B GIO DC V O TO B Y T
I HC HU

TRNG I HC Y DC HU
Vế THNH NAM BèNH

NGHIÊN CứU HIệU QUả CủA PHáC Đồ
AMOXICILLIN-CLARITHROMYCIN-RABEPRAZOL 14 NGàY
ở CáC BệNH NHÂN VIÊM Dạ DàY MạN
Có NHIễM
HELICOBACTER pylorI

LUN N CHUYấN KHOA CP II HU - 2013

B GIO DC V O TO B Y T


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa có ai
công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nếu có gì xảy ra tôi xin
hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả luận án Võ Thành Nam Bình KÝ HIỆU VIẾT TẮT

BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính
BCĐN : Bạch cầu đơn nhân
BN : Bệnh nhân
AC : Amoxicillin - Clarithromycin
DSR : Dị sản ruột
DDTT : Dạ dày tá tràng
EAC : Esomeprazole- Amoxicillin –Clarithromycin
HĐ : Hoạt động
Hp : Helicobacter pylori
OAC : Omeprazole + Amoxicillin+ Clarithromycin
OAL : Omeprazole + Amoxicillin + Levofloxacin
PCR : Polymerase Chain Reaction
PPI : Proton Pump Inhibitors (Ức chế bơm proton)
PP : Per protocol
RAC : Rabeprazole-Amoxicillin-Clarithromycin
TB : Trung bình

3.2. Hiệu quả của phác đồ RAC sau điều trị về phương diện lâm sàng, nội soi
và mô bệnh học 53

Chương 4 BÀN LUẬN 58
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 58
4.2. Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ helicobacter của phác đồ Rabeprtazole-
Amoxicilin-Clarithromycin ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn 70
4.3. Hiệu quả của phác đồ RAC sau điều trị về phương diện lâm sàng, nội soi
và mô bệnh học 77
Kết luận 84
DANH MỤC HÌNH

trang

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh Hp 7
Hình 1.2. Vi khuẩn H. pylori dưới kính hiển vi điện tử 14
Hình 2.1. Thiết bị nội soi dạ dày tá tràng Pentax EPM 3500 (Nhật Bản) 31
Hình 2.2. Dụng cụ và kết quả thử nghiệm CLO-test 33

Bảng 3.24. Kết quả viêm hoạt động trước và sau điều trị 55
Bảng 3.25. Kết quả viêm teo trước và sau điều trị 56
Bảng 3.26. Mức độ nhiễm Hp trước và sau điều trị 56
Bảng 3.27. Tác dụng phụ khi dùng phác đồ RAC 57
Bảng 4.1. Tỷ lệ tồn thương VDD mạn qua HANS giữa các nghiên cứu 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
trang
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 40
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân theo giới 41
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân theo nghề 41
Biểu đồ 3.4. Thời gian khi có triệu chứng đầu tiên 42
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm dạ dày mạn 43
Biểu đồ 3.6. Hình ảnh tổn thương qua nội soi 44
Biểu đồ 3.7. Hình ảnh mô bệnh học 45
Biểu đồ 3.8. Mức độ nhiễm Hp 47
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ tiệt trừ Hp 48
Biểu đồ 3.10. Kết quả nội soi trước và sau điều trị 54
Biểu đồ 3.11. Mức độ nhiễm Hp trước và sau điều trị 57
Hệ thống Sydney (ra đời năm 1990, bổ sung năm 1994) đã đưa ra những
tiêu chuẩn chẩn đoán viêm dạ dày mạn bằng hình ảnh nội soi và mô bệnh học
2

được đánh giá là hoàn chỉnh nhất trong những cách phân loại viêm dạ dày trên
thế giới [24].
Chúng tôi nhận thấy ở khu vực Nam trung bộ bệnh nhân viêm dạ dày đến
khám tại các phòng khám chiếm tỉ lệ khá cao, hiệu quả điều trị chưa đánh giá
được một cách đầy đủ. Ở Việt nam có nhiều đề tài nghiên cứu tỷ lệ tiệt trừ
Helicobacter pylori nhưng còn rất ít nghiên cứu về hiệu quả của tiệt trừ
Helicobacter pylori lên hình ảnh nội soi, mô bệnh học. Đây là hướng nghiên cứu
rất quan trọng, là cơ sở khoa học cho dữ liệu dự phòng ung thư dạ dày ở bệnh
nhân viêm dạ dày mạn do nghi ngờ có ung thư.
Liệu những những hình ảnh nội soi, mô bệnh học có thay đổi sau khi điều
trị Helicobacter pylori không? Phác đồ điều trị với Amoxcilin-Clarithromycin-
Rabeprazole (ACR) kéo dài 14 ngày sẽ đạt hiệu quả như thế nào? Để trả lời các
câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả của
phác đồ Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân
viêm dạ dày mạn có nhiễm Helicobacter pylori.” với mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori qua phác đồ -
Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày
mạn.
2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ trên về phương diện lâm sàng, nội soi,
mô bệnh học và tác dụng phụ của thuốc.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


75,2%. Tỷ lệ nhiễm giữa nam và nữ là như nhau. Trẻ nhỏ nhiễm Hp thấp hơn
người lớn, xuất hiện ở cả 1- 2 tuổi. Tỷ lệ nhiễm Hp ở các địa phương cũng khác
nhau[4], [20].
Tỷ lệ nhiễm tăng theo tuổi qua nghiên cứu xét nghiệm huyết thanh của
những nhóm người cùng hoàn cảnh kinh tế - xã hội ở các nước phát triển cũng
giống như ở các nước đang phát triển. Trong một nghiên cứu gồm 3000 người
không có triệu chứng thuộc 17 quần thể, tỷ lệ nhiễm chung ở những người từ 55-
64 tuổi là 62%, ở những người độ tuổi 25- 34 là 35%. Ở những nước đang phát
triển hơn một nửa số trẻ em 10 tuổi bị nhiễm Hp. Những người có điều kiện kinh
tế - xã hội thấp thường có tỷ lệ nhiễm cao [20].
Nhiễm khuẩn Hp chủ yếu bị mắc từ tuổi nhỏ, và sự khác nhau về tỷ lệ hiện
nhiễm quan sát qua các thế hệ nối tiếp đã phản ánh những điều kiện kinh tế - xã
hội và môi trường họ sống trong suốt thế kỷ XX. Phần lớn các nghiên cứu về tỷ
lệ hiện nhiễm theo phương pháp cắt ngang. Chưa có nhiều nghiên cứu về tỷ lệ
mới nhiễm và theo dõi lâu dài. Trong một số nghiên cứu quần thể cho biết: ở
miền tây châu Úc và Canada, trẻ em thường sớm bị nhiễm Hp. Những trẻ đẻ sớm
hơn có tỷ lệ nhiễm cao hơn những trẻ đẻ muộn hơn [10], [20].
Một nghiên cứu quần thể đáng chú ý của Malaty và CS (1999) về diễn
biến tự nhiên của nhiễm Hp ở trẻ nhỏ tại một cộng đồng có 2 chủng tộc theo dõi
12 năm. Kết quả cho biết: ở tuổi 7- 9, có 19% số trẻ bị nhiễm Hp (40% trẻ da đen
so với 11% trẻ da trắng với p = 0,001). 12 năm sau, 33% số trẻ có test huyết
thanh dương tính (64% trẻ da đen so với 20% trẻ da trắng). Sự tăng tỷ lệ lên 9%
ở trẻ da trắng và 24% ở trẻ da đen không phải chỉ do nhiễm khuẩn mới. Phân tích
từng trường hợp cho thấy thực ra ở trẻ da trắng có 22 trẻ (16% số không bị nhiễm
lúc đầu) đã bị nhiễm trong quá trình theo dõi nhưng có 8 trẻ (50% số nhiễm lúc
đầu) đã trở nên âm tính. Ở trẻ da đen, có 16 trẻ (43% số trẻ chưa bị nhiễm Hp
5

lúc đầu) mới bị nhiễm khuẩn trong quá trình theo dõi, song chỉ có 1 trở nên âm

dịch, yếu tố nội tiết, bệnh hệ thống, nguyên nhân bên trong dạ dày (ứ trệ và trào
ngược), các yếu tố ngoại lai (thức ăn, rượu, thuốc lá, thuốc, hóa chất, các ổ nhiễm
trùng …). Hp là nguyên nhân quan trọng trong viêm dạ dày mạn và cả trong ung
thư dạ dày [25].
1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày mạn
Bình thường hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày hạn chế sự khuếch tán ngược
của ion H
+
từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và các ion Na
+
từ niêm mạc tới
lòng dạ dày. Các thuốc kháng viêm non steroid, corticoid, aspirin và một số chất
như muối mật, dịch tụy …có khả năng làm tăng sự khuyếch tán ngược của ion H
+

qua niêm mạc dạ dày, từ đó làm tổn thương niêm mạc dạ dày. Mức độ tổn thương
tỉ lệ thuận với số lượng ion H
+
. Hậu quả cuối cùng dẫn đến tổn thương hoại tử
hoặc chảy máu niêm mạc dạ dày hoặc tổn thương cả 2 dạng trên đưa đến viêm dạ
dày cấp (VDDC) và khi kéo dài sẽ dẫn đến viêm dạ dày mạn (VDDM) [4], [26].

7
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh Hp
[Nature Reviews, 2006]

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng của viêm dạ dày mạn

1.2.5 Phân lọai viêm dạ dày mạn
Đây là một vấn đề được các thầy thuốc quan tâm đến rất nhiều từ vài thập
kỷ nay.
9

Trước khi hệ thống Sydney ra đời, đã có nhiều cách phân loại. Do thiếu sự
thống nhất nên mỗi phân loại chủ yếu dựa vào phương pháp đã được dùng để
chẩn đoán VDDM: nội soi, mô bệnh học, nguyên nhân, bệnh sinh… [4], [5].
1.2.5.1. Các phân loại nội soi trước khi hệ thống Sydney ra đời
- Phân loại của Schindler (1947): Gồm 3 loại chính:
+ Viêm nông: Viêm nông niêm mạc với hình ảnh đại thể là phù nề, nhiều
ổ sung huyết và những vết sướt nhỏ kiểu trợt.
+ Viêm teo: Niêm mạc mỏng màu xám nhạt, nhìn thấy bất thường mạch
máu dưới niêm mạc.
+ Viêm phì đại: Niêm mạc mất bóng, phù nề, có nhiều nếp to không đều,
các nếp này không xẹp khi bơm hơi.
- Phân loại theo Moulinier và Truchot: Dựa trên hình ảnh quan sát nội soi:
+ Thay đổi màu sắc:
* Hình ảnh chảy máu: Chảy máu thành chấm hoặc vùng, tập trung hoặc
không tập trung.
* Hình ảnh sung huyết: Niêm mạc đỏ, bóng đều.
* Hình ảnh trắng nhạt: Lan tỏa hoặc thành vùng, nhìn thấy các mao mạch
bên dưới.
+ Thay đổi bề mặt niêm mạc:
* Các vết sướt phẳng hoặc có gờ bao quanh.
* Các vết nổi dạng polyp hoặc lõm.
* Các cục đơn thuần.
* Các nếp niêm mạc to, đều hoặc hình chuỗi hạt.
10


Theo hệ thống Sydney: Hình ảnh nội soi và mô bệnh học của VDDM có
liên quan chặt chẽ với nhau [25], [26].
1.3.2. Các đặc điểm nội soi của viêm dạ dày mạn
Người ta có thể phân loại về mặt nội soi những thể thông thường của viêm
dạ dày như sau:
- Viêm dạ dày phù nề sung huyết: Niêm mạc kém nhẳn bóng, nhạt màu,
có những vùng phù nề sung huyết.
- Viêm dạ dày trợt phẳng: Niêm mạc có những vết trợt nhỏ, có giả mạc
bám ở rìa, có viền đỏ hoặc không bao quanh hoặc có trợt nông chạy dài trên các
nếp niêm mạc ở thân vị.
- Viêm dạ dày trợt lồi: Các cục viêm riêng biệt hoặc sát nhau nổi gồ lên
trên niêm mạc, đỉnh hơi lõm và có thể trợt hoặc chấm xuất huyết.
- Viêm dạ dày teo: Niêm mạc mỏng, nhẵn, trắng nhạt, các nếp niêm mạc
thưa thớt, nhìn rõ mạch máu.
- Viêm dạ dày phì đại: Niêm mạc to, thô, dày chồng lên nhau, trên đỉnh
các nếp niêm mạc có trợt nông, các nếp niêm mạc không xẹp khi bơm hơi.
- Viêm dạ dày chảy máu (viêm xuất huyết): Có xuất huyết dưới niêm mạc
hoặc những đám xuất huyết máu tụ đen hoặc hơi rỉ máu.
- Viêm dạ dày trào ngược dịch mật: Niêm mạc sung huyết đỏ rực, có dịch
mật trào qua lỗ môn vị hoặc dịch mật trong lòng dạ dày.
1.3.3. Hình ảnh mô bệnh học theo hệ thống Sydney
Trước đây niêm mạc dạ dày bình thường chưa được thống nhất về tiêu
chuẩn mô bệnh học giữa các nhà giải phẫu bệnh. Hiện nay, theo phân loại Sydney
niêm mạc dạ dày bình thường khi có 5 bạch cầu đơn nhân (BCĐN) trên 1 vi
12

trường với độ phóng đại gấp 400 lần, ở vùng thân vị hạn hữu dưới niêm mạc có
thể gặp những đám nhỏ lympho. Người ta chỉ công nhận sự có mặt của 1 bạch
cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) đơn độc [4], [25], [26].
- VDDM: Tăng chủ yếu BCĐN trong mô đệm, ít BCĐNTT. Tùy theo mức

Nhiều nghiên cứu thấy rằng Hp lây chủ yếu qua đường : miệng - miệng,
phân - miệng, thông qua nguồn nước bị ô nhiễm. Quan niệm về cách lây lan từ
người này sang người khác được ủng hộ bởi tỉ lệ nhiễm Hp cao hơn trong số
những trẻ em và người lớn sống tập thể, nhiễm Hp tập trung trong các gia đình.
Những gia đình có nhiều thế hệ thành viên cùng chung sống nếu có người bị
nhiễm Hp thì nguy cơ lây nhiễm cho các thành viên khác trong gia đình là rất
cao đặc biệt là từ mẹ sang con, giữa các anh chị em ruột hoặc giữa vợ và chồng.
Quan niệm này còn được ủng hộ bởi việc phát hiện được DNA của Hp
trong dịch nôn, nước bọt, mảng bám răng, phân và nhiều sản phẩm khác của
người và động vật [11], [37].
Ở người nhiễm Hp vi khuẩn có thể tồn tại suốt đời. Tuy nhiên sự biến mất
vi khuẩn một cách tự nhiên cũng có thể xảy ra chủ yếu là ở trẻ em, hoặc muộn
về sau trong tiến trình VDDM teo và làm mất HCl làm vi khuẩn khó tồn tại [37].
Hiểu biết về cách lây truyền của Hp là một vấn đề quan trọng để có thể
ngăn ngừa lây lan bằng biện pháp y tế công cộng và có thể hữu ích để xác định
được các quần thể có nguy cơ cao, đặc biệt là những vùng có tỉ lệ cao bệnh nhân
bị u lympho dạ dày, ung thư dạ dày và loét dạ dày.
1.4.3. Một số đặc điểm của Helicobacter pylori
14

1.4.3.1. Đặc điểm, hình thái, tính chất, màu sắc Hình 1.2. Vi khuẩn H. pylori dưới kính hiển vi điện tử

- Hình thể, màu sắc: Hp là 1 xoắn khuẩn Gram (-) có dạng mỏng manh
cong xoắn hoặc hình chữ S. Dưới kính hiển vi điện tử dài 2,5-5µm, rộng 0,5-
1µm. Bề mặt vi khuẩn nhẵn có 4-6 tiêm mao dài ở một đầu, đầu mút có hình củ
hành [35]. Nhờ có roi mà vi khuẩn di chuyển được trong lớp nhầy của niêm mạc
dạ dày.

quan trọng trong tổn thương niêm mạc dạ dày. Đặc điểm sinh hóa trên của Hp là
nguyên lý xét nghiệm test ure dùng để chẩn đoán nhiễm Hp.
Ngoài niêm mạc dạ dày Hp còn cư trú ở niêm mạc tá tràng, niêm mạc thực
quản khi có dị sản niêm mạc dạ dày.
1.4.3.2. Phân loại Helicobacter pylori
Đến nay đã có 15 loài Helicobacter được tìm thấy ở người và động vật
Trong đó có 8 loài quần cư ở dạ dày, 6 ở ruột và 1 ở gan. Trong các loài quần cư
ở dạ dày chỉ có 2 loài Hp và Helicobacter heilmanni [4], [7].
16

1.4.4. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter Pylori
1.4.4.1. Phương pháp trực tiếp
- Nội soi:
+ Chang và cộng sự dựa vào đặc điểm sinh hóa của urease đã cho bơm vào
dạ dày khi nội soi một hỗn hợp ure và đỏ phenol (chất chỉ thị màu pH) qua một
ống thông. Bệnh nhân được coi là Hp (+) khi thấy 1 vùng nào đó của niêm mạc
dạ dày chuyển thành màu đỏ sau khi bơm hơi 5 phút [4].
+ Laben và cộng sự đã đưa ra 5 tiêu chuẩn nội soi để chẩn đoán VDDM
có nhiễm Hp [4]:
* Các vết trợt mạn vùng hang vị.
* Hình ảnh nốt vùng hang vị.
* Ban đỏ rõ rệt vùng hang vị.
* Các tổn thương phức hợp vùng hang vị: những nốt ban đỏ với những
vùng nhạt màu hơn.
* Những vùng viêm dạ dày rõ rệt hơn và ban đỏ lan tỏa hoặc lốm đốm
vùng đáy.
- Sinh thiết niêm mạc dạ dày:
+ Phải làm cách xa đợt điều trị bằng kháng sinh, bismuth hoặc thuốc ức
chế bơm proton [4].
+ Phân loại viêm dạ dày theo hệ thống Sydney, phải sinh thiết vùng hang

4
- 10
5
vi khuẩn/ml.
Nếu đọc test sau 24 giờ, do 1 số vi khuẩn có nguồn gốc ở miệng hoặc ở
ruột cũng sản xuất urease nhưng chậm hơn Hp cho nên có thể cho kết quả dương
tính giả.
- Mô bệnh học:
. Nhuộm Giemsa là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất bởi kỹ thuật
đơn giản, dễ thực hiện, giá rẽ mà độ nhạy và độ đặc hiệu cao.
. Nhuộm Warthin-Starry cho hình ảnh rõ nét của Hp với độ nhạy và độ đặc
hiệu cao nhưng lâu, kỹ thuật phức tạp và khá tốn kém.
. Nhuộm Hematoxilin-Eosin tuy độ nhạy thấp hơn nhuộm Giemsa và
Warthi-starry …Nhưng cho phép xác định tốt những mô bệnh học [4].
* Nuôi cấy: Đây là phương pháp đặc hiệu nhưng có độ nhạy thấp, kết quả
chậm nên chỉ dùng trong nghiên cứu hoặc đánh giá tính nhạy cảm kháng sinh
của Hp và trong nghiên cứu về di truyền.
* Phương pháp khuếch đại gen (PCR – Polymerase Chain Reaction)