LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp “ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị
vòng từ 2,4-đimetyl anilin” được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu
cơ - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại học Thỏi Nguyờn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc về sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình
của Thầy giáo TS.Dương Nghĩa Bang trong quá trình thực hiện luận văn.
Em xin cảm ơn các thầy cô giáo trong Khoa Húa, cỏc cán bộ Phòng thí
nghiệm Hóa học - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học đã tạo điều kiện
tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn!
Thỏi Nguyờn, thỏng 5 năm 2011
Sinh viên

Nguyễn Thị Thanh
MỤC LỤC
29
30
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H_NMR (DMSO) 30
31
Phổ hồng ngoại IR 31
MỞ ĐẦU
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40
của thế kỉ XX, nguyên nhân chính là do hệ tropolon là một trong những hệ
chính trong một số hợp chất thiên nhiên, đa số những hợp chất đó (Sơ đồ 1)
thể hiện những hoạt tính sinh học quớ giỏ [7] như làm thuốc kháng sinh,
chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [32] v.v.

Colchicine R
1
=H, R
2

[33] cho biết về tổng hợp các dẫn xuất của Colchicin có thể hiện các hoạt tính
kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt. Khoa học đã chứng
minh được hoạt tính sinh học của o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự
đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [33].
Ngoài ra, Quinolin và các dẫn xuất của chúng là những hợp chất hết
sức quen thuộc và có ứng dụng rộng rãi. Một số ancaloit chứa nhân quinolin
có hoạt tính sinh học mạnh đã được sử dụng làm thuốc như quinin được sử
dụng làm thành phần thuốc chống sốt rét, sopcain là chất gây mê thuộc loại
mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả
[5,6].N
H
3
CO
HO CH
∗
N
CH
2
CH
2
CH = CH
2
∗
∗
∗
Quinin


Nhiệm vụ chính của khóa luận là thực hiện phản ứng của 3,5-đi(tert-
butyl)-1,2-benzoquinon với 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin trong môi
trường axit ở những điều kiện khác nhau để tạo ra 2-(4-clo-5-nitro-6,8-
3
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon. Dựng các phương pháp
vật lí hiện đại (NMR, IR, ) để xác định cấu trúc của sản phẩm.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. QUINON
1.1.1. Giới thiệu chung về quinon
Trong tự nhiên, quinon và dẫn xuất của quinon là thành phần quan
trọng của một số loại cây có tác dụng sinh học cao như cây bắt ruồi Drosera
Burmanni Vahl [28],…
Quinon là thành phần phổ biến trong các phân tử có liên quan về mặt
sinh học. Ví dụ như trong thành phần của vitamin K
1
có chứa quinon. Vitamin
K có tác dụng chính là làm đụng mỏu, nú có nhiều trong rau cải xanh, củ linh
lăng, rau má, cà chua,…

Quinon và các dẫn xuất của quinon là những hợp chất quan trọng, có
nhiều ứng dụng rộng rãi trong ngành dược và y học. Quinon và dẫn xuất của
nó đều có hoạt tính cao, nó có thể kháng khuẩn, chống ung thư, chống lao,
chống lại virut bệnh bạch cầu tế bào T loại 1 ở người [34]. Ngoài ra, quinon
4
còn là hợp chất mang màu, là thành phần quan trọng trong công nghiệp phẩm
nhuộm [2].

naphtoquinon )
( p

cho những kết quả khác nhau. Sản phẩm của quá trình này phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như các tác nhân phản ứng, điều kiện phản ứng, thời gian phản
ứng. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất cơ photphat dạng Ph
3
P=CHR
hoặc Ph
3
=CHCOR tạo ra các sản phẩm là dẫn xuất của benzofuran [24,25,30],
còn với các hợp chất cơ photphat dạng Ph
3
P=CHCOOR tạo thành
cacbacoxilcumarin [9,23,24].
Phản ứng của phenantren-9-10-quinon hay 1,2-đion vòng với hợp chất
cơ photpho cú nhúm metyl hoạt hóa cũng phản ứng theo kiểu Bi-Wigting và
tạo sản phẩm là những hiđrocacbon đa vòng [10,14,31].
5

24%
48 h
O
O
CH
2
CH
2
P(C
6
H
5
)

O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
CH
CH
PPh
3
PPh
3
(
1
.
3
)
1.2. QUINOLIN
1.2.1 Giới thiệu chung về hợp chất quinolin
Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin thường thể hiện có hoạt
tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính
trong một số loại thuốc như Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây
mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét ). v.v.
Quinin được tách từ vỏ cây canh kina (Cinchoma – cây thanh hao) vào
năm 1820. Quinin là chất rắn có vị đắng, t = 177
0
C, cho đến nay quinin vẫn là
một trong những loại thuốc chống sốt rét tốt nhất.
Ngoài quinin còn có rất nhiều hợp chất được tổng hợp để làm thuốc
chữa bệnh như sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và

5
)
2
(
1
.
4
)
6
Các hợp chất thuộc quinolin được sử dụng rộng rãi như là một hợp chất
gốc để làm thuốc (đặc biệt là các loại thuốc chống sốt rét), thuốc diệt nấm,
thuốc nhuộm, hóa chất cao su và các đại lý hương liệu. Chỳng cú đặc tính sát
khuẩn, hạ sốt. Theo tài liệu [28] các nhà khoa học Sankaran M , Kumarasamy
C , Chokkalingam U , Mohan PS, đã nghiên cứu một số dẫn xuất của quinolin
có tác dụng chống oxi hóa hiệu quả. Ngày nay, các nhà khoa học đang nghiên
cứu sâu về hoạt tính sinh học của các hợp chất quinolin trong các lĩnh vực
chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, chống co giật [20]…
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin từ anilin
1.2.2.1. Tổng hợp theo phương pháp Scraup [3,4,5,6]
Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và
các dẫn xuất của nó. Quinolin được tổng hợp khi cho anilin hoặc anilin thế
(còn ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) phản ứng với glixerin trong sự có mặt của
H
2
SO
4
và chất oxi hoá nhẹ thường là nitrobenzen.
NH
2
H

)
Tổng hợp quinolin theo Scraup trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau:
● Đehiđrat hoá glixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp
acrolein có sẵn để tránh sự polyme hoá acrolein ).
● Cộng hợp theo phản ứng Micheal của amin thơm bậc 1 vào hợp chất
cacbonyl – α , β không no.
● Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đúng vũng.
7
● Sự đehiđrat hoá dẫn xuất 1,2 – đihiđro trung gian thành quinolin
dưới tác dụng của các tác nhân oxi hoá.

H
2
C
OH
CH
OH
CH
2
OH
(
1
.
)
2H
2
O
H
2
C CH CHO

N
H
N
H
H
H
2
O
[ O ]
7
Tác nhân oxi hoá ở đây có thể là O
2
, SnCl
4
, As
2
O
5
nhưng tốt nhất
thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng trong
phản ứng, chính vì vậy mà nitrobenzen hay được dùng làm tác nhân cho phản
ứng Scraup.
Phản ứng thường diễn ra rất mãnh liệt, nên để kìm hãm người ta thường
cho thêm vào hỗn hợp phản ứng FeSO
4
hoặc H
3
BO
3
, đặc biệt là khi tiến hành

8
2
metylquinolin
8
Có một số quan niệm về cơ chế của phản ứng. Trước kia người ta cho
rằng ban đầu hai phân tử anđehit ngưng tụ tạo hợp chất cacbonyl α,β – không
no, sau đó phản ứng với amin thơm tương tự như phản ứng của acrolein vào
amin thơm.

(
1
.
)
NH
2
N CH
3
H
CH
3
CHO
H
2
O
H
3
C CH CH CHO
H
3
C CH CH CHO

2
10
Sau đó :

(
1
.
)
11

N
CH
CH
3
H
+
+
NH
CHCH
2
Ph
H
+
N CH
CH
3
H
CH
2
CH

NH
2
N
CH
3
H
O
N
CH
3
1.2.2.3. Tổng hợp theo Fritlender và Pfitzinger [3,4,5,6]
Dựa trên sự ngưng tụ của các o – axylanilin với hợp chất cacbonyl có
chứa nhóm metylen α xúc tác axit hoặc kiềm.
9

(
1
.
)
NH
2
CHO
NaOH
H
2
O
CHO
N CH
CH
3

O
O
H
KOH 33 %
H
3
C C
NH
2
COOK
O
CH
3
COCH
2
OC
6
H
5
1
.
dun sôi
6
h
2
.
H
N CH
3
OC

H
O CH
3
H
2
SO
4 d
100
0
C
30
'
; N CH
3
CH
3
CH
3
COCH
2
COCH
3
1
14
1.3. TROPOLON
1.3.1. Giới thiệu chung về tropolon
Tropolon là hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thành phần của nấm
mốc, cây bách tựng,…Tropolon ức chế mạnh mẽ khả năng tăng trưởng của
thực vật, do có hoạt tính kháng khuẩn nên được ứng dụng rộng rãi trong nông
nghiệp, mỹ phẩm và các lĩnh vực khác [22]. Năm 2007, các nhà khoa học

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng
biến đổi từ 1,2-Xicloheptađion [27]. 1,2-Xycloheptađion thu được từ phản
ứng oxi hoá Xicloheptanon bằng SeO
2
. Brom hoá bằng brom [13] hoặc N-
Bromsucsinimid sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất
xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon. Phản ứng
này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai
đoạn brom hoá và giai đoạn đờ-hiđrobrom hoỏ xảy ra với hiệu suất rất thấp
cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp.

H
2
, HBr
Pd-C
O
OH
1. [Br]
2. OH
Br
O
O
O
O
SeO
2
COOH
(CH
2
)

COCH
3
Cl
O
O
H
COCH
3
Cl
Cl
Cl
O
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
O
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
H
H
CH
3

CH
3
COCH
3
H
O
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
H
O
Cl
Cl
Cl
OH
O
Cl
Cl
Cl
OH
OH
H
COCH
3
Cl


2
R
3
OAc
O
OH
R
1
R
2
R
3

13
Sơ đồ 7
1.3.2.2. Phương pháp tổng hợp β-tropolon
Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở
trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đờ-cacboxi axit 3,5-
đimetyxihepta-1,3,5-trien [16].
Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của
1,3-tropolon. Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-
trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon
[12] theo sơ đồ dưới đây:
O
OH
H
2
O
Br
2

NaOH
OMe
HO
O
OMe
HO
O
Sơ đồ 9
Cách đây không lâu một số tác giả [35] đưa ra phương pháp tổng hợp
dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua 4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-
tropolon với hiệu suất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-furan theo sơ đồ sau:
14

KOH
Zn, MeCOOH
MeONa
+
OH
O
OMe
R
R
O
R
O
MeO
MeO
O
R
O

Nhiệt nóng chảy được đo trên ống mao quản thuỷ tinh (capila) trong glixerol.
2.1. ĐIỀU CHẾ 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON TỪ
PIROCATEXIN
2.1.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin

)
1
.
2
(
OH
OH
(t-Bu)OH
OH
OH
t-Bu
t-Bu
15
Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit
H
2
SO
4
đặc (95-97%) vào dung dịch gồm 40g (0,36 mol) pirocatexin hoà tan
trong 90ml tert-butanol và 90ml axit axetic (băng). Sau 1 ngày lọc lấy tinh
thể, rửa lại bằng nước. Sấy khô sản phẩm và kết tinh lại bằng ete dầu lửa. Thu
được 35,64g (45%) sản phẩm tinh khiết với T
nc
=100-101
0

ĐIMETYL ANILIN
2.2.1. Tổng hợp N-Hiđro-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin

NH
2
CH
3
H
3
C
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
H
2
.
3
PPA 140-170
o
C
N
CH
3
CH
3

.
)
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
POCl
3
N
CH
3
CH
3
Cl
H
3
C
4
Cho vào bình cầu dung tích 250ml, 11g (0,06 mol) N-Hiđro-4-oxi-
2,6,8-trimetylquinolin (khụ). Thờm từng phần nhỏ 30ml POCl
3
. Sau đó lắp
sinh hàn và đun sôi trong vòng 2h. Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ
sang cốc thuỷ tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước đá. Trung hoà hỗn hợp bằng

20-25
0
C trong thời gian 3h. Dung dịch được trung hòa bằng NaOH 40%. Lọc
lấy kết tủa, rửa bằng nước ấm, làm khô,thu được 3,43g sản phẩm màu trắng,
tinh chế bằng phương pháp sắc kí cột (bằng chloroform) thu phân đoạn đầu
tiên màu vàng. Thu được 2,57g (73%) sản phẩm màu trắng tinh khiết với T
nc
=102-104
0
C.
2.4. TỔNG HỢP 2-(4-CLO-5-NITRO-6,8-ĐIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,7-
ĐI(TERT-BUTYL)-1,3-TROPOLON
17
)
.
2
(
O
O
t-Bu
t-Bu
N
O
H
O
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl

màu vàng. T
nc
= 223-225
0
C.
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON TỪ
PIROCATEXIN (O-HIĐROQUINON)
Pirocatexin được đi(tert-butyl) hoá bằng cách cho phản ứng trực tiếp
với rượu tert-butanol trong môi trường axit axetic (băng) và có mặt axit
H
2
SO
4
đặc xúc tác, chúng ta sẽ thu được 3,5-đi(tert-butyl) pirocatexin với
hiệu suất (45%) theo sơ đồ sau:

AcOH,
H
2
SO
4

t -Bu
t-Bu
OH
OH
OH
OH

.
)
2
3.2. TỔNG HỢP 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ 2,4-
ĐIMETYL ANILIN
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, nhưng đối với 4-clo-
2,6,8-trimetylquinolin thì chúng tôi chọn phương pháp điều chế từ 2,4-
đimetylanilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn giản, phù hợp với
phòng thí nghiệm.
Đầu tiên cho 2,4-đimetylanilin phản ứng với etylaxetoaxetat trong điều
kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu được sản phẩm của phản ứng ngưng
tụ. Trong phản ứng này cần quan sát và làm khô hỗn hợp kịp thời bằng
Na
2
SO
4
hoặc một số muối có khả năng hút nước khỏc vỡ lượng nước sinh ra
có khả năng cản trở phản ứng ngưng tụ và làm giảm hiệu suất.

( )
N
CH
3
C
CH
2
CH
3
C
OC

3
Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ được vũng hoỏ trong axit poli
photphoric ở điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140
0
C. Kết quả phản ứng
thu được N-hiđrụ-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin (hay ở dạng tautome hoá là 4-
hiđroxi-2,6,8-trimetylquinolin).

)
(
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
- C
2
H
5
OH
PPA 140-170
o
C
N
CH

phản ứng và gây nguy hiểm đối với người thực hiện phản ứng.

N
CH
3
CH
3
Cl
H
3
C
POCl
3
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
)
.
(
3 5
3.3. TỔNG HỢP 4-CLO-5-NITRO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN
4-clo-2,6,8-trimetylquinolin được nitro hóa bằng cách cho phản ứng
với hỗn hợp axit H

3
Cl
H
3
C
NO
2
(
3
.
6
)
3.4. TỔNG HỢP 2-(4-CLO-5-NITRO-6,8-ĐIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,7-
ĐI(TERT-BUTYL)-1,3-TROPOLON
Phản ứng của nhóm cacbonyl với các hợp chất cú nhúm metyl hoạt hoỏ đó
được phát hiện cách đây hàng trăm năm , đó là một trong những phương pháp
hình thành liên kết C-C trong các hợp chất hữu cơ. Nhưng đưa phản ứng đó vào
áp dụng với các quinon thì hầu như rất mới mẻ. Cùng với khả năng phản ứng cao
và khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn chế đã
tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới, có khả
năng thể hiện những tính chất quý giá, trong đó có cả hoạt tính sinh học.
Năm 1999 M. Mizanur Rahman cựng cỏc nhà khoa học Nhật Bản [21]
như Yoshihiro Mantano, Hitomi Suzuki đó dựng cỏc hợp chất o-benzoquinon
để phản ứng với hợp chất cơ Bitmut ở nhiệt độ khoảng -78
0
C để điều chế ra
dẫn xuất của tropolon với hiệu suất khoảng từ 5-10%. Các ancaloit có chứa
20
vòng tropolon đều có hoạt tính sinh học cao và đã được sử dụng làm thuốc
kháng sinh, kháng khuẩn và chống tế bào ung thư,v.v… Tuy nhiên phản ứng

R
1
R
3
CH
O
R
2
R
R
4
t-Bu
t-Bu
N
R
1
R
3
O
H
O
R
R
2
R
4
t-Bu
t-Bu
160 -170
o

O
t-Bu
t-Bu
+
N
O
H
O
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl
H
3
C
NO
2
60 -70
o
C

(
.
)
8
Phản ứng tạo thành dẫn xuất quinolin của β-tropolon xảy ra theo cơ chế
như (3.9). Đầu tiên là sự tạo thành sản phẩm cộng hợp vào nhóm cacbonyl ở
vị trí số 1 do nhóm này ít bị ảnh hưởng về không gian cản trở của nhóm tert-
butyl có thể tích rất lớn. Sau đó là phản ứng vũng hoỏ tạo nên hệ thống vũng

CH
3
Cl
t-Bu
H
3
C
NO
2
N
CH
2
O
OH
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl
H
3
C
NO
2
H
+
N
H
O
O

CH
3
NO
2
AcOH
O
O
t-Bu
t-Bu
+
60 -70
o
C

[O]
9
Cấu trúc phân tử của thu được hoàn toàn trùng khớp với phổ
1
H_NMR
và phổ hồng ngoại của các tài liệu đã công bố [18]. Phổ cộng hưởng
1
H_NMR
(CDCl
3
, δ, м.d., J/Hz): 1,25 (s, 9H, C(CH
3
)
3
(5)), 1,38 (s, 9H, C(CH
3

(s, 3H, CH
3
(6')), 5,82 (d, 1H, H(4), J=2,3Hz), 6,78 (d, 1H, H(6), J=2,3Hz),
7,74 (s, 1H, H(7')), 7,75 (s, 1H, H(3')). IR (v/cm
-1
): 1664(CO), v
C-H
=2961,
2876.
Đặc biệt là phổ
1
H_NMR có vạch phổ đặc trưng nằm ở vùng cực yếu
18,02 ppm. Đó là vạch phổ của nhóm -OH do tạo liên kết hiđro bền với
nguyên tử N của vòng quinolin cho nên nó bị dịch chuyển về vùng phổ cực
yếu. Đây là vạch phổ đặc trưng dùng để phân biệt dẫn xuất quinolin của
tropolon với các hợp chất khác. Ngoài ra theo kết quả đo nhiệt nóng chảy và
sắc kí bản mỏng cũng hoàn toàn trùng khớp với các tài liệu truớc đây.
Do thời gian nghiên cứu hạn chế nên chúng tôi chỉ kịp thực hiện phản
ứng trên trong môi trường axit axetic băng và bước đầu có kết luận phản ứng
trong điều kiện này thể hiện rõ sự ưu việt cả về hiệu suất phản ứng (Theo tài
liệu [18] thì H=21%), cũng như về phương tiện phản ứng, đặc biệt là nó rất
phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm của trường ở thời điểm hiện tại cho
phép chúng ta có thể phát triển nghiên cứu các hướng mới liên quan tới phản
ứng trên.
23
KẾT LUẬN
Sau một thời gian nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm chúng tôi thu
được những kết quả sau đây :
1. Đã tổng hợp được 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin và 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-
benzoquinon từ pirocatexin (o-hiđroquinon).