ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH
HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI
I/Giới thiệu:
Nhiễm virus viêm gan B là một trong những bệnh nhiễm phổ biến nhất của loài
người . Khoảng 2 tỉ người đã nhiễm siu vi B và 350 triệu người trở nên nhiễm mạn
tính . Khoảng 25% 40% sẽ chết dần dần vì bệnh gan như: xơ gan , ung thư gan,
tỉ lệ tư vong ở nam là 50% và ở nữ là 15%. Vì vậy việc phát triển điều trị viêm gan
B có hiệu quả là rất cần thiết . Các nhà khoa học luôn nghiên cứu đưa vào thử
nghiệm các loại thuốc mới để điều trị viêm gan B mạnn tính . Sau đây chúng tôi sẽ
trình bày các thuốc đang điều trị hiệu quả và các thuốc , các phương pháp sẽ ứng
dụng điều trị trong tương lai.
II/những thuốc hiện đang dùng điều trị:
A/ quan điểm điều trị:
Mục đích điều trị là làm mất virus , mất HBsAg.
Điều này có nghĩa là số lượng virus nhỏ hơn 100.000 copy/ml khi HBeAg dương
tính; virus nhỏ hơn 10.000 copy/ml khi HBeAg âm tính.
Những thuốc điều trị hiện có: Interferon alfa , Peginterferon alfa, các nucleoside:
Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir… điều trị bằng nucleoside thường phải
kéo dài thời gian điều trị để duy trì sự ức chế siêu vi . Sự chuyển đổi huyết thanh
HbeAg dùng để quyết định thời gian duy trì điều trị với nucleoside. Người ta
nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng
mất HBsAg nhiều gấp 6 lần bệnh nhân không điều trị . Theo dõi thời gian dài ( từ
1 11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều
trị lâu dài và HBsAg trở thành âm tính . Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân
điều trị bằng nucleoside một năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính không cao hơn
so với nhóm không điều trị . Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa và nucleoside
cần được nghiên cứu.
B/ interferon alfa

32% 27% 19%
HBVDNA<
100.000 copy/mL
32% 34% 22%
Mất HBeAg 34% 28% 21%
Men ALT bình
thường
41% 39% 28%

Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, Peginterferon alfa-2a+
Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg m tính ở tuần 72

Peginterferon alfa-
2a(N=177)
Peginterferon alfa
2a+Lamivudine
(N=179)
Lamivudine
(N=181)
HBVDNA< 20.000
copy/mL
43% 44% 53%
Men
ALT bình
thường
59% 60% 44%

Peginterferon alfa-2b +/- Lamivudine điều trị 48 tuần cho bệnh nhân viêm gan B
mạn tính


cùng là type D.
*Peginterferon cho thấy rất an toàn khi sử dụng điều trị , tác dụng phụ nặng để
chấm dứt điều trị thấp khoảng 2—6%

D/nucleoside analogues:
Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B
bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase. Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít
hại cho tế bào. Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy
phải duy trì thuốc trong thời gian dài.
1.Lamivudine:Đây là thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị 1 năm
,hiệu quả 17% , 2 năm 27%. Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột
biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy ra sau 2 năm điều trị là 38%, 3 năm
65%, 4 năm là 90%.
2.Adefovir Dipivoxil: là acyclic analogue được công nhận năm 2002.Hiệu quả
điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính. Tỉ lệ thành công 1
năm điều trị Adefovir hơi thấp hơn Lamivudine ( 24% so với 32%) . Hiệu quả này
không thay đổi ở các genotype siêu vi B . Sự đề kháng thuốc đối với Adefovir rất
hiếm thấy . Sau 2 năm chỉ 3%, sau 3 năm chỉ 6%. Tỉ lệ kháng thuốc đối với
Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir. Do tỉ lệ kháng thuốc thấp khi kéo dài thời
gian điều trị .Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính.
Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn kháng
Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan mất bù , viêm gan B tái phát
sau ghép gan. Adefovir có thể dùng một mình hay phối hợp Lamivudine . Trong
một nghiên cứu người ta thấy rằng khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine
phải chịu hiện tượng flares nặng là tăng men ALT khi ngưng Lamivudine để điều
trị Adefovir. Điều này khuyên bác sĩ chuyên khoa rằng đối với bênh nhân chức
năng gan xấu , nên duy trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng
nặng cho bệnh nhân. Adefovir ảnh hưởng chức năng thận , chú ý giảm liều nếu
bệnh nhân có bệnh lý thận.
3.Entecavir: deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế sự nhân đôi siêu vi . Tắc

đã có họat tính gần giống lọai hoang dã chống lại những mẫu đề kháng
lamivudine L 180M/ M204V. thuốc này cũng có họat tính chống lại virus đề
kháng với adefovir; tuy nhiên, nồng độ của tenofovir yêu cầu để giảm họat động
HBV DNA bằng một nửa (EC50) là hơn gấp 3 lần khi virus đột biến adefovir A
181V, và cao hơn 4.6 lần khi virus đột biến adefovir N236T.
Những thông tin của in vitro được đề nghị bởi những thử nghiêm tiền cứu và hồi
cứu ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, thì chỉ ra rằng tenofovir có họat
động chống lại HBV trong quần thể này. Một nghiên cứu hồi cứu của Mauss và
các cộng sự quan sát việc điều trị với tenofovir ở 24 bệnh nhân đồng nhiễm HIV /
HBV có HBeAg dương tính đã thất bại điều trị HBV trước đây với lamivudin. Sau
12 tháng dùng tenofovir, mức trung bình HBV DNA giảm ít hơn 1000 copies/ ml,
và mức ALT bình thường ở 67% trường hợp. Đáp ứng này đã duy trì ở 79% bệnh
nhân, trong khi có hai trường hợp số virus đã quay trở lại. Một nghiên cứu bổ
sung bởi Schildgen và các cộng sự cho thấy 3 trường hợp đồng nhiễm HBV/ HIV
đã thất bại cả với adefovir và lamivudin, thì đã nhạy cảm với điều trị tenofovir.
Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên đơn độc đề cập đến họat động của tenofovir ở
những bệnh nhân bị nhiễm HBV đã đánh giá 52 trường hợp đồng nhiễm HIV, và
đề kháng lamivudine. Những bệnh nhân đã ngẫu nhiên nhận 300 mg/ ngy
tenofovir hay 10 mg/ ngày adefovir. Phân tích ở tuần 48 cho thấy tenofovir có họat
tính tương tự chống lại HBV như những liều adefovir ở những bệnh nhân đồng
nhiễm. Trong phân tích điều trị kỹ lưỡng, trung bình giảm sụt số lượng virus HBV
từ vạch giới hạn ở tuần 48 l 3.13 log10 copies/ ml đối với adefovir, và 4.03 log10
copies/ml đối với tenofovir (P = .91). Giá trị trung bình thay đổi ở số lượng virus
so với vạch giới hạn ở những cá nhân đã hoàn thành 48 tuần điều trị cao hơn ở
tenofovir (- 5.74 log10 copies/ ml) so với adefovir (- 4.03 log10 copies/ml), mặc
dù điều này thì khơng tìm được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Thêm nữa, những điều này đang hứa hẹn những kết quả điều trị đối với HBV bằng
tenofovir. Những nghiên cứu trong tương lại từ những bệnh nhân chỉ nhiễm mỗi
HBV thì cần.
III/những thuốc đang nghiên cứu phát triển:

Những kết quả ban đầu so sánh việc điều trị adefovir dipivoxil phối hợp với
emtricitabine với việc đơn điều trị adefovir dipivoxil cho thấy một việc giảm nhiều
hơn HBV DNA trong nhóm điều trị phối hợp tại tuần 24 và tuần 48 điều trị. Bằng
phương thức tóan học về động lực học HBV giai đoạn sớm (đầu) cho thất một sự
giảm cao hơn có ý nghĩa thống kê những tế bào đã bị nhiễm ở nhóm điều trị phối
hợp khi so với nhóm đơn điều trị. Động lực học HBV sớm cũng cho thấy 2 nhóm
bệnh nhân: những người đã sạch virus (HBV DNA < 300 copies/ ml) ở tuần 12
(những người đáp ứng nhanh) và những người không đáp ứng (HBV DNA > 300
copies/ ml). Những người đáp ứng nhanh đã có một sự tiêu diệt nhiều hơn những
tế bào bị nhiễm so với những người đáp ứng chậm. Những bệnh nhân dùng điều trị
phối hợp có nhiều khả năng hơn để là người đáp ứng nhanh hơn so với những
người đơn trị liệu.
3.PRADEFOVIR
Giống như adefovir, pradefovir là một tiền chất của thuốc PMEA hoạt động chống
lại HBV. Không như adefovir, pradefovir được vận chuyển đến gan cònn nguyên
vẹn, và được hoạt hoá ở đó nhờ cytochrome P450 enzyme CYP3A4. Những
nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng trong khi có những hàm lượng cao thuốc có
hoạt tính được tìm thấy ở gan, thuốc không hoạt tính được tìm thấy ở thận. Sự
khác nhau này trong chuyển hóa được ước đoán để làm giảm bớt một vài triệu
chứng thận mà có thể làm xảy ra bởi việc dùng adefovir.
Một thử nghiệm phase 1 gần đây đã kiểm tra sự an tòan và dược động lực học của
pradefovir tại những liều khác nhau sau 28 ngày điều trị ở những bệnh nhân viêm
gan virus B mạn. Những kết quả chỉ ra rằng pradefovir đã được hấp thu một cách
dễ dàng để thành PMEA; nồng độ thuốc và độ thanh thải tương ứng với liều. Tất
cả những liều đã được kiểm tra thì đều mạnh hơn placebo, và liều 60 mg/ ngày đưa
đến việc giảm 3 log10 số lượng virus. Sau sự hứa hẹn hoạt tính virus học, và phân
tích tính an toàn cho thấy một ít điều bất lợi, và những ảnh hưởng thận không có ý
nghĩa, những nghiên cứu phase 2 cần phải thực hiện.
4.LY582563 (MCC- 478)
LY582563 là một chất tương tự nucleoside mới mà được phát triển lần đầu ở Nhật

trong vài tuần sau khi ngừng điều trị.
7.Tác nhân điều hòa miễn dịch:
Viêm gan B mãn là rối loạn chức năng gan trên cơ chế miễn dịch và việc điều trị
trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch sẽ giúp loại bỏ virus. IL-12 và IL-18 là cytokines
được tiết bởi sự kích hoạt tế bào thực bào và tế bào gai. Những cytokine này thúc
đẩy sự đáp ứng tế bào th-1 , đây là yếu tố quan trọng để thải trừ virus . Việc
nghiên cứu về cytokine ở chuột thì đã rõ ràng , tuy nhiên ở người thì chưa có kết
luận chính xác . IL-28 và IL-29 có quan hệ xa với interferon alfa , IL-10 cho thấy
có ức chế HBV , tuy nhiên chưa có nghiên cứu về vấn đề này ở người .
Thymosin alfa có nguồn gốc từ tuyến ức làm tăng hoạt động tế bào lympho T .
Ban đầu nghiên cứu cho điều trị siêu vi B , C , sau này có nghiên cứu điều trị u
phổi , K gan , HIV , các u ác tính . Nghiên cứu mới đây cho thấy kết hợp thymosin
alfa với interferon có hiệu quả cao khi điều trị viêm gan B HBeAg âm tính . Tác
dụng phụ của thuốc này rất hiếm.
8. Gen liệu php
Việc dùng những phân tử RNA cản trở từng đoạn ngắn (siRNAs) là một sáng kiến
về phương pháp phân tử nhằm ngăn cấm hay tiêu diệt sự biểu lộ của gen HBV.
siRNAs là những phân tử RNA từng đôi nhỏ hay chỗ quanh của những chuỗi mà
phù hợp với đích HBV DNA. Họat động của những phân tử này dựa vào sự phân
phát phù hợp của chúng đối với nhân của HBV- những tế bào đã bị nhiễm. Khi
bên trong nhân, những phân tử này sao chép bằng bởi polymerase RNA tế bào,
đưa đến kết quả trong những hairpin ngắn RNA mà đặc biệt là đối với RNA thông
tin HBV. Khi những chuỗi hairpin được sử lý bn trong siRNA v xuất ra bo tương,
chúng được ghi nhận bởi phức hợp nhỏ RNA của bào tương. Phức hợp này dung
siRNA để tìm sự đáp ứng chính xác HBV mRNA thông qua thành phần nối giữa 2
chuỗi. Khi HBV mRNA đi vào RISC, HBV mRNA sẽ bị thóai hóa, đưa đến sự ức
chế sự biểu lộ protein virus, mà sẽ đưa đến sự ức chế sao chp.
Tính khả thi của phương pháp này đã được xác định trong mô hình chuột. Trong
một nghin cứu, những phân tích phân tử về RNA v DNA gan chuột đã cho thấy
mức giảm có ý nghĩa thống kê của HBV RNAs và những gen HBV được sao chép.

nặng cần ghép gan . Điều trở ngại cho điều trị phốp hợp là giá thành cao và độc
tính cho cơ thể . Có giả thuyết cho rằng phối hợp điều trị làm tăng đề kháng của
virus với nhiều loại thuốc . Trong những nghiên cứu mới đây người ta thấy rằng
,phối hợp 2 nucleosides điều trị bệnh nhân viêm gan B HBeAg dương tính thì thấy
không hiệu quả hơn dùng 1 loại sau 1 năm điều trị . Kết hợp Lamivudine và
Telbivudine thì thấy có hiệu quả hơn Lamivudine một mình nhưng không hiệu quả
hơn Telbivudine một mình . Kết hợp Lamivudine và Adefovir hiệu quả hơn
Lamivudine môt mình . Lý do không hiệu quả khi kết hợp người ta chưa biết rõ ,
có lẽ phải có sự đồng bộ , phù hợp giữa 2 loại thuốc phối hợp thì mới đạt hiệu quả
. Nghiên cứu mới đây cho thấy Adefovir kết hợp FTC cho hiệu quả cao hơn
Adefovir một mình , điều này cũng cho thấy FTC hiệu quả hơn Adefovir.
3/Điều trị kết hợp Interferon và nucleoside :
Nhiều nghiên cứu cho thấy kết hợp interferon với nucleosides có hiệu quả hơn
dùng đơn độc một loại thuốc vì cơ chế tác dụng của hai thuốc này khác nhau ,
điều này cho phép rút ngắn thời gian điều trị của nucleoside và tránh được sự
kháng thuốc . Trong một nghiên cứu bệnh nhân viêm gan siêu vi B HBeAg dương
tính , nhóm điều trị bằng Peg-interferon + Lamivudine sau 52 tuần điều trị ,44%
HBeAg âm tính , trong khi nhóm điều trị chỉ Peg-interferon chỉ đạt được 29%.
4/Đề kháng của virus và việc phối hợp các nucleoside:
Đến bây giờ, việc đơn điều trị đối với điều trị HBV vẫn chưa chuẩn, lý do chính
bởi do sự xuất hiện những virus đề kháng thuốc. Tương lai có thể thuộc về việc
điều trị phối hợp. Ít nhất có ba hiệu quả tốt cho việc dùng thuốc phối hợp. Họat
động của những chất khác nhau tại những vùng khác nhau của chu trình sao chp
virus có thể có những hiệu quả hỗ trợ, hay những hiệu quả thậm chí hiệp đồng.
Những tác dụng phụ của những chất đơn lẻ cũng có thể giảm nếu liều thấp hơn có
thể được dùng khi việc phối hợp với những chất khác nhau. Cuối cùng, việc tiêu
diệt virus hiệu quả hơn nên giảm nguy cơ của những đột biến virus.
Cách đầu tiên để điều trị phối hợp là phối hợp sự điều chỉnh miễn dịch với sự tiêu
diệt virus. Sự phối hợp interferon alfa và lamivudine đã được nghiên cứu ở 2 thử
nghiệm đa trung tâm cho việc điều trị những bệnh nhân chưa từng điều trị và ở

48
Lamivudin
e 100
mg/ngy
Emtricitabin
e 200 mg/ngy

Adefovi
r 10
mg/ngy
Emtricitabin
e 200 mg/ngy
+ Adefovir
10 mg/ngy
Telbivudin
e 200
mg/ngy
Entecavi
r 0.5
mg/ngy
C
ải thiện
mơ h
ọc
(%)
62 62 53 - - 72
Thay đ
ổi
trung
bình c

thống kê hơn cả adefovir dipivoxil và lamivudine ở trong những vấn đề chuyển
đổi huyết thanh HBeAg, làm sạch HBsAg, và sơ lược của vấn đề đề kháng thuốc.
Khả năng của peg interferon alfa đối với những tỉ lệ đáp ứng chuyển hóa sinh học
lâu dài, virus học và những tỉ lệ đáp ứng HBsAg là một thuận lợi chính hơn hẳn
những điều trị có sẵn hiện nay. Tuy nhiên, hiện tác dụng phụ là một vấn đề cần
quan tâm.
Những bệnh nhân, những người không đáp ứng với đơn trị có thể có lợi từ những
điều trị phối hợp, như trường hợp điều trị HIV. Những thuốc họat động thông qua
những cơ chế kháng virus khác nhau có thể hỗ trợ lẫn nhau, bởi những hiệu quả bổ
sung hay hiệp đồng. Nếu thành công, những thuốc này có thể giảm thời gian, tiền
bạc của việc điều trị, giảm hơn nữa ảnh hưởng của những tác dụng phụ, và ngăn
ngừa chủ thiết yếu hơn nữa sự biểu lộ những sự thay đổi khác nhau đề kháng
thuốc của virus. Những điều trị phối hợp ở những nghiên cứu lâm sàng phase 2 và
3 hy vọng sẽ được chứng minh thành công và để đưa đến sự lựa chọn phối hợp tối
ưu nhất của các thuốc và quá trình điều trị.
TÓM TẮT – NHỮNG ẢNH HƯỞNG ĐỐI VỚI THỰC HÀNH LÂM SÀNG
 Khung đầu tiên cho điều trị viêm gan B mạn là giữ lâu dài HBV DNA ở
giới hạn thấp mà có liên quan đến bệnh gan. Điều này có thể đạt được với
interferon hay/ và những chất tương tự nucleoside.
 Chỉ dung interferon và peg interferon đã cho thấy kết quả diệt sạch HBsAg
sớm. Cơ chế cho điều này thì chưa được giải thích đầy đủ, nhưng có khả
năng do họat động miễn dịch.
 Per interferon thể hiện họat tính chống HBV nhiều hơn interferon chuẩn và
có khả năng đóng một vai trị trong điều trị viêm gan virus B mạn trong
tương lai.
 Genotype HBV dường như ảnh hưởng ít đến đáp ứng của những chất tương
tự nucleoside, nhưng có ảnh hưởng đến đáp ứng của interferon. Vì vậy,
genotype của bệnh nhân sẽ trở nên là một đặc điểm quan trọng cần được
cân nhắc trước khi dùng interferon.
 Nhiều thuốc và các phương pháp điều trị khác nhau đang được phát triển