ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính
xen kẽ các đợt viêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh về khớp. Trên
thế giới VKDT chiếm khoảng 0,5-3% dân số. Ở Việt Nam, theo Trần Ngọc
Ân bệnh có tỷ lệ 0,5% trong nhân dân, chủ yếu gặp ở nữ giới tuổi trung niên
[1]. Mặc dù bệnh không gây chết người nhưng lại dẫn đến tàn phế nặng nề
nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị đúng và kịp thời. Chính sự tàn phế
này để lại gánh nặng cho gia đình, xã hội và bản thân người bệnh. Tổn thương
cơ bản và sớm nhất của bệnh là viêm màng hoạt dịch của nhiều khớp, thường
biểu hiện ở các khớp nhỏ và nhỡ, đặc biệt là khớp cổ tay. Ở giai đoạn đầu
viêm màng hoạt dịch chỉ là sự phù nề xung huyết sau đó là quá trình tăng sinh
và phì đại màng hoạt dịch dẫn đến tình trạng phá huỷ sụn khớp và đầu xương
dưới sụn. Dần dần tổ chức xơ phát triển thay thế tổ chức viêm đưa đến dớnh
và biến dạng khớp. Hậu quả này làm cho bệnh nhõn tàn phế, thậm chí không
tự phục vụ được chớnh bản thõn mình. Hiện nay VKDT được chẩn đoán theo
tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR 1987). Trong đó viêm khớp cổ
tay, bàn ngún tay, ngún gần chiếm vị trí quan trọng, được tớnh hai trong bảy
yếu tố chẩn đoán trong khi chỉ cần 4 yếu tố là chẩn đoán xác định. X quang
quy ước là một yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên chỉ phát hiện
được những tổn thương trong giai đoạn muộn của bệnh.
Thiếu mỏu là một hội chứng rất thường gặp trên lõm sàng, có thể thấy
trong nhiều tình trạng bệnh lý. Thiếu mỏu ảnh hưởng nghiêm trọng đến phát
triển thể lực, tõm lý, trí tuệ và khả năng lao động của con người. Nó cũng góp
phần làm tăng tỷ lệ tử vong chung khi thiếu mỏu nặng và kéo dài. Thiếu máu
thường gặp trong các bệnh mạn tính, trong đó có bệnh VKDT: xảy ra khoảng
1
30% - 70% bệnh nhõn bị VKDT, cao hơn 3 lần so với tỷ lệ thiếu mỏu chung,
có thể xuất hiện sớm ở những tháng đầu của bệnh [37], [57], [59].
Hiện nay, có nhiều cách phõn loại thiếu mỏu, đặc biệt việc phõn loại
thiếu mỏu theo hình thái, đơn giản dễ thực hiện đồng thời giúp định hướng
nguyên nhõn của thiếu mỏu theo đặc tớnh là hồng cầu nhỏ, hồng cầu bình
thấp” [1], [2], [3].
Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang
các khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn. Năm 1909,
Nichols và Richardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh (khởi đầu là viêm
màng hoạt dịch sau đó ảnh hưởng tới sụn khớp) với viêm khớp do thoái khớp
(tổn thương cơ bản ban đầu là sụn khớp). Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắt
đầu từ giả thiết Bilings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể
với những tình trạng nhiễm trùng mạn tính tại chỗ. Năm 1940, Waaler và sau
đó là năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng
thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [45]. Năm 1958, Hội Thấp khớp
học Mỹ (American Collegue of Rheumatology-ACR) đề ra chẩn đoán bệnh
VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học
của màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm 1987, hội
này đề xuất một bảng chẩn đoán bệnh VKDT đơn giản gồm 7 tiêu chuẩn
3
(ACR 1987) mà ngày nay được áp dụng rộng rãi [20], [45]. Điều hạn chế của
tiêu chuẩn này là không thể áp dụng với thể một khớp.
Hiện nay đa số các nước đều gọi là VKDT, riêng một số tác giả Pháp vẫn giữ
tờn viờm đa khớp dạng thấp. Ở Việt Nam, tại Hội nghị toàn quốc lần thứ ba
về các bệnh thấp khớp họp tại Đà Lạt tháng 3-1996, đã thống nhất tên gọi
VKDT trên toàn quốc và chính thức sử dụng trong mọi y văn.
1.1.2. Dịch tễ bệnh VKDT
VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1], [6],
[24], [32], [45]. Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân [1]. Trong
một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện
Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh
khớp, trong đó gặp chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa
tuổi chiếm đa số là từ 36-65 (72,6%) [6]. Bệnh có tính chất gia đình trong một
số trường hợp [1], [2], [46].
1.1.3. Nguyên nhân bệnh VKDT
màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm
đến khoang khớp. Các tế bào này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin
khác. Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp,
đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ húa, dớnh và biến dạng khớp.
5
S 1.1. C ch bnh sinh ca bnh VKDT
(MHD: mng hot dch. PHMD: phc hp min dch)
1.1.5 Triu chng lõm sng
- Cỏc biu hin khp
+ V trớ viờm khp: thng gp cỏc khp nh, nh. Trong ú cú khp
c tay, bn ngún tay v ngún gn, cú tớnh cht i xng.
6
Tế bào MHD
Nguyên bào xơ
Tế bào sụn
Yếu tố
dạng thấp
Kháng nguyên
MHC lớp II
T CD4
tế bào nội mô
Cytokin
Tế bào
LymphoB
hoạt hoá
Cytokin
Lắng đọng PHMD
Tổn th ơng khớp
Giải phóng
enzym
vào thần kinh ngoại biên.
+ Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật.
1.1.6. Triệu chứng xét nghiệm [10], [15], [16].
- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng,
protein C phản ứng (CRP-C riactive protein) tăng, điện di protein: γ globuline
tăng, tỷ lệ A/G đảo ngược.
- Các xét nghiệm miễn dịch
7
+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid factor) bằng phản ứng
Waaler-Rose hoặc latex dương tính 70-80% trường hợp. Hiện nay có thể định
lượng nồng độ RF.
+ Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết
Enzym.
- Các xét nghiệm khỏc ớt sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể
giảm, tế bào Hagraves, kháng thể khỏng nhõn, kháng thể kháng ADN.
- Các xét nghiệm dịch khớp
+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu
trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 - 30.000/mm³) chủ yếu là bạch
cầu đa nhân trung tính.
+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [3]. Yếu tố
dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh.
- Sinh thiết màng hoạt dịch
Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn thương màng hoạt dịch
bao gồm:
+ Tăng sinh hỡnh lụng màng hoạt dịch.
+ Giãn mạch phù nề màng hoạt dịch.
+ Hiện tượng tăng sinh lớp liên bào phủ của hỡnh lụng từ 1-2 lớp trở
thành nhiều lớp.
+ Lắng đọng chất tơ huyết và chất giống tơ huyết ở mặt trên của hỡnh
- Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.
- Giai đoan II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.
- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần.
- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
1.1.8. Chẩn đoán xác định bệnh VKDT
+ Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm 7 yếu tố sau [1], [8], [20], [32], [49]:
- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
- Viêm (sưng, đau) ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
- Sưng, đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay.
- Sưng, đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt dưới da.
- Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính.
- X quang điển hình ở khối xương cổ tay.
+ Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 yếu tố trong tiêu chuẩn và thời
gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên.
1.1.9. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Steinbrocker dựa vào chức năng vận động, tổn thương X quang chia
thành 4 giai đoạn [1], [2], [47]:
10
- Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau
chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần
như bình thường.
- Giai đoạn II: tổn thương đã ảnh hưởng đến một phần xương, sụn khớp.
Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị hạn chế ít.
- Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở sụn khớp, đầu xương, dính khớp
một phần. Khả năng vận động cũn ớt, bệnh nhân còn tự phục vụ được mình
trong sinh hoạt.
- Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn.
DAS cổ điển. Việc sử dụng DAS 28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là
phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy. Công thức tính :
DAS 28 = [0,56√ (số khớp đau)+ 0,28√ (số khớp sưng)
+ 0,70ln (máu lắng giờ đầu)]1,08 + 0,16.
Trong đó số: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp
bao gồm: khớp mỏm cùng vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, bàn ngón tay 1 đến 5,
khớp ngón gần bàn tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả hai bên). Đánh giá:
DAS 28 < 2,9 điểm : bệnh không hoạt động.
2,9≤DAS 28≤ 3,2 điểm : bệnh hoạt động ở mức độ nhẹ.
3,2<DAS 28≤5,1 điểm : bệnh hoạt động mức độ trung bình.
12
DAS 28 >5,1 : bệnh hoạt động mức độ mạnh.
- Yếu tố dạng thấp (RF) tăng.
- Tỡnh trạng viờm trờn xét nghiệm: máu lắng, protein C phản ứng tăng cao.
1.1.11. Điều trị
- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm steroid hoặc không steroid-
NSAID, các thuốc giảm đau (chỉ định theo bậc thang của Tổ chức Y tế thế giới).
- Điều trị bằng các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm-DMARDś:
Disease Modyfying Anti Rheumatic Drugs (thuốc chống thấp khớp có thể làm
chuyển biến bệnh), đơn độc hoặc phối hợp đã làm thay đổi tiên lượng cơ bản
của bệnh.
- Hiện nay, điều trị theo cơ chế bệnh sinh bằng các tác nhân sinh học
(thuốc chống tác nhân TNFα đang được nghiên cứu và áp dụng).
- Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách dựng hoỏ chất: tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa: mổ mở hoặc
cắt dưới nội soi khớp.
- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.
- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.
14
Tế bào này phát triển từ tế bào gốc tạo máu toàn năng, chúng có khả
năng tạo tế bào gốc cho từng nhóm tế bào, còn gọi là tế bào gốc đa năng định
hướng như: nhóm định hướng dòng tủy (CFU-GEMM), nhóm định hướng
dòng lympho (CFU-L).
+ Tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu
Những tế bào này phát triển từ tế bào gốc đa năng định hướng dòng tủy
(CFU-GEMM), gồm có:
- Early BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu sớm.
- Late BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu muộn.
- CFU-F: đơn vị tạo cụm hồng cầu.
b. Các yếu tố tăng trưởng [18]
Các yếu tố tăng trưởng sinh máu là các glycoprotein tham gia vào quá
trình tự nhân lên của tế bào gốc, vào quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các
tế bào tiền thân định hướng khác nhau của hệ tạo mỏu. Cỏc yếu tố tăng
trưởng sau đây có vai trò quan trọng trong sinh hồng cầu:
- Interleukin 3 (IL-3): có vai trò quan trọng trong việc sản xuất mọi tế
bào tạo mỏu, nú cần cho nhiều giai đoạn tạo máu khác nhau, tác động trờn
cỏc tế bào gốc tạo máu toàn năng đối với quá trình tự nhân lên, cũng như tăng
cường sự biệt hóa của các tế bào này thành tế bào gốc định hướng.
- EPO: kớch thích sự sinh hồng cầu do tác động trên tế bào gốc tại tủy.
Thiếu EPO, việc sinh hồng cầu bị giảm. EPO được tổng hợp ở thận và gan,
sau đó được phóng thích vào máu trong đáp ứng với tình trạng thiếu oxy máu.
1.2.1.2. Dòng hồng cầu trong tủy xương
15
Đó là tất cả cỏc nguyờn hồng cầu biệt hóa dần dần theo hướng tổng
hợp Hb dẫn đến sự hình thành hồng cầu trưởng thành. Trong tủy xương
dòng hồng cầu chiếm khoảng 10-30% tế bào tủy. Người ta phân biệt các
giai đoạn biệt hóa của dòng hồng cầu theo thứ tự mức độ trưởng thành tăng
dần như sau: tiền nguyên hồng cầu (NHC), NHC ưa bazơ, NHC đa sắc,
RNA khác). Tuy nhiên, số ít bào quan còn lại vẫn đủ để tổng hợp Hb tiếp diễn.
Tất cả các bào quan biến mất trong hồng cầu trưởng thành khi nồng độ Hb đạt
bão hòa.
Hai hiện tượng: sự tổng hợp DNA và sự biệt hóa NSC xảy ra đồng bộ
sao cho mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của nhân tương ứng về hình thái với
18
mỗi giai đoạn biệt hóa NSC. Khi có sự phá bỏ hiện tượng đồng bộ này là
bệnh lý. Cơ chế sự đồng bộ hai hiện tượng phân bào ở nhân và biệt hóa của
NSC còn chưa biết rõ nhưng dường như sự phân bào dừng lại khi mà nồng độ
Hb trong NSC gần bão hòa (320 g/l). Điều này giải thích sự đồng bộ của
MCV và MCHC trong tình trạng sinh lý. Thực tế, MVC phụ thuộc vào số lần
phân bào. Nếu số lần phân bào tăng lên (trên 4 lần) thì MCV giảm; còn nếu số
lần phân bào giảm (dưới 4) thì MCV tăng. Hậu quả là nếu MCHC đạt đến
320g/l chậm hơn bình thường (trong trường hợp bất thường sự tổng hợp Hb)
thì sẽ cú thêm sự phân bào bổ sung và kết quả là kích thước hồng cầu nhỏ đi.
b. Sự hình thành các dấu ấn bề mặt (surface marker) đặc hiệu
Trong quá trình biệt húa, cỏc tế bào dòng hồng cầu xuất hiện các dấu
ấn bề mặt, là các hệ kháng nguyên trên hồng cầu (ABO, Rh,…).
1.2.2. Các yếu tố ngoại sinh cần thiết cho sự tạo hồng cầu [28], [60], [61]
Sự tạo hồng cầu đòi hỏi đồng thời sự tổng hợp DNA và sự tổng hợp
Hb. Để tổng hợp DNA cơ thể cần có một lượng đủ vitamin B12 và acid folic.
Đối với sự tổng hợp Hb cơ thể phải có một lượng sắt cần thiết. Ngoài ra,
vitamin B6 cũng đóng vai trò trong sự tổng hợp HEM.
Sắt và sự tổng hợp Hb: Hb có trọng lượng phõn tử 64500 gồm 4 chuỗi
globin và 4 phân tử HEM. HEM là một porphyrin gồm có 4 nhân pyrol kết
hợp với 1 nguyên tử sắt ở giữa.
1.2.2.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể
Khối lượng sắt toàn bộ trong cơ thể 3-4 gam ở người lớn. Sắt được
phân bố trong nhiều khu vực, không đều nhau về mặt số lượng và chất lượng:
- Khu vực chức năng: chiếm 70% lượng sắt của cơ thể. Nó được cấu
Hơn thế nữa, ferritin mỏu cũn cú vai trò trong đánh giá mức độ bệnh
và theo dõi quá trình điều trị: ferritin được coi như một marker đánh giá
mức độ hoạt động bệnh vì ferritin tăng lên trong giai đoạn cấp và giảm đi
khi lui bệnh. Có mối tương quan chặt chẽ giữa CRP và ferritin trong giai
đoạn cấp. Vì vậy, trong thực hành lâm sàng xét nghiệm ferritin máu hỗ trợ
cho chẩn đoán, đánh giá mức độ hoạt động của bệnh và theo dõi diễn biến
của bệnh [35], [39], [43], [51].
+ Hemosiderin: là một dạng đồng phõn của ferritin, không tan trong
nước có chứa những đoạn sắt. Hemosiderin chứa 50% lượng sắt dự trữ cơ thể.
Những dự trữ sắt liên kết với Hemosiderin thì khó huy động hơn, sắt chỉ được
giải phóng rất chậm khi sắt trong ferritin đã được huy động hết.
1.2.2.2. Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể [28], [60]
Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tái tạo hồng cầu được lấy từ
sắt do phá hủy hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt để tái tạo hồng cầu lấy từ
hấp thu sắt ở thức ăn. Tuy sự cung cấp sắt bởi thức ăn và sự mất sắt chỉ một
phần nhỏ trong toàn bộ lượng sắt cơ thể nhưng rất quan trọng về mặt bệnh lý.
+ Mất sắt và hấp thu sắt: mất sắt hàng ngày là rất ít, khoảng vài
mg/ngày. Phụ nữ thời kỳ hoạt động sinh sản sự mất sắt qua kinh nguyệt trung
bình 30 mg trong một chu kỳ, tương ứng với lượng sắt được hấp thu trong
một tháng. Tất cả những chảy mỏu bệnh lý đều là những nguyên nhõn của sự
mất sắt. Thậm chí, chảy mỏu với số lượng rất ít nhưng tái diễn nhiều lần cũng
gõy cạn kiệt nguồn dự trữ sắt cơ thể. Thực tế nếu có sự chảy mỏu 10ml/ ngày
thì cơ thể mất 5 mg sắt.
21
Để bù trừ lại cho sự mất sắt sinh lý hoặc bệnh lý do chảy máu, cơ thể cần
phải lấy sắt từ thức ăn. Ở những nước phát triển, chế độ ăn bình thường của
người trưởng thành cần 10-25 mg sắt / ngày. Tuy nhiên chỉ có khoảng 10- 20%
lượng sắt cung cấp này được hấp thu. Sự hấp thu sắt được thực hiện ở ruột
non, đặc biệt ở tá tràng. Sắt được hấp thu chủ yếu dưới dạng hoá trị 2. Để
được hấp thu thì đòi hỏi sắt phải được giải phóng ra khỏi hợp chất hữu cơ
Nam 151±6
Nữ 135±5
60- 80 Tuổi
Nam 141±13
Nữ 132±8
- Dựa vào nồng độ Hb bình thường của người Việt Nam trưởng thành
như trên, chúng ta có thể coi thiếu mỏu ở người trưởng thành được xác định
khi nồng độ Hb dưới 130 g/l ở nam và dưới 120 g/l ở nữ, đó cũng là định
nghĩa thiếu mỏu của Tổ chức Y tế thế giới và cũng là định nghĩa thiếu mỏu
của các tác giả người Pháp [62].
- Ngoài ra có 4 tình huống mà nồng độ Hb giảm là do tình trạng loóng
mỏu chứ không phải do thiếu mỏu thực sự [62]:
23
+ Thai nghén từ 3 tháng giữa trở đi, khi có thể tích toàn bộ hồng cầu và
huyết tương đều tăng, nhưng thể tích huyết tương tăng nhanh hơn so với thể
tích toàn bộ hồng cầu, do đó xuất hiện thiếu mỏu trên huyết đồ.
+ Trường hợp lách quá to, khi đó thể tích huyết tương thỉnh thoảng
tăng một cách đáng kể vì sự tăng tiết Aldosteron.
+ Vài trường hợp tăng Ig đơn dòng, đặc biệt là tăng IgM trong bệnh
Waldenstrom có thể dẫn đến sự tăng của thể tích huyết tương.
+ Các trường hợp ứ nước trong cơ thể: suy tim, hội chứng thận hư,…
1.2.3.2. Phõn loại thiếu mỏu theo hình thái học [4], [14], [58], [63]
Trong trường hợp thiếu mỏu, không phải luôn luôn có sự giảm tương
ứng giữa số lượng hồng cầu, chỉ số Hb và Hct. Khi số lượng hồng cầu, chỉ số
Hb và Hct biến đổi không đồng nhất thì đi kốm theo thiếu mỏu là có sự thay
đổi của những chỉ số hồng cầu, đồng thời những biến đổi này của hồng cầu
cũng theo dừi được trên tiêu bản mỏu.
a. Thiếu máu hồng cầu nhỏ (TMHCN) và/ hoặc nhược sắc
Khi sự giảm của chỉ số Hb và của Hct quan trọng hơn sự giảm của số lượng
hồng cầu, khi đó phần lớn số lượng hồng cầu sản xuất ra có kích thước nhỏ hơn
- Có hồi phục (nguyên nhõn ngoại vi): khi hồng cầu lưới ≥ 120000/mm³.
- Không hồi phục (nguyên nhân tuỷ xương): khi hồng cầu lưới < 120000/mm³.
c. Thiếu máu hồng cầu to
Được xác định khi MCV >100 fl hoặc đường kớnh hồng cầu >8 àm.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©