1

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

ĐÀO THỊ THÙY DUNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ
QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC
DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ
Thái Nguyên-2013

i

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

LỜI CẢM ƠN

Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã đƣợc hoàn thành tại phòng
thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trƣờng Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dƣơng Nghĩa Bang đã
tin tƣởng và tận tình hƣớng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cô trong Khoa Hóa Học, các
cán bộ Phòng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trƣờng Đại học Khoa Học-Đại học
Thái Nguyên, các thầy cô giáo khoa Hóa Học – trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại
học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm
GDTX Phú Bình đã luôn sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt
thời gian thực hiện luận văn.
Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhƣng vẫn còn nhiều
thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ quý Thầy Cô và các bạn để luận văn
hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!.

Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013

2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon 19
2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 20
2.3.1 sơ đồ thực nghiệm 20
2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin 21
2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin 22
2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin 24
2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin 25
2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin 26
iii

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin. 28
CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol. 31
3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 31
3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on 32
3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin 32
3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin 32
3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin. 33
3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-
1,5-oxazepin 33
3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5-
b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 35
3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 36
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine 36
3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin 37
3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 37

đây, đặc biệt là lĩnh vực tổng hợp các hợp chất mới, xúc tác hữu cơ, vật liệu hữu
cơ, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học Trong số đó các phƣơng pháp
tổng hợp mới luôn là mục tiêu để tìm hiểu và khám phá của các nhà khoa học.
Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa
Nitơ đƣợc các nhà hóa học trong và ngoài nƣớc nghiên cứu rất sôi nổi. Trong số
đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng.
Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc
nghiên cứu rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben-
zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thƣơng mại là Sintamil) có hiệu quả
chống trầm cảm .D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-
(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thƣơng
mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ
huyết áp . Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và
acrikhin (chống sốt rét)[7], Các loại thuốc chứa dẫn xuất
Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý
rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt. Không
giống nhƣ các loại thuốc truyền thống đƣợc sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi
gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị.
2

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

HCl
N
S
O
H
AcO
H Ph-2-OMe

CHON(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
N
HN CH(CH
2
)
3
N(C
2
H
5
)
2
CH
3
SopcainPlasmoxin

Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các
dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là
hƣớng đi mới của các nhà khoa học trong và ngoài nƣớc. Chính vì vậy chúng tôi
chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp

3
NEt
2
Cl
Chloroquine
HN
N
F
O
CO
2
H
Cprofloxacin
N
O
COOH
COOH
O
NH
HOOC
methoxatinOC H
3
HN CH(CH
2
)
3
N(C

6
plasmoxin
N
O(CH
2
)
3
CH
3
CHONH(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
. HCl
sopcainNgoài ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt,
kháng viêm, hạ huyết áp nhƣ 4-amino-6,7-dimetoxiquinolin (amquinsin) và sản
phẩm ngƣng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết
áp:
NCH
3
O

H
5
CH
N
C
2
H
5
I
Cyanin
N
C
2
H
5
N
C
2
H
5
I
Pinacinol

Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp
dƣợc phẩm. Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin. Quinin đƣợc tách từ
vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3]
Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối
quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]:
R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin
8R,9S); Cinconin

HO
H
N
H
H
R

Ngƣời ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhƣng phải hơn 100
năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thƣờng có biểu hiện hoạt tính sinh học
khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8-
hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ:
N
COOCH
3
Br
Cl
N
OH
I
Cl
N
OH
COCH
3

5

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

3
NCH
2
CH
3
CH
3
R
N
NHR
CH
3
O
X = H; R = CH
2
CH
3
; Cloquin
X = H; R = CH
2
CH
2
OH; Hidroxicloroquin
X = CH
3
; R = CH
2
CH
3
; Sontoquin

Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ
arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thƣờng
6

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết
a, c hoặc chỉ a hay chỉ d.
N

b
c
d
a
N
C
C
C
a
d
N
C
C
C
a
c
N
C
C

,
-không no
Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl
,
-không no là acrolein sinh
ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không đƣợc, chủ yếu vì phản
ứng quá mãnh liệt. Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép
tổng hợp vòng quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin.

7

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng
phản ứng Doebner-von Miller khi cho amin thơm tác dụng với etylen glycol;
nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
CH
2
OH CH
2
OH
2
H
+
-2H
2
O

metylquinolin (hay quinanlin):
R
+

CH
3
CH=CHCHO
hoÆc
CH
3
CH=CHCH(OC
2
H
5
)
2

N CH
3
RCó một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller đƣợc dùng để
tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa
trong công nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất
xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic:
NH
2
C
2

b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đƣa
nhóm thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự
đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của
8

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2
của anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
NH
2
R
N
R
Skraup
NH
2
R
N
R
Skraup
4
6
2
8

Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ đƣợc hỗn hợp
đồng phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:


22
78
OC
2
H
5

19
81
C
2
H
5

25
75
CH
3

30
70
Cl
48
52
Br
46
54
I
49

O
+
H
2
O
-
N
R
R
arylamin
Hîp chÊt
1,3-®icacbonyl
Quinolin

Phản ứng ngƣng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và
hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 100
0
C, có mặt axit mạnh. Các hợp chất 1,3-
đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto
anđehit. Thí dụ:
NH
2
O C
2
H
5
C
2
H
5

Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH
3
, CH
3
,…),nhất là khi
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:
10

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

NH
2
CH
3
O
CH
3
O
O CH
3
O
CH
3
+
H
2
SO
4
N CH

R
1
R
2
R
3
R

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R
1
= H, ankyl, aryl, …)
hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R
2
= H, ankyl, aryl, COOC
2
H
5
, COCH
3
,
CN, CONHCH
3
, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai
nhóm tƣơng đƣơng nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin.
Thí dụ:
NH
2
CHO

2
O
NH
2
COOK
O
N
R
1
R
2
COOH
RR
O
R
1
R
2
H
+
, t
o
Kali isatogenat

Dựa theo phƣơng pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã đƣợc tổng hợp với mục đích
chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực
hiện mục đích nghiên cứu dƣợc học và hoá dƣợc.
1.2. Diazepin và benzodiazepin
1.2.1. Diazepin

N
3H- 1,2-Diazepin
N
N
1,2-Diazepin4H-
4

12

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng
phƣơng pháp chiếu ánh sang lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp.
Dƣới tác dụng của t
o
= 150
o
C, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid.
Trong môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin.

N
+
NCOOEt
N
N
N
N
-
Pyridini

3
H
5
1
N
R
3
H
R
1
R
2
1
4
N
N
R
1
R
2
R
3

5H-1,2-Diazepin có khuynh hƣớng tồn tại đồng phân bicyclo, vì dạng
bicyclo là azin có sự liên hợp hơn chợp chất azo
N
N
R
R
N

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

tên thuốc là diazepam (valium) vào năm 1963. Trong những nǎm 70, nhiều
benzodiazepin đƣợc phát hiện gồm fluazepam (1970), clorazepate (1972),
clonazepam (1975), prazepam (1976) và clorazepam (1977).
Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các benzodiazepin còn nhanh chóng
trở thành các thuốc đƣợc ƣa chuộng hơn các bacbiturat do có tác dụng ngắn, và
dễ gây ngủ. Trong khi fluazepam đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ một loại thuốc ngủ,
thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzodiazepin có
thời gian thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam. Một số
thuốc này đƣợc phát hiện đƣa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và
temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982. Các benzodiazepin khác đƣợc
bán ngoài thị trƣờng bao gồm halazepam (1981), quazepam (1985), và
midazolam (1985). Trong những nǎm 90, triazolam đã không đƣợc ngƣời sử
dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm. Các
benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn
lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình
trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy và
dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp tính.Nó cũng có tính
chất chọn lọc, độ an toàn cao hơn. Vì vậy, benzodiazepin đƣợc nhiều ngƣời
dùng.
Các dẫn xuất của benzodiazepin nhƣ midazolam cũng đƣợc dùng để hỗ trợ
làm giảm các vấn đề cơ xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn
ván)) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do
sốt), giảm lo âu trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ và
an dịu thần kinh trong chǎm sóc tǎng cƣờng.

15


tính. Các chất benzodiazepin cũng đƣợc dùng để hỗ trợ để giảm các vấn đề cơ
xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván) và các rối loạn co
giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), để giảm lo âu
trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ, và an dịu thần kinh
trong các chăm sóc tăng cƣờng (ví dụ midazolam).
Ngƣời ta có thể tổng hợp 1,4-diazepin từ các dẫn xuất thế 1,2 của benzen
nhƣ sơ đồ sau:
O
2
N
C
NH
2
O
N
C
N
O
2
N
Ar
H
O
Ar
NH
3
O
2
N
C

1
,
4
_ thiazepin
1
,
3
_thiazepin

1.3.2. Benzothiazepin
Dẫn xuất của Thiazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu
rộng rãi. Đặc biệt làDilthiazem(D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-
(dimethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-
onehydrochloride) là một loại benzothiazepin có khả năng chống loạn nhịp và
hạ huyết áp.
17

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

.
N
S
Me
2
N
O
MeO
OAc
HCl

N
HCl
Sintamil

18

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

Ngoài ra một dẫn xuất khác có tên gọi Piclozotan có tác dụng bảo vệ thần
kinh trong các nghiên cứu động vật. Piclozotan đã đƣợc thông qua các thử
nghiệm lâm sàng ở ngƣời để điều trị đột quỵ cấp tính.
1.5. Phản ứng axyl hóa.
Axyl hóa là phản ứng đƣa nhóm axyl (hay còn gọi là gốc axyl R-CO-) vào
phân tử chất hữu cơ. Trong trƣờng hợp này, về bản chất, đây chính là sự nối
mạch cacbon-cacbon nhờ vào sự tƣơng tác của tác nhân axyl hóa (chứa C-
electrophin ) với phần tử C-nucleophin.
Tác nhân axyl hóa hay sử dụng là: halogenua axit (RCOX), anhidrit axit
((RCO)
2
O).[ 3 ]
R C
O
X
+
H
2
N R
1
ete

2
(CH
3
CO)
2
O
C
6
H
5
NHCOCH
3
CH
3
COOH

19

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM

2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol
Sơ đồ phản ứng:
OH
OH

NaNO
2
O
O
t-Bu
t-Bu
OH
OH
t-Bu
t-Bu