ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan virut là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy
hiểm, cho tới nay người ta đã xác định được ít nhất 5 loại virut gây viêm gan,
đó là các virut A, B, C, D và E.
VGVR B (HBV) có ở khắp nơi trên thế giới và để lại nhiều hậu quả
nghiêm trọng như viêm gan mạn, xơ gan mất bù, ung thư tế bào gan nguyờn
phỏt. Người ta ước tính có hơn 2 tỷ người đã nhiễm virut viêm gan B (HBV)
và khoảng 400 triệu người đang nhiễm HBV mạn tính trên toàn thế giới, trong
đó riờng vựng Chõu Á-Thỏi Bỡnh Dương tới 75% số trường hợp [39],[51].
Hầu hết những người trong vùng Chõu Á-Thỏi Bỡnh Dương bị nhiễm
HBV trong thời kỳ chu sinh hay còn nhỏ làm cho khả năng trở thành mạn tính
cao.
Việt Nam là một nước có mức nhiễm HBV vào loại cao với tỷ lệ người
mang HBsAg trung bình từ 15 - 20% (Hoàng Thủy Nguyên, Nguyễn Thu Vân và
cs .1991) [43], 10 - 14% (Phạm Song, Đào Đình Đức, Nguyễn Quang Vinh) [40].
Tỷ lệ nhiễm HBV cấp tính có thể chuyển thành mạn tính từ 5-10%, trường hợp
nhiễm HBV mạn tính nguy cơ phát triển thành xơ gan và ung thư gan rất cao có
thể gấp 15 -100 lần so với người không bị nhiễm [4]. Mỗi năm có khoảng 1 triệu
người tử vong vì viêm gan mạn thể hoạt động, xơ gan mất bù hoặc ung thư tế bào
gan nguyờn phỏt [6],[59],[63].
Việc nghiên cứu cấu trúc bộ gen HBV đã góp phần quan trọng trong
việc chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh viêm gan virut B. Sự hiểu biết ngay
càng rõ nhờ việc phân lập trình tự chuỗi DNA (DNA sequencing) cùng với sự
phát triển kỹ thuật PCR đã phát hiện được các biến đổi trình tự chuỗi DNA
của bộ gen HBV.
1
Kháng nguyên HBeAg (+) là dấu ấn biểu hiện sự nhân lên của virut và
liên quan đến khả năng lây nhiễm của HBV.
Tải lượng HBV cũn liên quan tới sự xuất hiện của HBeAg: tải lượng
HBV cao ở nhóm HBeAg dương tính so với nhóm HBeAg âm tính. Để chẩn
đoán, điều trị và tiên lượng bệnh cần phải dựa vào các thông số về virut và về
(trẻ sơ sinh, trẻ em, người lớn).
- Vùng dịch lưu hành thấp: Tỷ lệ người mang HBV mạn < 2%.Vùng
dịch lưu hành thấp thuộc các nước ở Tây Âu, Bắc Mỹ, Châu Úc, Nhiễm
bệnh chủ yếu ở người lớn liên quan đến lứa tuổi hoạt động tình dục [39].
3
Hình 1.1 Bản đồ dịch tễ viêm gan virut B [33]
1.1.2. Ở Việt Nam :
Theo thống kê của WHO, Việt nam xếp vào vựng có dịch lưu hành cao của
nhiễm HBV. Đã có nhiều công trình nghiên cứu tỷ lệ người mang HBsAg ở Việt
Nam trên đối tượng người khỏe mạnh, phụ nữ có thai và các đối tượng có nguy
cơ cao. Đa số các tác giả nhận thấy tỷ lệ này >10% [12],[36],[38]và [39].
- Tại Hà Nội theo Hoàng Thủy Nguyên và cs, Trần Thị Chính và cs,
Phan Thị Phi Phi và cs, tỷ lệ nhiễm HBsAg của người lớn lần lượt là 15,26%;
14,4% và 13,9% [38],[39].
- Tại Thành phố Hồ Chí Minh theo Trần Văn Bé và Bửu Mật thì tỷ lệ
này là 9.3% , Trương Thị Xuõn Liờn với tỷ lệ 11.3% [12].
- Tỷ lệ mang HbsAg ở một số địa phương khác như Tiền Giang là
21,28%, Lâm Đồng 16,74%, Nha Trang 30,25% [8]. Theo Cao Văn Viên và
4
Vùng dịch lưu hành cao (> 8%)
Vùng dịch lưu hành trung bình (2 – 8%)
Vùng dịch lưu hành thấp (< 2%)
cs (2003) tỷ lệ HBsAg (+) chiếm 12% trong số cán bộ công nhân viên chức
của Công ty xi măng Hoàng Thạch –Hải Dương [44].
1.2. Cấu trúc HBV:
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là một loại virut hướng gan
(Hepatotropic) có cấu trúc DNA được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleic, có
trọng lượng phân tử 2.10
6
1.2.2. Vỏ capsid
Dày khoảng 27-28 nm được hình thành bởi nhiều protein, chứa 183 acid
amin, mã hóa bởi gen C (core: lõi) mang quyết định kháng nguyên HBc
(HBcAg). Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) có mặt trong huyết tương hình
thành do quá trình phân tách của một protein lớn hơn mã hóa bởi các gen tiền
C (pre – core) và gen C (core).
6
1.2.3. Lớp lõi:
Lớp trong cùng chứa genome của HBV (DNA), men DNA polymerase
có khả năng phiờn mó ngược, men proteinkinase có khả năng phospho húa
các protein của nucleocapsit, các loại protein nhỏ khác bám vào DNA.
Genome của HBV là một phân tử DNA vũng cú cấu trúc mạch kộp
khụng hoàn toàn, dài khoảng 3200 nucleotit. Gồm 2 sợi có chiều dài khác
nhau: Sợi ngắn mang điện tích dương và bằng 50% - 80% sợi dài mang điện
tích âm. Genome của HBV gồm 4 loại: S, C, P và X.
Gen S gồm tiền S và S mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt. Vùng tiền
S phân thành hai vùng tiền S1 và tiền S2.
Gen C mã hóa các protein capsid và vùng tiền C mã hóa protein mang
quyết định kháng nguyên e có liên quan đến tính lây nhiễm và phản ánh tình
trạng nhân đôi của virut. Một số trường hợp xảy ra đột biến ở vùng pre-core,
sự tổng hợp HBeAg khi đó không thực hiện được mặc dù quá trình nhân đôi
của virus vẫn tiếp diễn.
Gen P mã hóa DNA polymerase cho phép HBV nhân lên. DNA
polymerase có cả hai hoạt tính của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ
thuộc RNA.
Gen mã hóa protein X đóng vai trò điều hòa quá trình nhân lên của virut
là HBxAg. Protein còn liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng trưởng của tế
bào do đó có vai trò trong quá trình sinh ung thư của tế bào gan bị nhiễm.
1.3. Chu trình nhân lên của HBV:
HBV xâm nhập vào tế bào gan nhờ có thụ thể trên bề mặt tế bào gan.
1.4.1. HBsAg:
HBsAg là kháng nguyên bề mặt (kháng nguyên vỏ) của HBV. Xuất
hiện trong huyết thanh rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng từ 2 – 6 tuần
và từ 2 – 12 tuần sau khi tiếp xúc. Sự hiện diện của HBsAg trong huyết thanh
có ý nghĩa nhất cho biết trình trạng đang nhiễm HBV, chứng tỏ có ADN của
virut trong tế bào gan. Chính vì vậy mà nhiều bệnh nhân nhiễm HBV tuy
không có biểu hiện triệu chứng lõm sàng nhưng xét nghiệm có HBsAg dương
tính [4],[61].
HBsAg xuất hiện rất sớm, tăng cao dần và biến mất sau 4 – 8 tuần kể từ
khi có triệu chứng. Tuy nhiên có một số trường hợp HBsAg mất rất sớm trước
khi có triệu chứng lâm sàng và cú liờn quan đến tuổi nhiễm HBV. Nếu nhiễm
HBV từ khi tuổi còn nhỏ thì tỷ lệ HBsAg chuyển thành âm tính càng thấp [4].
Nếu sau 6 tháng mà HBsAg vẫn còn, dẫn đến nguy cơ chuyển thành
người nhiễm HBV mạn tính. Định lượng HBsAg có giá trị tiên lượng, nếu
hàm lượng HBsAg lớn hơn
1
/
4
so với trị số ban đầu trong giai đoạn bình phục
thỡ cú nguy cơ trở thành người mang trùng mạn tính [14].
Có một số trường hợp VGVR B nhưng HBsAg âm tính, có thể là nồng
độ thấp mà các kỹ thuật hiện đại chưa phát hiện được hay bị trung hòa bởi
lượng anti HBs trội hơn [4].
Ngoài ra cũng có một tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg âm tớnh nhưng vẫn có
anti HBc dương tớnh hay HBV DNA dương tớnh trong máu ngoại vi hay
trong tổ chức nhu mô gan [4].
1.4.2. Anti HBs:
Là kháng thể của cơ thể tạo ra kháng lại HBsAg. Anti HBs có thể được
tạo thành một cách tự nhiên sau nhiễm HBV hoặc do tiêm chủng vacxin
phòng HBV. Sự chuyển đổi huyết thanh anti HBs có thể xảy ra một thời gian
1.4.5. HBeAg:
HBeAg xuất hiện sớm: đồng thời hoặc ngay sau khi có HBsAg. Sự hiện
diện của nó thể hiện quỏ trình nhân đôi mạnh cựa virut viêm gan và liên quan
đến sự hiện diện của các hạt virut hoàn chỉnh. Lúc này tính lây nhiễm rất cao
[4],[26], [63].
Trong nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính, một số lượng lớn
virut được lưu hành trong hệ tuần hoàn. Mất HBeAg thường đi kèm với viờm
gan bựng phỏt qua trung gian miễn dịch, biểu hiện với ALT tăng cao và hoại
tử tế bào gan. Với sự phát triển anti HBe sau đó, thường có sự sụt giảm đáng
kể sao chép virut và giảm HBV DNA trong máu xuống mức thấp hơn [4].
Sự chuyển đổi huyết thanh với HBeAg là dấu hiệu tốt với sự giảm quá
trình nhân lên của virut, giảm phản ứng viêm và tổn thương mô bệnh học, làm
chậm quá trình xơ hóa. Chuyển đổi huyết thanh tự nhiên với nhiều tỷ lệ khác
nhau với khoảng từ 15 – 23% mỗi năm, với tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh cao
hơn trong lứa tuổi 20 – 35 [4].
11
Tuy nhiên ở một số trường hợp HBeAg mất đi nhưng tải lượng HBV và
men ALT vẫn tăng cao, nguyên nhân là do phát triển của HBV đột biến
không có khả năng tổng hợp kháng nguyên e. Bệnh nhân thường có một đột
biến trong vùng tiền lõi (precore) của bộ gen, chủ yếu tại nucleotit 1896. Các
bệnh nhân nhiễm virut đột biến tiền lõi thường có tiên lượng xấu hơn với
nguy cơ phát triển viêm gan mạn tấn công, xơ gan, ung thư gan nguyờn phỏt.
Nguy cơ đột biến xảy ra khi có sự mất đi của HBeAg nhưng tải lượng HBV ở
bệnh gan mạn tính tăng trên 10
5
bản sao/ ml, còn ở bệnh nhân xơ gan là trờn
10
4
bản sao/ ml [28],[63].
Nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính thì bệnh thường có mức
thấy trung bỡnh nồng tải lượng HBV là 1300 bản sao/ ml, giá trị trung bình
của ALT và AST là 24 ±7 và 23 ±7 IU/L [82]. Tuy nhiên khi có đột biến mặc
dù HBeAg âm tính, anti HBe dương tính nhưng tải lượng HBV và ALT trong
huyết thanh vẫn cao. Thực ra vẫn có sự nhân lên của virut nhưng phần lớn có
sự che giấu virut do đột biến trờn vựng precore hay core promoter ức chế quá
trình tổng hợp HBeAg. Các trường hợp này thường liên quan đến virut viờm
gan tái hoạt động [64].
Sự chuyển đổi huyết thanh xảy ra một cách tự nhiên và phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như điều kiện kinh tế xã hội và môi trường sống, tuổi, giới tính,
chủng tộc, kiểu gen và nồng độ men ALT.
Ngoài ra sự chuyển đổi huyết thanh có thể được thúc đẩy nhanh nhờ
phương pháp điều trị bằng thuốc kháng virut. Trong VGVR B mạn, HBeAg
dương tính có chuyển đổi huyết thanh, cùng với sự bỡnh thường hóa ALT và
giảm tải lượng HBV xuống dưới 10
5
bản sao/ ml có thể đạt được xấp xỉ 20 –
30 % sau khoảng thời gian điều trị 6 tháng với interferon, 16 – 18 % trong
khoảng 1 năm điều trị với Lamivudin và 12 % trong khoảng 1 năm điều trị
với Adefovir [32]. Tác giả Trần Văn Huy theo dõi trên bệnh nhân VGVR B
mạn tớnh có HBeAg dương tính được điều trị bằng Adeforvir dipivoxil thấy
tỷ lệ mất HBeAg là 27.77 % sau 12 tháng và 52.77 % sau 24 tháng. Tỷ lệ
13
chuyển đổi huyết thanh HBeAg thành anti HBe là 11.11 % sau 12 tháng và
30.55 % sau 24 tháng [11].
Mặt khác, sự chuyển đổi huyết thanh không phải là quá trình vĩnh
viễn, có thể xảy ra hiện tượng đảo chiều từ HBeAg âm tớnh thành HBeAg
dương tính và anti HBe dương tính thành anti HBe âm tớnh đặc biệt ở nhóm
bệnh nhân đồng tính luyến ái, người điều trị hóa chất và corticoit [4].
1.4.7. HBV DNA :
HBV có một DNA vòng nhỏ (32kb) gần như là mạch kép chứa một
corepromoter. Tải lượng HBV ở nhúm cú đột biến precore/ corepromoter cao
hơn so với nhóm bệnh nhân không có đột biến.
Bảng 1.1.Vị trớ cỏc KN, KT tìm thấy ở người nhiễm HBV [33],[81].
KN-KT Trong huyết thanh Ở gan
HBcAg - +
Anti HBc + -
HBsAg + +
Anti HBs + -
HBeAg + +
Anti HBe + -
HBV-DNA + +
15
Bảng 1.2. Ý nghĩa của các dấu ấn VGVRB trên lâm sàng [55].
HBsAg
anti
HBs
anti
HBc
HBeAg
anti
HBe
Đánh giá
+ - IgM + -
Nhiễm HBV cấp, khả năng lây
nhiễm cao.
+ - IgG + -
Nhiễm HBV mạn, khả năng lây
nhiễm cao
+ - IgG - +
bào bị nhiễm.
+ Đáp ứng miễn dịch mạnh và nhiều đặc hiệu xảy ra ở các BN thải loại
virut thành công.
+ Những BN trở thành mạn tính sau nhiễm là do đáp ứng miễn dịch
không đủ mạnh để liên tục phá hủy tế bào gan bị nhiễm virut mà lại gõy viờm
mạn tớnh và có thể dẫn đến xơ gan [4].
1.6. Đường lây truyền:
Các đường lây truyền qua đường máu, đường tình dục, mẹ sang con là
nguyên nhân chính của lây truyền HBV.
* Lây truyền từ mẹ sang con: Lây truyền vào lúc sinh con nhiều hơn là
khi mang thai và sau khi sinh. Trẻ sinh ra từ người mẹ mang HBsAg (+) và
HBeAg (+) có 60- 80% nguy cơ nhiễm HBV và khoảng 90% trong số đó trở
thành mang HBV mạn tính [21],[24].
* Lây truyền qua máu hoặc dịch cơ thể nhiễm virut: Đặc biệt ở huyết
tương BN có HBeAg (+) và HBV DNA (+) có độ lây nhiễm rất cao.
- Nhiễm virut do truyền máu và các chế phẩm của mỏu cú virut.
- Do tiếp xúc trực tiếp với máu qua kim tiêm bị nhiễm virut, là con
đường thường gặp ở người tiờm chích ma túy dùng chung bơm kim tiêm,
trong châm cứu, xăm trổ người…
* Lây truyền qua đường tình dục (cùng giới hoặc khác giới): Tỷ lệ lây
nhiễm giữa vợ - chồng (một trong hai người bị nhễm HBV) vào khoảng 15
17
-30%, lây truyền từ nam sang nữ nhiều hơn 3 làm từ nữ sang nam. Nguy cơ bị
nhiễm HBV qua 1 lần quan hệ tình dục không bảo vệ khoảng 1 – 3 % [4].
1.7. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV
Người nhiễm HBV có thể có các biểu hiện lâm sàng khác nhau: không
có triệu chứng, triệu chứng không rõ ràng, viêm gan bán cấp, viêm gan cấp.
Người nhiễm HBV cũng có thể tiến triển thành VGVR B mạn tính, xơ gan,
ung thư gan. Tỷ lệ chuyển từ viêm gan cấp sang nhiễm mạn tính phụ thuộc
vào tuổi nhiễm bệnh: 90 % ở trẻ sơ sinh, 25 – 50% ở trẻ 1 – 5 tuổi, 6 – 10 % ở
* Giai đoạn thải trừ miễn dịch: Ở giai đoạn này bệnh nhân có ALT
tăng và có sự hoại tử tế bào gan khi sinh thiết gan. Bệnh nặng và kéo dài
trong giai đoạn hoạt động miễn dịch quyết định nguy cơ có những biến chứng
ở gan. Giai đoạn này vẫn có sự hiện diện của HBsAg, HBV DNA. Việc đảo
ngược huyết thanh từ HBeAg thành anti HBe tự nhiên hay do điều trị đều liên
19
quan đến việc giảm tải lượng HBV (dưới 10
5
bản sao/ ml) bình thường hóa
men gan và giảm hoạt động viêm hoại tử của mô gan [4],[61],[63].
* Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti HBe dương tính: Giai
đoạn này xảy ra khi có sự chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe.
ALT trở về bình thường và gan được phục hồi sau quá trình viêm hoại tử. Ở
nhiều bệnh nhân HBV DNA chỉ có thể được phát hiện bằng phương pháp
khuyếch đại di truyền (PCR) [4],[6],[61],[63].
* Giai đoạn tái hoạt động: Giai đoạn anti HBe dương tính và HBeAg
âm tính có thể kéo dài suốt đời mà không có dấu hiệu virut nhân lên, không
có tổn thương tế bào gan. Đõy chính là những người mang HBsAg dương tính
không triệu chứng. Tuy nhiờn có một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn tái
hoạt động (một cách tự nhiên hay sau suy giảm miễn dịch), lúc này tải lượng
HBV tăng cao, men ALT tăng tổn thương tiến triển tế bào gan. Những trường
hợp này chính là những trường hợp VGVR B mạn tính có HBeAg âm tính và
có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [4] [6],[16],[61] và [63].
* Bệnh cảnh lâm sàng khi nhiễm HBV sẽ rất khác nhau ở trẻ sơ sinh và
người lớn:
+ Trẻ sơ sinh:
- Do hệ thống miễn dịch ở trẻ sơ sinh chưa hoàn chỉnh do đó khi HBV
vào cơ thể chỉ khoảng < 10% số trẻ có biểu hiện lâm sàng nhẹ hoặc thoáng
qua không cần điều trị, nhưng tỷ lệ trẻ trở thành mạn tính rất cao > 90%.
- Khoảng 25% nhiễm lúc trẻ sơ sinh biến chứng thành xơ gan hay ung
Có triệu chứng
30 – 40%
22
Khỏi Tối cấp Bán cấp Nhẹ
Khỏi Tử vongNgười mang HBsAg
mạn tính 5 - 10%
Xơ gan Ung thư gan
Tử vong
1.8. Lâm sàng của nhiễm HBV:
1.8.1. VGVR B cấp tính
- VGVRB cấp là tình trạng bệnh lý xảy ra khi BN tiếp xúc với virut
HBV lần đầu tiên. Thông thường, nhiễm HBV thường được giới hạn theo thời
gian. Khoảng 90% số trường hợp không có biểu hiện lâm sàng và thường
không được bệnh nhân biết tới. Còn lại 10% có triệu chứng của một VGVR
cấp trên lâm sàng [4],[40],[106].
- Bệnh cảnh lân sàng của VGVR B cấp diễn qua 4 thời kỳ:
* Thời kỳ ủ bệnh:
Nhiễm HBV cấp có thời gian ủ bệnh từ 6 - 8 tuần (40 -180 ngày) tùy
thuộc vào số lượng virut và các yếu tố cơ địa BN.
* Thời kỳ khởi phát (thời kỳ tiền hoàng đản):
Các triệu chứng lâm sàng thường là sốt nhẹ, mệt mỏi, tiểu vàng, chán
ăn. BN có thể có biểu hiện đau khớp, nổi ban, sốt vài ngày trước khi vàng da
xuất hiện. Thời kỳ này kéo dài 2 -16 ngày.
* Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàng đản):
BN có biểu hiện vàng da vàng mắt tăng dần, nếu vàng da đậm có thể
ngứa do ứ sắc tố mật, khi vàng da thì hết sốt. Nước tiểu ít và sẫm mầu, phân
bạc mầu. BN thấy mệt mỏi, chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng khó tiêu.
Khám thấy gan to, thường to ít và ấn tức, lách to chiếm 10 -20%. Khi
cả gan to và lách to thì tiên lượng nặng [4],[40],[41].
Các xét nghiệm hóa sinh biểu hiện với 4 hội chứng chính:
24
Có nhiều cách phân loại khác nhau đối với viêm gan kịch phát [4][40],
[41]. Cỏch phõn loại của O´Grady năm 1993 chia viêm gan kịch phát làm 3
thể:
Thể tối cấp: Biểu hiện bệnh não do gan trong vòng 1 tuần kể từ khi có
triệu chứng vàng da.
Thể cấp: Từ 2 - 4 tuần.
Thể bán cấp: Từ 5 – 12 tuần.
1.8.2. VGVR B mạn tính
1.8.2.1. VGVR B mạn tính tồn tại:
Thường không có triệu chứng, có thể đi kèm với mệt mỏi, chán ăn, đau
tức nhẹ vùng hạ sườn phải. Thăm khám lâm sàng gan bình thường hoặc
to nhẹ.
Cận lâm sàng thấy ALT không tăng hoặc không quá 2 lần giá trị bình
thường. Bilirubin, phosphatase kiềm, gama globulin bình thường.
Hình ảnh tổ chức học cú thõm nhiễm tế bào đơn nhân, giới hạn trong
khoảng cửa với những tế bào gan bình thường.
Tiên lượng nói chung tốt với những tổn thương tồn tại không tiến triển
Tuy nhiên cũng có thể tiến triển thành viêm gan mạn hoạt động và xơ
gan nếu có sự sao chép của virut [4],[40],[105].
1.8.2.2. VGVR B mạn tính hoạt động:
Thường có mối tương ứng giữa các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm và
tổ chức học.
Các dấu hiệu lâm sàng có một hoặc nhiều triệu chứng sau: mệt mỏi,
đau vùng hạ sườn phải, thường đau âm ỉ kéo dài, rối loạn tiêu hóa, vàng
da và ngứa trong trường hợp ứ mật.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©