1
MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hóa hc các hp cht d vòng là mc phát trin mnh m o ra
nhiu hp cht có ng dng trong thc ti vòng quinolin gi
mt vai trò quan trng. Nhiu hp cht chc s dng trong các
ngành công nghi     phm, thc phm, cht xúc tác, thuc
nhu  c bi    c phm.     
cinchonine (II), chloroquine (III), (công thc  mc 1.4)
dn cht khác cc ng dng làm
thuc cha tr n, kháng nm, chng lao phi

             

dn cht khác cc ng dng làm thuc kháng sinh,
kháng khun, kháng nm,  gây bnh [43, 95], chng lao phi
[43],[48],[90],[98],[126].
Không nhng vy, các hp cht loi quinolin còn có nhiu ng dng trong hóa
hc phân tích: ferron (XV), snazoxs (XVI), brombenzthiazo (XVII) (công thc 
mc 1.4) dùng làm cht ch th trong phân tích mt s kim loi b
trc quang [19],[39],[70],[85]. Nhiu phc cht vi phi t là hp cht quinolin
nhiu nhóm th có tính cht quang n rc quan tâm trong ch to pin
mt tri [78],[119].
Tng hp các hp cht m   các hp ch  o ra
c nhi c phm,   c s dng rng rãi trong y hc và nông
nghip. Trong th gii hii ngày nay, mi khi có nhng chng bnh mi l các
nhà khoa hc vn các hp cht thiên nhiên hoc dn xut ca chúng,
mi khi có nhng chng vi trùng, vi khun, sâu bnh nhn thuc, kháng thuc, các
nhà hóa hc li phi tng hp ra các hot cht mi.


hp d vòng quinolin.

3
 Tng hp mt s hp cht mi góp phn phát trin nghiên cu khoa h
bn. Nh qui kt chun xác các tín hiu trên ph cng t ht nhân (NMR) ca
các hp cht tng hc, t ng s li
liu cng t ht nhân nhng giá tr  i vi mt s cu trúc phc tp s là
ngun d liu quan trng phc v cho nghiên cu khoa hc và ging dy hoá hc.
 Th hot tính sinh hc, kh t, kháng kí sinh trùng st
rét ca mt s dn cht tng hc nhm tìm kim nhng cht có kh ng
dng vào thc tin.

4
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ EUGENOL
1.1.1. Tinh dầu hương nhu và eugenol
Nguyên liu u tiên mà chúng tôi s dng làm c s  to vòng quinolin là
eugenol, thành phn chính ca tinh du hng nhu. Vì vy,  mc này, chúng tôi
trình bày s c v tinh du hng nhu và eugenol.
Cây hc bit n nh mt loi cây thuc quý, nó c s dng
trong các bài thuc dân gian nh thuc tr bnh cm cúm, st, nhu, hôi ming,
ng, ming nôn3]. Chng ct lôi cu
(phn trên mc tinh d, mt loi tinh du quan
trng trong ngành công nghip hng liu, m phm và c phm.  Vit Nam,
cây hng nhu mc hoang hoc trng khp c c c bit là nhng ni có
 m cao. Do vy, ngun tinh du luôn sn có và c m bo n nh. T tinh
du hi ta  tách c eugenol (chim khong 40-70% khi ng
tinh du [3] s dng trong công ngh u và c liu.
c gi bng nhiu tên khác nhau:
4-allyl-2-metoxyphenol

= 10.19
O-metyleugenol, isoeugenol, vanilin, và
 do , 
 [3],[24],[65],[66],[103],[104]. 
 eugenol + 
17],[51].

     


5



            
65],[66],[93],[103],[104],[105],[127].
Eugenol, mt loc s dng làm cht chng oxi hoá
quan trc nghiên cu v kh n, chng
c bit là kh n s phát trin ca t 23],[46],[50].
 mng nghiên cu khác, E. Chaieb và cng s [31n ra
eugenol có kh c ch i  mc 91% ti n 0,173 g/l và
kh  
1.1.2. Chuyển hoá eugenol thành các chất đầu để tổng hợp các dị vòng

tính oxi hoá. Nhóm t h h c  [10] nh
.1
 metyleugenol (1) và axit
eugenoxyaxetic (2

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp một số dẫn xuất ete của eugenol

, CHMe)

7
T metyleugenol, bng cách oxi hoá thành axit veratric (4) ri chuyn hoá
  1.4, Nhóm tng hp H ng hp dãy 2-aryl-1,3,4-
oxadiazole-5-thiol và dãy 2,5-diaryl-1,3,4-  c t axit
eugenoxyaxetic (2 1.ng hc mt s oxadiazole (32)-(36) [2].
Cng t axit eugenoxyaxetic, nhóm tng hp Hu c  HSP Hà Ni [2] 
tng hp mt s các d vòng 1,2,4-triazole qua hydrazit ca axit eugenoxyaxetic
 1.6. Các hp cht (40) và (41) c ch mt phn vi khun, hp cht (38)
c ch hoàn toàn s phát trin ca S.typhi và B.cereus khi th 
khuch tán trong thch  n 

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp dãy 1,2,4-triazole từ hydrazit của axit eugenoxyaxetic (R: CH
2
, CHMe)
T axit eugenoxyaxetic nhóm tác gi [44c hic s 
    1.7)  c 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin
(44)t cách to vòng quinolin hoàn toàn mn l, thêm na
hp cht (44) là hp cht mp trong các tài liu t c ti nay.

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin từ eugenol
Kt qu     ng tng hp các dn xut nhiu nhóm th ca
quinolin mà bng các phn ng thng khác không th gn vào vòng quinolin
  nghiên cu không ch   lý thuyt mà còn có ý
c tin. Tuy nhiên, phn ng này còn nhic sáng t, vì vy
cc nghiên cu chi ti

8
1.2. SƠ LƯỢC VỀ DỊ VÒNG QUINOLIN

-1
, mnh, 
CH
Vân  1500 cm
-1
, mnh 
C=C
, 
C=N

; Vân  1100 cm
-1
, trung bình, 
CC
.
Phổ khối lượng (MS) [1],[4],[8]
Ph khng ca quinolin -ng cho pic ion
phân t có cu lho s phân mnh ca các hp cht cha vòng
quinolin  mt phân t HCN:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Các tín hiu
1
H và
13
C NMR ca quinolin c lit kê  bng sau y:

9
Vị trí
Proton

7,5/ 1,5
127,7
9
-
-
148,4
10
-
-
128,2
Tính bazơ
Ging vi pyridin và isoquinolin, nguyên t N ca vòng quinolin 
m
a
=  mnh gn vi pyridin (pK
a
= 5,23). Quinolin phn ng
c vi các axit mnh, ankyl halogenua, axyl halogenua, axit Lewis và mt s mui
kim loi. Sn phm ca các phn ng này là mui amioni bc bn ca quinolin, thí d:

1.2.2. Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin
Các phn ng ca quinolin có nhng vi benzen, naphtalen
và pyridin. Do kh n ng th electronphin cu so
vi benzen, vì vy, các phn ng th electrophin ca quinolin x
vòng benzen   trí  ca naphtalen.
 Phn ng nitro hoá
S dng tác nhân nitro hoá là hn hp HNO
3
/ H
2

u kin thc nghim, phn ng sunfo hóa quinolin cho nhng sn
phu là nhng dn xut sunfonic  phía vòng benzen.
Oleum 30%  90
0
C sunfo hóa quinolin  v trí s 8,  170
0
C có mt HgSO
4

li cho axit quinolin-5-sunfonic:

u sunfo hóa quinolin  nhi cao (~300
0
C) ho
các axit 5- và 8-sunfonic vi axit sunfuric s sinh ra axit quinolin-6-sunfonic bn v
nhing hc:

 Phn ng halogen hóa [4],[8]
Phn ng halogen hóa quinolin din ra khá phc tu kin
thc hi phn ng có th o thành các sn phm th
khác nhau. Quinolin tác dng vi brom/ bc sunfat trong dung dch axit sunfuric
cho 5-bromo và 8-bromoquinolin vi t l mol gn bt hiu sut cao. 11
Clo, iod   Nu brom hóa quinolin có mt AlCl
3
, phn
ng ch xy ra  v trí s 5. c gii thích bng s to thành phc gia
AlCl

benzen,  b th bng tác nhân nucleophin. Hàng lot phn ng loi này
  cn trong các tài liu nh [15],[40],[47],[61],[81],[122]i y
nêu mt s kt qu mi v phn ng th nguyên t halogen  vòng quinolin.
N.Garg và cng s [55] trong mt nghiên cu m nguyên t clo
ca dn xut 2-cloroquinolin bn hoá thành mt dãy
các hydrazon. Các hydrazon tng hp c có kh ng co git, hot tính ca
mt s cht gi cht chun.

Sumesh Eswaran và cng s [48]  s dng phn ng th clo  dn xut 4-
cloroquinolin  tng hp mt s hp cht dng 4-aminoquinolin và nghiên cu kh
a các dn cht tng hc. Các hp chu có hot tính, tuy
  dc.

Paola Corona và cng s [35] còn cho thy, ngoài hai v trí 2 và 4, khi trên
vòng quinolin có nhóm th hút electron mnh, nguyên t halogen  v trí 7 có th
tham d phn ng th nucleophin thun l v trí khác.

Trong mt nghiên cu khác, E. Ibrahim Aly [15] và A. Kumar cùng cng s
[70] cho thy, nguyên t clo  v trí 4 d dàng b th b v trí 7. 13
P. Pitchai và cng s [109] trong nghiên cu cng minh
nguyên t clo  v trí 4 d b th nucleophin hn nguyên t iod  v trí s 3

Mt vài tác nhân nucleophin mnh khi có xúc tác thích hp có th thay th
tt c các nguyên t halogen  các v trí khác nhau ca vòng quinolinu này
c chng minh trong công trình [121] ca Ayse Sahin và cng s.

Trong mt nghiên cu mng s [22] cho thy,

m, tng hc s ng ln các dn xut mi ca quinolin; dù rt khác nhau v
s dng các chu hay cách tiu còn có mt s tn
ti cc ci tiu kin phn ng khc nghit, phn ng xy ra qua nhiu
n to thành hn hp các chc tách và tinh ch sn
phm, cn có cht xúc tác, cht oxi hoá và nhiu cht ph gia khác,

15
Do còn có nhng bt li v mt tng hvn ang
c ci tin. ng thi có cng hp mi phát trin dn thay th
nh  n trong vic tng hp các dn xut nhiu nhóm th
khác nhau ca quinolin mt cách nhanh chóng và hiu qu.
Trong gii hn ca lun ánn
thng tng hp vòng quinolin và mt s ci ti 
1.3.1. Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng
a. Phản ứng khép vòng kiểu I

Sơ đồ 1.9. Các phương pháp tổng hợp quinolin tiêu biểu theo kiểu I
Trong kiu I, s khép vòng to liên kt mi  hai v  1.8). Tiêu
biu cho kiu này bao gng hp Skraup,
DöebnerMiler, Combes và Conrad-Limpach- 1.9) [4],[8],[40],[67],[148].
Yan-Chao Wu và cng s [149]  c sn phm c vi sn phm
truyn thng ca tng hp SkraupDöebnerMiler (xem s  i) phn
 xut xn cng 1,2- ca amin  to thành
sn phm cp theo là s vòng hoá ni phân t và quá trình oxy
hóa. Các sn phc th hin rõ ràng 2-cacboxy-4-arylquinolin bng quang
ph và phân tích nhiu x tinh th tia X. 16
ng h c Manfred Schlosser và cng s tìm thy khi

mui ca nó. Vic s dng làm gim m
ca s hình thành nha, dn vic to ra hp cht quinolin tinh khi
S dng bc x vi sóng (MW, t ci tin ln nhm h
tr phn ng tng hp hng tng hxanh56],[57],[113],[120].

17
Ranu và cng s [113 mn và hiu qu cho s tng hp
4-ankylquinolin nh phn ng gia arylamin vi alkyl vinyl xeton trên b mt ca
silica gel tm indi (III) clorua i chiu x vi sóng mà không cn có mt dung môi
cho phn ng xy ra êm d

ng nghip [57]  thc hin phn ng gia arylamin và

-aryl
vinyl xeton bng cách chiu x vi sóng và không dùng cht xúc tác. Quá trình to ra
hp cht trung gian là sn phm ca phn ng c vòng hoá
ni phân t và quá trình oxi hoá to vòng quinolin.

Mt ci tin quan trc nghiên cc hin phn ng tng
hp trong mt h d pha bao gm mt ht pha dung dch axit (toluen
HCl 6M, heptanHCl 6M, xylenHCl 6M, 1,2-dicloroetanHCl 6M, toluenaxit
tosylic28],[34],[86],[116]. Các phn ng din ra êm du sut
tt ngay c khi không có cht oxy hóa. Thí d: S. Clavier và cng s [34]  thc
hin phn ng ca dn xut o-metylthioanilin vi cacbonyl α,β-không no cho
quinolin vi hiu sut 56%.

Reynolds và cng s [116i tin tng hp SkraupDöebnerMiler bng
phn ng d pha ca dung dch HClng hc mt dãy các dn xut
ca quinolin vi hiu sut có th t 57%.


c. Phản ứng khép vòng kiểu III
Trong kiu III, s khép vòng to liên kt mi  v trí d (s  8). 
pháp tng hp thuc kiu III c các nhà khoa hc phát trin trong nhn
m mt tng hp truyn thng mà các phn u s
dng hp dùng vi sóng hoc s dng nhng cht xúc tác là các
hp cht kim loc bit còn bao gm mt s  chu là các
dn xut dng 2-ankinanilin hoc 2-ankenanilin [139].

20
P. Pitchai và cng s [109 dn xut dng phenylimin vi xúc tác vi
  ng h c 4-hydroxyquinolin ri chuyn hoá thành dn xut ca
cryptosanguinolentine (mt dng indolequinolin).

Theo cách th , M. Kidwai và cng s [63  
pháp tng h chu là

-(phenylamino)-

,

-không no. Phn ng xy ra
nh chiu x vi sóng và xúc tác Al
2
O
3
.

Maoyou Xu và cng s [145] s dng cht xúc tác là POCl
3
y

, AuCl
3
·3H
2
4;8]. Các ci ting ch ng vào s
d       
4
/SiO
2
[36], 1-metylimidazolium
trifluoroaxetat ([Hmim]TFA) [33ng triflate (Cu(OTf)
2
[117], các heteropolyaxit
(H
6
[PMo
9
V
3
O
40
], H
5
[PMo
10
V
2
O
40
], H

trong s có mt ca SnCl
2
/ZnCl
2
/EtOH to thành dn xut ca quinolin. Tuy nhiên,
do s ng các dn xut o-nitrobenzandehit không nhiu n ch vic m
rng ph bing hp này.

Khi s dng xeton là metyl propionylaxetat   c dn xut 2-
etylquinolin-3-cacbandehit.

Tng hp quinolin trên b mt pha rn theo a amino-
azometin vc C. ng nghip [107] thc hic: iu
ch hp pht thuc th Borsche ri cho cht c phn ng vi các xeton
khác nhau trong etanol vi xúc tác pipeu kin tng hp Borsche. 23
b. Phản ứng khép vòng kiểu V
Trong kiu V, s khép vòng to liên kt mi  v trí liên kt a. Carmen Boix và
cng s [25] dùng Zn bu kin nhi cao/ áp su kh
o-nitroxinamic và các dn xut ca nó to thành vòng quinolin.

Trong mt nghiên cu khác, Bimal K. Banik [20
4
Cl làm cht
kh trong h dung môi etanol-H
2
O. Phn ng xy ra êm du sut tt.


b. Phản ứng khép vòng kiểu VI
Trong kiu VI, s khép vòng to liên kt mi  v trí liên kt b. u
tng hp  các dn xut n nay
s công trình công b v phn ng loi này không nhiu. Thí d: Ichikawa và cng s
[60] thc hin phn ng ca các dn xut dng o-isocyano-

,

-difluorostyren vi
tributyl stannyl liti c mt s các dn xut 3,4 ca quinolin.

Ngoài nhng kiu khép vòng quinolin t s phn ng
khép vòng khác, chúng góp phn m rng s ng các nhóm th  trí
các nhóm th khác nhau trên vòng quinolin. Trong s  phi k n tng hp trên
c s phn ng Baylis-Hillman. Các dn xut Baylis-c tng hp t 2-
nitrobenzandehit  c bi    t ch   tng hp vòng
quinolin b 
S dng hp cht Baylis-Hillman làm chu, Ka Young Lee [76], Yun Mi
Chung [33] và các cng s li cho thy có phn ng th S
N
(Ar) ni phân t  to
thành dn xut ca quinolin. 25
Trong mt nghiên cu khác, Ka Young Lee và cng s [72]-[76],[82] 
t tng hp ca mt s quinolin-N-oxit t dn xut Baylis-Hillman vi cht kh là
Zn-NH
4
Cl trong THFH