chính làm tng sinh t bào
 trn bng cách hot hóa th th tyrosine kinases.
1.1.2.3. Ri lon thông tin riêng gia ni mô và c trn mch máu
t bin nhim sc th BMPR-IIc tìm thy trong gia ình ca khong 70%
nh nhân cao áp phi. Gim tín hiu BMP gây tái cu trúc mch máu phi.
Angiopoietin (Ang)-1 o tác dng thông qua TIE2. Ang-1 do t bào c trn mch
máu bài tit, và TIE2 là th th xuyên màng nm trên t bào ni mô. Ang-1 hot hóa th
th TIE2, gây tng sinh t bào c trn mch máu. Kích thích t bào ni mô bng Ang-1
gây phóng thích 5-hydroxytryptamine (HT), là cht kích thích tng sinh t bào c trn.
1.1.3. Gien trong cao áp phi
Cao áp phi có th có tính cht gia ình, và nm 2000, các nhà khoa hc ã tìm thy
BMPR2 trong hn 70% trng hp cao áp phi có tính di truyn. Cao áp phi di truyn
tri trên nhim sc th thng, vi t l n : nam là 1,7:1.
1.1.3.1. Cu trúc BMPR-II và s dn truyn tín hiu
Phc hp các th th loi I gm ALK 1, BMPR1A hoc BMPR1B, và BMPR-II hp
nht gn kt phía ngoài ca t bào. BMPR-II hot hóa các th th loi I. Tip theo, các
th th loi I s phosphoryl hóa gia ình th th Smad (protein tín hiu trong bào tng),
là Smad 1/5 hoc 8 [141]. Khi c hot hóa, ái lc ca R-Smads vi Smad-4 gia tng.
Phc hp này tin ti nhân, nh hng vic u hòa b gien ích (Hình 1. 2). 7
Hình 1.2. S truyn tín hiu BMPR- II
Trong quá trình gn kt, th th loi II phosphoryl hóa th th loi I, có th là BMPR1A/B hoc
ALK-1. Tó a n s dn truyn tín hiu vào bào tng thông qua R-Smads 1/5/8 hoc qua
p38MAPK. Cùng vi SMAD4, R-Smads chuyn v vào trong nhân và u hòa biu hin b
gen ích. “Ngun: Rajiv D. Machado, 2009” [141].
gây ngng phát trin t bào, cht t bào và /hoc lão hóa [104]. Các phn ng sinh hc
a NO c chia thành hai nhóm: Các phn ng qua tác dng trc tip và phn ng qua
tác dng gián tip (Hình 1.3).

Hình 1.3. Tác dng trc tip và gián tip ca NO ph thuc nng .
“Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104]. Các phn ng sinh hc c hiu ca NO tùy thuc vào nng  [104]. Cho t bào tip
xúc vi các nng  NO khác nhau, ngi ta chng minh c s ph thuc ca nhiu
loi protein tín hiu tùy theo nng  ca NO (Hình 1.4).

 nng  cao

Tác dng gián tip
Tác dng trc tip
 nng  thp
ng tác v
i:

Các loi gc t
do phc hp
kim loi
Các lo
i
Nitrogen phn
ng:

NO
2,

amine L-Arginine, di tác dng ca men tng hp NO (NOS). Các nghiên cu phát hin
ng men tng hp NO thúc y L-arginine kt hp vi O
2
chuyn thành NO và L-
Citrulline [119],[124]. Phn ng này cn có nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
(NADP), flavin adenine dinucleotide (FAD), flavin mononucleotide (FMN), và
tetrahydrobiopterin (BH
4
) làm yu tng vn [19],[179] (Hình 1.5).
Có ba dng ng phân ca men NOS trong mô phi : loi I (neuronal hoc nNOS),
loi II (inducible hoc iNOS), và loi III (endothelial hoc eNOS). Ba dng ng phân

10
này c mã hóa bng 3 loi gen khác nhau trên các nhim sc th 7, 12, và 17, khác
Hình 1.5. Cu trúc NOS. i bán n v ca NOS gm có phn men kh và phn men
oxy hóa.
Phn men kh có kh nng chuyn n t t NADPH n flavin FAD và FMN. Phn men kh có th kt
p vi calmodulin (CaM), tó kích thích n t vn chuyn bên trong phn men kh. Heme cn thit
cho s tng tác gia hai phn men kh và men oxy hóa và cn cho s chuyn n t gia hai bán n
, t flavin n heme ca bán n vi din. Khi có  L-Arginine và yu tng vn BH
4
, NOS ni
hai heme li và kh oxy  to thành NO và L-Citrulline. Tt c các dng ng phân ca NOS u có
cha ion km phi hp tetrahedral vi CXXXXC  giao din dimer NOS. ây là v trí quan trng gn kt
BH
4
và L-Arg. S vn chuyn n t t phn men kh (*) giúp cho NOS ferric (Fe
3+
) heme kt hp vi
O

chng tác nhân gây
nh
n truyn thn kinh
m trên nhim sc
th
7q35-7q36 17cen-q11.2 12q24.2-12q24.3
u trúc gen
26 exons, 25 introns 26 exons, 25 introns 29 exons, 28 introns
 trí biu hin  bào ni mô, t bào
 trn, gan
i thc bào  bào thn kinh
Ph thuc Ca
2+

Có Không Có

Hình 1.6. Kiu u hòa hu chuyn mã ca iNOS ngi i HuR, KSRP (KH-type
spicing regulatory protein) và TTP (Tristetraprolin)
A: T bào không có cytokines: KRSP gn vi iNOS mRNA 3’-UTR (untranslated regions) và a
exoxome vào mRNA. u này dn n thoái hóa rt nhanh iNOS mRNA.
B: T bào có cytokines: p38 MAPK (Mitogen- activated protein kinase) c hot hóa và gia tng
biu hin TTP. Tng tác protein gia TTP và KSRP cng tng lên. Vì TTP không gn vào iNOS
mRNA, tng tác TTP-KSRP làm cho phc hp KSRP- Exoxome bánh bt ra khi iNOS mRNA.
Vì HuR và KSRP cùng cnh tranh gn kt vi iNOS ti v trí 3’-UTR, vic tách khi v trí ca KSRP
giúp HuR gn vào iNOS mRNA, tó dn n s hng nh ca iNOS mRNA, và gia tng biu hin
a iNOS. “Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104]. A: Không có cytokines
B: Có cytokines

 b
ào

i mô

13
- Gim hot tính sinh hc NO trong bnh tim mch
Các yu t nguy c ca bnh tim mch (cao huyt áp, tng cholesterol máu, tiu
ng, và x va mch máu) làm gia tng các loi oxy hóa phn ng (ROS: Reactive
oxygen species) trong thành mch. ROS bao gm các gc oxy t do, superoxide (O
2
-
) và
peroxides. Superoxides gn kt vi NO to thành peroxynitrite ONOO
-
. Peroxynitrite oxy
hóa BH
4
. Do s gn kt gia L-Arginine và BH
4
, L-Arginine có khuynh hng khuch
tán xa khi men eNOS. Hu qu là eNOS b ri lon chc nng, không tng hp c
NO, vì vy hot tính sinh hc NO s gim i (Hình 1.8).
1.2.3.2. Nitric Oxide ngoi sinh
Trong thc nghim, khí NO có thc to thành t phn ng ca acid sulfuric lng
(H
2
SO
4
) và sodium nitrite lng (NaNO

+ 2NaNO
2
= NO + NO
2
+ NaSO
4
+ H
2
O [44]

14
1.2.4. Tác dng ca khí Nitric Oxide
NO hot hoá guanyl cyclase hòa tan (sGC) bng cách gn kt vi thành phn heme
n n to thành cyclic guanylate monophosphate (cGMP). cGMP kích hot protein
kinase ph thuc cGMP trong tiu não, t bào c trn và c tim, tiu cu và bch cu
[105]. Tó, kinases qua trung gian cGMP làm gim nng  calcium trong t bào c
trn mch máu và gây giãn mch [63].
1.2.4.1. Tác dng trên phi ca Nitric Oxide
Nitric oxide có tác dng thun li trên chc nng phi bng cách duy trì áp lc ng
ch phi thp. Nghiên cu gn ây trên heo cho thy rng sn xut NO bc ch bi
cht c ch NOS trong máu (nh dextromethylarginine không i xng hoc bi sc
ch trc tip ca eNOS)

[97] trong trng hp có s hin din ca th NO (iNO). Do ó,
iNO có tác dng hai mt: giãn mch máu phi  nhng vùng c thông khí và co mch
phi  nhng vùng thông khí kém hoc vùng thiu oxy máu. Tác dng chung là gim áp
c ng mch phi, làm gim s bt tng xng gia thông khí và ti máu, và ci thin
oxy hóa máu. Các nghiên cu trên ng vt cho thy rng iNO c bit có hiu qu trong
u tr cao áp phi do thiu oxy máu [50],[185]. Bên cnh tác dng trên mch máu phi,
NO có mt s tác dng kháng vi khun thông qua s hình thành nitrogen oxides phn ng

cách c ch s trình din ca các phân t kt dính [84],[93],[162],[167],[168]. NO có th
có tác dng tin phn ng viêm bng cách làm gia tng trình din các proteins phn ng
viêm nh TNF- và cyclooxygenase-2 [135],[161].
Th khí NO không làm gim áp ng viêm khi tin trình viêm ang xy ra, nhng
khi th NO rt sm hoc trc khi phn ng viêm xy ra có th giúp gim tin trình viêm
i phi và ngoài phi. Trong thc nghim  heo, iNO bin i phn ng viêm  phi
ng cách ngn nga sn xut các hóa cht trung gian ca phn ng viêm nh matrix
metalloproteinases [69],[70]. Th khí NO sm trong tin trình bnh có th ngn nga ri
lon chc nng t bào ni mô phi sau khi tiêm ni c t [48]. Th khí NO làm gim ri
lon chc nng c tim  chut b nhim ni c t

[125] và có th phòng nga cao áp
phi sau phu thut bnh tim bm sinh  ngi [115].
1.2.4.4. Tác dng trên mch máu h thng ca Nitric Oxide
NO và O
2
c phóng thích khi hemoblobin thay i dng t giãn (hàm lng NO
cao và O
2
cao) sang co (hàm lng NO thp và O
2
thp). NO c vn chuyn t
hemoblobin qua màng t bào thông qua protein trao i anion [58],[133]. Mt s c ch
gii thích s vn chuyn ca NO ã c gn kt vi proteins i vào t bào sGC [142].
Nitrite trong huyt tng cng có thc kh thành NO trong môi trng acid [116].
NO có tác dng khác trên h tun hoàn, làm gim lu lng máu nu con ng NO sGC
bình thng, và làm tng lu lng máu nu con ng NO sGC bc ch, nh trong
trng hp x va ng mch [23]. Thi gian bán hy ca khí NO t 2 n 5 giây.
1.2.5. C chu hòa sn xut Nitric Oxide  mc  sinh hc phân t
1.2.5.1. Gii thiu

thn [94]  thú vt thc nghim cng nh tun hoàn cng tay ngi [182].
1.2.5.3. u hòa phóng thích NO ni mô
- Phóng thích NO mc c bn
áp ng co mch ca mch máu gia tng khi ly i lp ni mô hoc khi có mt cht
c ch men tng hp NO (NOS), gi ý rng NO c phóng thích trong trng thái ngh
a t bào ni mô nguyên vn và NO c ch s co t bào c trn lân cn [176]. S phóng
thích NO  mc c bn xy ra khi nng  calcium c bn trong t bào ni mô  kích
hot calmodulin, cht này s kt hp và kích thích NOS trong t bào ni mô (eNOS)

17
[156]. Mc calcium c bn trong t bào c duy trì bi s cân bng gia dòng calcium
i vào t bào qua kênh ion và calcium b ly i khi bào tng qua bm vn chuyn ra
ngoài t bào hoc i vào trong khoang d tr trong t bào. Kênh dn ion calcium trong
i mô là kênh ion không chn lc. Không ging nh kênh calcium loi L, là kênh không
có trong ni mô, kênh cation không chn lc  t bào ni mô không tng dn truyn vi
kh cc. Dòng calcium i vào qua nhng kênh này xy ra  màng n cc âm và gia
ng bi s phân cc ca t bào ni mô [127].
- Kích thích dch chuyn phóng thích NO
u lng máu tng kích thích phóng thích NO bng cách gia tng lc dch chuyn
trên t bào ni mô [38]. áp ng t bào i vi s dch chuyn có th qua trung gian hot
hóa kênh kali  màng t bào [75]. Kt qu tng phân cc làm dòng calcium i vào nhiu
n, và do ó to thành NO bi eNO [75]. Kích thích dch chuyn trên mt n ng
ch ch làm tng phóng thích NO thoáng qua, bi c ch ph thuc calcium. Tip theo
sau ó là giai n không ph thuc calcium, tn ti kéo dài theo kích thích c hc, qua
trung gian ca dòng thác tín hiu phosphoryl hóa tyrosine [43]. Phosphoryl hóa tyrosine
a eNOS xy ra do kích thích dch chuyn s dn n chuyn v trí gia dch ni bào và
màng bào tng, và thay i chc nng [43]. Ni mô rt nhy cm vi lc dch chuyn
và có tháp ng vi nhng thay i rt nh trong kích thích dch chuyn kèm theo s
gia tng rt nh ca  nht [177]. Kích thích dch chuyn làm tng NO gii thích c
hin tng giãn ng mch khi lu lng máu hoc nhp p mch máu tng. áp ng

bào ni mô. n th màng ca t bào ni mô (V
m
) tng phân cc, có th do hot hóa kênh kali
ph thuc calcium, hoc do gia tng calcium hoc do tác dng NO theo kiu t tit (autocrine).
ng phân cc giúp calcium i vào t bào do tng khuynh n tích ca calcium, tó qua
phn hi dng tính làm phóng thích NO [29]. “Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [79].

Hin nay ngi ta ã báo cáo rng acetylcholine, khi c phóng thích t tm vn
ng trong c xng, và gia tng lu lng máu áp ng nhu cu chuyn hóa [54].
Khi dùng cht c ch men chuyn angiotensin  ngn cn s thoái bin ca
bradykinin, có th làm gia tng lng bradykinin  kích thích phóng thích NO.
Adenosine diphosphate, 5-hydroxytryptamine, và epinephrine c phóng thích t
tiu cu ngng kt cng kích thích t bào ni mô [102]. Vasopressin [82] và PDGF [35]
ng c phóng thích t tiu cu ngi, góp phn cho phóng thích NO. Các cht này có
c tính hy protein, tó hot hóa th th t bào ni mô c hiu, nên thrombin, cht
c to thành trong ông máu ni mch, cng có th kích thích phóng thích NO [66]. Vì
Giãn mch
T
 b
ào n
i mô19
ng 1.2. Kích thích th dch ca nhng yu t vn mch t bào ni mô
Cht kích thích Th th t bào ni mô
Acetylcholine

I
nhiu trong s nhng cht này c phóng thích t tiu cu ngng kt, gây co c trn khi
thiu lp ni mô, nên hin tng phóng thích NO rt quan trng cho vic xác nh áp
ng ca mch máu trong huyt khi ni mch. Bch cu hot hóa cng phóng thích
adenosine diphosphate, 5-hydroxytryptamine, cng nh leukotrienes và prostaglandin
E
2
, tó kích thích t bào ni mô phóng thích NO [83] (Bng 1.2).
1.2.6. C ch tác dng ca Nitric Oxide  mc  sinh hc phân t
1.2.6.1. Tác dng NO ph thuc nng 
Trên hai thp niên qua, nhng kin thc sinh hc phân t v nitric oxide (NO) ã làm
thay i nhn thc v nó, t mt cht gây ô nhim môi trng nguy him [57] tr thành
t phân t truyn tin quan trng th hai, qua trung gian nhng tín hiu ni bào và gian
bào. T ginh [122], và sau ó c chng minh [73], NO có liên quan nhiu n tin
trình sinh lý bao gm giãn c trn, c ch kt t tiu cu, làm gim tng sinh t bào c
trn mch máu (Smooth muscle cell, SMC), dn truyn thn kinh và bo v min dch.
NO cng có liên quan trong bnh hc ca nhiu bnh lý viêm, bao gm viêm khp, viêm
 tim, viêm i tràng, viêm thn, cng nh mt s ln tình trng bnh lý nh ung th,
tiu ng, và bnh thoái hóa thn kinh [193]. Tính a dng ca tin trình sinh lý bnh
c ca NO phn ánh tác dng NO ph thuc vào hai nhóm nng  khác nhau. Nhng
tin trình sinh lý bnh và s bin i protein ph thuc NO, nh nitrosyl hóa và nitrate
hóa, cn nng  NO ln (>1µM) hoc s tích t nhng cht chuyn hóa ca NO [39],
trong khi s giãn c trn, giãn mch, ngng t bch cu, tiu cu, và dn truyn thn kinh
ch cn nng  NO rt nh (10-30nM).

20
1.2.6.2. Tín hiu NO/cGMP và s giãn mch
Nhng tác nhân khác nhau, nh endothelin [139], acetylcholine [74], insulin [181],
estrogen [148], và ni tit t phóng thích corticotrophin [28], kích thích t bào ni mô sn
xut NO, t ó hot hóa to thành cGMP  cnh t bào c trn. Hot hóa cGMP-

+
thông qua s hot hóa bm
Ca
2+
/ATPase [53]. Phosphoryl hóa PKG và hot hóa phosphatidyl inositol kinase (PI-
kinase) [186], tó sinh ra phosphatidyl inositol-4 phosphate có kh nng kích hot bm
Ca
2+
/ATPase. Protein 240-kDa cn thit cho s kích hot bm Ca/ATPase sau khi
phosphoryl hóa bi PKG [195]. Bm Ca/ATPase cng chu trách nhim cho Ca
2+
vào
i c tng (Sarcoplasmic reticulum, SR), do ó gim [Ca
2+
]
I
. Chc nng này c
u hòa bi protein màng phospholamban, mc tiêu ã c chng minh ca PKG [33].
Phosphoryl hóa phospholamban nm trong t bào c trn mch máu, cùng vi PKG, gia
ng hot tính bm Ca/ATPase.
NO ngoi sinh c ch cng n áp ca kênh Ca
2+
[140], dn n gim dòng Ca
2+
i
vào. Hin tng gim kh nng s dng ca nhng kênh Ca
2+
nhóm L qua trung gian ca
 ch ph thuc cGMP, PKG [178]. Mt c ch khác c ginh v sc ch kênh
Ca

3
 serine 1755 làm gim kích hot kênh ca th th IP
3
, do ó gim [Ca
2+
]
I
.
c tiêu ca PKG  li c tng c h tr bi protein IRAG (cht nn IP
3
receptor
associated PKG) [155], là yu t quan trng c ch th th IP
3
qua trung gian PKG. Tng
p IP
3
, cht kích hot IP
3
, cng bnh hng bi con ng NO/cGMP. Hot tính ca
phospholipase C (PLC), cht chu trách nhim tng hp IP
3
, bc ch bi cGMP qua c
ch trc tip hoc qua s ngn cn th th protein cp G kích thích PLC [99].
1.2.6.4. Các kênh ion là yu tu hòa calcium ni bào
ng  ion calcium t do ni bào ([Ca
2+
]
in
) là yu t chính nh hng trng lc t
bào c trn; tng [Ca

gây giãn t bào c trn.
Kênh nhy cm IP
3
(IP
3
R) và kênh nhy cm ryanodine (Ryanodine sensitive
channel, RyR channel) nm  màng li ni tng, và cho phép Ca
2+
 khoang d tr
Ca
2+
trong t bào vào trong bào tng.
Có nhng kênh ion khác nm trên màng t bào, không dn Ca
2+
, nhng có th thay
i n th màng ca t bào c trn. Kênh K
+
Ca
không trc tip thay i [Ca
2+
]
in
nhng
có th tác dng gián tip bng cách u hòa dòng Ca
2+
i vào [31]. Tht vy, hot hóa
kênh K
+
Ca
(dn n dòng K

Ca
), kênh NSC và SOC to nên phn hi dng hoc âm bng cách u hòa n th
màng, là yu t xác nh hot tính kênh dn Ca
2+
cng n th (nh Ca
2+
L,T
) hoc liên
quan n nhng tin trình khác (nh to IP
3
), và do ó gián tip u hòa [Ca
2+
]
in
và
trng lc t bào c trn.
Có hai c ch chính mà NO tác ng trên các kênh ion và gây giãn t bào c trn. C
ch th nht da trên s kích thích guanyl cyclase ca NO, tích t sn phm guanosine 3',
5'- monophosphate vòng (cGMP), và gián tip u hòa hot tính ca nhng kênh ion

22
khác ph thuc vào cGMP. C ch th hai da trên tác dng trc tip S-nitrosation thiols
a NO trên kênh protein có tác dng u hòa chc nng kênh ion.
Hình 1.10. T bào c trn mch máu (SMC) vi nhng kênh ion chính liên quan
u hòa ion Ca ni bào.
Kênh Ca
2+
L,T
, kênh NSC, và kênh SOC cho phép Ca
2+

+
Ca
làm tng phân cc màng, gián tip c ch kênh Ca
2+
L
.
” Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [78].

1.2.6.5. C ch NO u hòa trng lc mch máu
Trong t bào c trn  trng thái ngh, NO có tác dng ít hoc không có tác dng trên
trng lc co c. S giãn mch do NO gây ra ph thuc vào tình trng co ca t bào c
trn mch máu (SMC) (Hình 1.11). Bi vì trng lc co ch yu tuân theo nng 
calcium ni bào, tó u hòa hot tính protein co, vì vy c ch tác dng ca NO cng
liên quan n su hòa calcium ni bào. Tác dng ch yu ca NO là ngn cn s gia
ng nng  calcium ni bào hoc làm gim nng  calcium ã cao sn do tác nhân co
 hoc nhng c ch sinh co c [111]. Gim nng  calcium ni bào có th xy ra qua
nhiu tin trình, bao gm gim dòng calcium t ngoài t bào vào, tng a calcium vào
khoang d tr trong c hoc tng y calcium ra khi t bào. Trong t bào c trn  trng
thái ngh, NO có tác dng ít hoc không có tác dng trên trng lc co c. S giãn mch
do NO gây ra ph thuc vào tình trng co ca t bào c trn mch máu (SMC) (Hình
1.12). hot tính protein co, vì vy c ch tác dng ca NO cng liên quan n su hòa
calcium ni bào.

23
Hình 1.11. Tác dng trc tip và gián tip ca nitric oxide (NO) trên các kênh ion
chính trong t bào c trn (SMC)
Kênh Ca
2+
L,T
: NO c ch hot tính kênh Ca

3
R : NO c ch kênh IP
3
R gián tip qua cGMP
Kênh RyR : NO c ch kênh RyR bng cách nitrosation nhóm thiols trên protein ca kênh.
“Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [78].
GMP vòng cng tng phân cc t bào c trn bng cách hot hóa kênh kali. NO có th
tác dng trc tip c ch calcium cng nh trc tip làm tng phân cc thông qua hot
hóa kênh kali hoc Na+/K+ ATPase. Kt qu tng phân cc làm gim mc calcium trong
 bào c trn bng cách c ch dòng i vào thông qua kênh calcium ph thuc n
th và to u kin thun li a calcium vào khoang d tr ni bào, và y calcium ra

24
Hình 1.12. C ch t bào c trn mch máu áp ng vi NO
NO kích thích guanyl cyclase (GC), t ó chuyn guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine
monophosphate vòng (cGMP). Nucleotide vòng thông qua protein kinase G (PKG) phosphoryl hóa
proteins, to u kin thun li a calcium vào khoang d tr, tng phóng thích calcium ra khi t bào,
và c ch dòng calcium i vào t bào, tt c dn n gim calcium t do ni bào và giãn c. “Ngun:
Joseph Loscalzo, 2000” [79].

khi t bào, dn n gim calcium t do ni bào. Gim phosphoryl hóa myosin chui nh
(myosine light-chain phosphorylation, MLC-P) bi myosin chui nh kinase ph thuc
calcium làm giãn t bào c trn mch máu [29] (Hình 1.12).
Vai trò ca cGMP: Trc khi NO c nhn bit nh cht trung gian giãn mch
ph thuc ni mô, cGMP c xem có vai trò quan trng. S giãn ch ph thuc ni
mô kèm vi s gia tng hàm lng cGMP trong c trn, và cht c ch ca guanylyl
cyclase nh xanh methylene và LY 83583 làm gim giãn mch ph thuc ni mô, là bng

tr làm trng khoang d tr calcium bng cách hn ch sn sinh inositol triphosphate bi
phospholipase C, hoc bng cách gim s nhy cm ca th th ca nó trên màng li c
ng (sarcoplasmic reticulum membrane). PKG cng ngn cn hot tính kênh calcium
loi L. PKG có thc ch trc tip kênh calcium hoc hot hóa kênh kali ph thuc
calcium, tó tng kh cc màng và do ó ngn cn kênh calcium ph thuc n th.
c dù tác dng chính yu ca PKG có liên quan n gim calcium ni bào, PKG cng
có th c ch trc tip trên hot tính ca kinase chui nh myosin, cht xúc tác s
phosphoryl hóa chui nh myosin, dn n co c [174]. Ngoài ra, PKG có th làm gia
ng hot tính phosphatase chui nh myosin [194]. Nhng hiu qu này làm gim s
nhy cm ca c co i vi calcium, và do ó, gây giãn c.
 ch tác dng NO không ph thuc cGMP : To thành S-nitrosothiols trên
kênh u hòa. Các tín hiu t nhiên c khuych i bi NO thông qua cGMP cho
phép nhng áp ng vi nng  NO nh di mc nanomolar. Nhng c ch không ph
thuc cGMP s gii thích cho tác dng ca NO  nng  micromolar vì NO c phóng
thích sau khi kích thích th th t bào ni mô ã t n mc có tác dng, cGMP không
th gii thích cho tt c tác dng ca NO [190]. Ý tng v con ng NO gây giãn t
bào c trn qua trung gian kênh K
+
Ca
không ph thuc cGMP c chng minh bi hin
ng giãn mch do NO không phi lúc nào cng mt i khi ta ngn không cho tng
cGMP trong t bào c trn. Nhng áp ng không ph thuc cGMP có th xy ra khi NO