Đặt vấn đề
Tâm thần phân liệt là một trong những bệnh loạn thần nặng và khá phổ biến ở
nớc ta cũng nh trên thế giới. Theo các số liệu thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, số
bệnh nhân tâm thần phân liệt chiếm 0,6 - 1,5 % dân số [9]. ở Việt Nam, theo báo
cáo của chơng trình quốc gia năm 2002 về điều tra cơ bản từ 61 tỉnh thành trong cả
nớc, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,3-1% dân số (trung bình 0,47%).
Tâm thần phân liệt thờng khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 16-30 tuổi (50% trớc tuổi
25), nam sớm hơn nữ, tỷ lệ tái phát cao (95-98%). Bệnh có khuynh hớng tiến triển
mạn tính, làm mất tính đồng nhất giữa các mặt hoạt động tâm thần [24]. Nếu không
đợc phát hiện sớm, điều trị đúng và kịp thời, bệnh nhân dễ dẫn đến tan rã nhân cách,
sa sút trí tuệ, mất sức lao động, không còn khả năng tự chăm sóc bản thân và khi đó
trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [25].
Năm 1958, viện bào chế Janssen tìm ra một hoạt chất ngăn chặn tác dụng
kích thích của amphetamin và có tác dụng điều trị tâm thần phân liệt ở ngời, đó là
haloperidol. Từ khi đợc đa vào điều trị từ năm 1958 đến nay, nó vẫn đợc sử dụng
nhiều để điều trị bệnh tâm thần phân liệt, có tác dụng tốt trên các triệu chứng dơng
tính nh hoang tởng và ảo giác. Nhợc điểm của haloperidol là có nhiều tác dụng
không mong muốn nh hội chứng ngoại tháp, các rối loạn vận động làm cho bệnh
nhân dễ bỏ thuốc, tỷ lệ tái phát cao. Những năm gần đây ngành hoá dợc đã tổng
hợp đợc nhiều loại thuốc an thần kinh thế hệ mới, trong đó có olanzapin. Từ năm
1996, thuốc này bắt đầu đợc đa vào điều trị ở Mỹ và nhiều nghiên cứu lâm sàng
cho thấy nó có nhiều u điểm so với haloperidol nh tác dụng tốt trên cả triệu chứng
dơng tính và âm tính và đặc biệt là ít tác dụng không mong muốn trên hệ vận động
hơn. Tuy nhiên, tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của olanzapin
cũng nh đặc tính dợc động học của thuốc khác biệt giữa các nghiên cứu ở các quốc
gia và các nhóm chủng tộc bệnh nhân khác nhau. ở Việt Nam, do olanzapin mới
chỉ xuất hiện khoảng vài năm gần đây và cha đợc sử dụng rộng rãi trong điều trị,
nên cha có một nghiên cứu nào đánh giá, so sánh hiệu quả của nó với những thuốc
đã và đang đợc sử dụng phổ biến trong điều trị TTPL một cách hệ thống.
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài So sánh hiệu quả của thuốc olanzapin và
haloperidol trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần

TTPL thì 68,1% con cái bị TTPL, các anh chị em ruột của bệnh nhân TTPL có nguy
cơ mắc bệnh là 14,3%, ngoài ra, nếu một trong hai đứa trẻ sinh đôi cùng trứng bị
TTPL thì khả năng đứa trẻ kia bị TTPL lên đến 86,2% và ở các đứa trẻ sinh đôi khác
trứng tỷ lệ này là 16,4% [9].
Theo Pierre L.S. (1994) những ngời có quan hệ huyết thống cấp hai với ngời
bệnh TTPL (cô, dì, chú, bác ruột bị bệnh) thì có nguy cơ mắc bệnh là 4%, còn
quan hệ huyết thống cấp một (bố, mẹ, anh, chị, em ruột bị bệnh) thì nguy cơ mắc
bệnh là 10%.
Qua đó ta thấy vai trò của các gen di truyền là chắc chắn. Tuy nhiên, các
nghiên cứu cha khẳng định đợc gen nào và phơng thức di truyền trong bệnh TTPL là
nh thế nào. Nhiều ngời mắc bệnh TTPL nhng không có liên quan gì đến thành viên
khác trong gia đình [2], [9].
- Về hóa sinh: nhiều tác giả cho rằng ở những bệnh nhân TTPL có rối loạn
chuyển hóa các chất trung gian hóa học thần kinh nh: catecholamin, serotonin,
3
GABA Một hớng nghiên cứu đợc chú ý nhiều nhất gần đây là giả thuyết về rối
loạn hoạt động của dopamin ở não [1], [9].
Một số nghiên cứu đã cho thấy bệnh tâm thần phân liệt có liên quan tới rối
loạn chuyển hóa dopamin và hệ thống dopaminergic. Dopamin tăng trong giai đoạn
cấp tâm thần phân liệt và giảm thấp khi bệnh ổn định. Tác dụng của thuốc hớng tâm
thần làm cho nồng độ dopamin trở lại bình thờng và làm cho các rối loạn tâm thần
ổn định [13], [17].
Sự tăng hoạt động của hệ thống dopamin đi từ vùng trung não đến hồi viền sẽ
dẫn đến các triệu chứng dơng tính nh: hoang tởng, ảo giác, tăng vận động , còn
giảm sự hoạt động của hệ thống dopamin đi từ vùng trung não đến vỏ não sẽ dẫn
đến các triệu chứng âm tính nh: cảm xúc cùn mòn, thu hẹp xă hội [13]. Cơ sở khoa
học của học thuyết này là hiệu quả điều trị của thuốc hớng tâm thần, làm phong tỏa
receptor dopamin để làm mất các triệu chứng loạn thần cơ bản của TTPL.
- Rối loạn cấu trúc và chức năng não: qua nghiên cứu cấu trúc não của những
bệnh nhân tâm TTPL, ngời ta nhận thấy có rối loạn cấu trúc vùng trán chẩm, đỉnh và

1.1.3.1. Nhóm triệu chứng âm tính
Theo quan điểm của Bleuler.P.E., triệu chứng âm tính là nền tảng của quá trình
phân liệt. Đó là các triệu chứng thể hiện sự tiêu hao mất mát các hoạt động tâm
thần, mất tính toàn vẹn, tính thống nhất của hoạt động tâm thần. Những triệu chứng
âm tính thờng gặp là:
- Các rối loạn cảm xúc:
+ Cảm xúc cùn mòn: là triệu chứng hay gặp và đợc đặc trng bởi nét mặt cứng
nhắc, bất động, vô cảm, ánh mắt nghèo nàn, vô hồn, giảm sút ngôn ngữ.
+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái cảm xúc không tơng ứng với kích
thích nh khi có tin vui thì khóc, tin buồn lại cời sung sớng, thiếu tình cảm với ngời
thân, bàng hoàng lạnh nhạt với những thích thú trớc đây Theo Kaplan H.I. và
Sacdoc B.J., trạng thái cảm xúc này là do sự mất tính thống nhất giữa các biểu hiện
cảm xúc với nội dung t duy.
- Các rối loạn t duy:
+ Ngôn ngữ nghèo nàn: giảm vốn từ, lợng từ khi giao tiếp, giảm sút các ý tởng
diễn đạt, nội dung sơ sài, đơn điệu, đôi khi vô nghĩa.
+ T duy chậm chạp: bệnh nhân phải suy nghĩ lâu mới trả lời câu hỏi.
+ T duy ngắt quãng: dòng suy nghĩ của bệnh nhân bị cắt đứt, đang nói chuyện
bệnh nhân dừng không nói, một lúc sau mới nói tiếp nhng chuyển sang chủ đề khác.
- Rối loạn hoạt động có ý chí: thiếu ý chí, mất khả năng khởi đầu của ý chí,
giảm khả năng duy trì và kiểm soát hoạt động có ý chí nh: lời nhác, thụ động, thiếu
sáng kiến trong học tập, lao động, bệnh nhân né tránh xã hội, ngại giao tiếp, mất sự
chủ động cởi mở trong giao tiếp, kém chăm sóc bản thân (ăn mặc lôi thôi, phải nhắc
nhở hàng ngày), sống vào thế giới tự kỷ.
- Các rối loạn hoạt động bản năng:
+ Rối loạn giấc ngủ: thờng ngủ ít nhng cũng có khi ngủ nhiều, hoặc rối loạn
nhịp sinh học giấc ngủ.
+ Rối loạn ăn uống: ăn ít, bỏ ăn, có thể ăn nhiều, ăn vô độ, có khi ăn bẩn
+ Rối loạn bản năng tình dục: giảm hoặc mất ham muốn tình dục, cũng có khi
giải tỏa bản năng tình dục.

+ Hoang tởng tự phát minh: bệnh nhân luôn nghĩ rằng mình có những phát
minh mới, độc đáo, kỳ lạ về khoa học, triết học, cải cách xã hội v.v
+ Hoang tởng đợc yêu: bệnh nhân cho rằng có ngời nào đấy, hay nhiều ngời
yêu mình.
+ Hoang tởng kỳ quái: bệnh nhân cho rằng mình không còn tim, óc, dạ dày,
nội tạng bị h hỏng, có thể nói chuyện với ngời âm, điều khiển thời tiết, ma nắng
- Các rối loạn tri giác: chủ yếu là các ảo giác bao gồm :
6
+ ảo thanh: ngời bệnh nghe thấy âm thanh phát ra từ các bộ phận trên cơ thể,
thờng gặp là tiếng nói rất rõ ràng với nội dung nh mắng chửi, doạ nạt, ra lệnh, chế
diễu, khen ngợi, bình phẩm v.v ảo thanh độc thoại: BN nghe thấy giọng nói của
chính mình trò chuyện trong đầu, đây là ảo thanh khá điển hình trong TTPL.
+ ảo thị: cũng thờng gặp và hay kết hợp với ảo thanh, bệnh nhân nhìn thấy ng-
ời, súc vật, ma quỷ, phong cảnh, cảnh tợng v.v
+ ảo giác vị giác và ảo giác xúc giác rất hiếm gặp.
- Các rối loạn hoạt động :
+ Rối loạn hoạt động ở bệnh nhân TTPL rất đa dạng và phong phú. Có thể có
những hành vi thô bạo, hung hãn nh đập phá, đánh ngời , các rối loạn này đa số là
do hoang tởng, ảo giác chi phối.
+ Kích động: xuất hiện ở bệnh nhân phân liệt trẻ tuổi và mang tính chất dữ dội,
mãnh liệt. Đó là những động tác si dại, lố bịch, vô nghĩa, thiếu tự nhiên nh đùa cợt
thô bạo, nhảy nhót, gào thét, đập phá v.v
+ Kích động căng trơng lực: với những động tác dị thờng, vô ý nghĩa nh rung
đùi, lắc ngời nhịp nhàng, mắt trừng trừng, vỗ tay
1.1.4. Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt
Hiện nay, việc chẩn đoán bệnh TTPL chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng là
chính, cha có một xét nghiệm cận lâm sàng nào giúp chẩn đoán xác định bệnh. Vì
vậy việc chẩn đoán bệnh TTPL còn tuỳ thuộc vào kinh nghiệm của các thầy thuốc,
vào các trờng phái, khuynh hớng của tâm thần học. Hiện nay có hai tiêu chuẩn chẩn
đoán hay đợc áp dụng: một là của Tổ chức Y tế thế giới (International Classification

h - Các triệu chứng âm tính nh vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp ứng
cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thờng đa đến cách ly xã hội hay giảm sút
hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm cảm
hay do thuốc an thần kinh gây ra.
i - Biến đổi thờng xuyên và có ý nghĩa về chất lợng toàn diện của tập tính cá
nhân biểu hiện nh là mất thích thú, thiếu mục đích, lời nhác, thái độ mê mải suy
nghĩ về bản thân và cách ly xã hội.
Không chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay hng cảm,
tổn thơng thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma tuý.
- Các nguyên tắc chỉ đạo chẩn đoán:
Yêu cầu thông thờng của một chẩn đoán bệnh nhân tâm thần phân liệt là ít
nhất phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thờng phải hai triệu chứng hay nhiều
hơn nữa) thuộc vào nhóm một trong các triệu chứng liệt kê từ (a) đến (d) ở trên hoặc
có ít nhất là hai trong nhóm các triệu chứng liệt kê từ (e) đến (h). Các triệu chứng ở
trên phải tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian một tháng hay lâu hơn.
1.1.5. Các thể lâm sàng [3], [5]
- TTPL thể loại hoang tởng (Paranoid):
+ Hội chứng chiếm u thế: hoang tởng tơng đối ổn định, có ảo giác kèm theo,
đặc biệt là ảo thanh, các rối loạn cảm xúc, ý chí, ngôn ngữ và các triệu chứng căng
trơng lực không rõ rệt .
+ Tiến triển trung bình, điều trị có kết quả bằng thuốc an thần kinh.
- TTPL thể thanh xuân:
+ Nổi bật trong bệnh cảnh là kích động, si dại, nói năng hỗn độn, rời rạc, lố lăng.
8
+ Thờng gặp ở lứa tuổi 15-25, tiêu lợng xấu do các triệu chứng âm tính (đặc
biệt là triệu chứng cảm xúc cùn mòn và mất ý chí) tiến triển nhanh.
- TTPL thể căng trơng lực:
+ Giảm vận động đến sững sờ không nói (giảm rõ rệt tính phản ứng với môi tr-
ờng, giảm các vận động hoặc hoạt động tự phát) hoặc kích động, lặp đi lặp lại xen
với bất động sững sờ.

9
- Liệu pháp hoá dợc: là liệu pháp thông dụng nhất, có hiệu quả nhất trong điều
trị các trạng thái loạn thần cấp và chống lại khuynh hớng mạn tính, tái phát của bệnh
và cần đợc áp dụng sớm cho BN.
Các thuốc hoá dợc có tác dụng hớng tâm thần hầu hết là thuốc độc thờng phải
dùng liều cao, dài ngày nên khi sử dụng, cần phải tuân thủ những nguyên tắc sau:
+ Chọn thuốc phải phù hợp với triệu chứng lâm sàng. Ví dụ: haloperidol,
terfluzine có tác dụng tốt với triệu chứng hoang tởng, ảo giác; chlopromazin có tác
dụng tốt với triệu chứng kích động, bất an; sulpirid và clozapin có tác dụng tốt với
các triệu chứng âm tính,
+ Chọn liều thích hợp với sự dung nạp của từng bệnh nhân: với trẻ em và ngời
già, phải bắt đầu bằng liều thấp và tăng liều từ từ.
+ Nên cho bệnh nhân sử dụng lại thuốc chống loạn thần đã có tác dụng tốt trên
BN ở những lần điều trị trớc đó.
+ Phải theo dõi chặt chẽ hiệu lực điều trị để kịp thời thay đổi thuốc.
+ Không nên phối hợp 2 thuốc ATK. Tuy nhiên, ở các bệnh nhân đặc biệt
kháng trị, có thể kết hợp nhng phải thận trọng và cân nhắc kỹ.
+ Bệnh nhân cần đợc sử dụng liều duy trì ở mức thấp nhất có hiệu quả, liều này
thờng thấp hơn liều đuợc dùng để kiểm soát các triệu chứng trong giai đoạn loạn
thần.
+ Phải luôn cảnh giác với nhiều biến chứng nặng và nguy hiểm gây ra do
thuốc, có thể xẩy ra bất cứ lúc nào nh: dị ứng, viêm gan, nhiễm độc, mất bạch cầu,
loạn động muộn, ngạt hơi, loạn nhịp nhanh, hội chứng ATK ác tính, tắc ruột do
liệt
Ngoài các biện pháp điều trị trên, còn có liệu pháp sốc điện và sốc insulin, nh-
ng hiện nay ít đợc áp dụng [2], [20], [26].
1.2. Các thuốc an thần kinh điều trị bệnh TTPL
1.2.1. Khái niệm thuốc an thần kinh
Thuốc ức chế tâm thần còn gọi là thuốc an thần kinh, thuốc an thần chủ yếu,
có tác dụng chống rối loạn tâm thần thể hng cảm, làm giảm các kích thích về tâm

Các ATK đợc phân loại thành các nhóm theo cấu trúc hóa học (Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Phân loại ATK theo cấu trúc hoá học.
Nhóm Tên thuốc
Phenothiazin Chlorpromazin, Thioridazin, Levomepromazin
Butyrophenon Haloperidol, Trifluperidol
Benzamid Sulpiride, Sultoprid
Thioxanthen Chloprothixen, Flupentixol
Dibenzo-diazepin Clozapin, Olanzapin, Loxapin
1.2.2.3. Phân loại theo thế hệ
Nhóm ATK thế hệ I (ATK điển hình) gồm các thuốc haloperidol,
chlorpromazin, thioridazin, levomepromazin
Nhóm ATK thế hệ II (ATK không điển hình) bao gồm các thuốc clozapin,
risperidon, olanzapin, amisulpirid
1.2.3. Cơ chế tác dụng của các an thần kinh
- ức chế receptor dopaminergic ở não mà quan trọng nhất là receptor D
2
.
- ức chế các receptor khác nh serotoninergic, -adrenergic, cholinergic và
histamin H
1
.
- Hiện có 5 loại receptor dopaminergic từ D
1
đến D
5
. Khi vào cơ thể, thuốc an
11
thần kinh có thể gắn vào tất cả các receptor này nhng ở mức độ khác nhau. Tác dụng
chống loạn thần chủ yếu liên quan tới khả năng ức chế receptor D
2

ngày thứ ba hoặc thứ t). Hay gặp hơn khi sử dụng các an thần kinh đa năng và hoạt
hoá ở liều thấp.
Bệnh nhân có các cơn loạn trơng lực cơ ở vùng miệng lỡi nh há hốc mồm,
cứng hàm, thè lỡi, co cứng các cơ miệng và quanh miệng, khó nuốt, vẹo cổ, xoắn
vặn ngời, nghẹo cổ, cong lng tôm, ỡn ngời, cong cột sống, cơn xuất hiện ở các cơ
vận nhãn nh mắt trợn ngợc lên trần nhà và gia tăng duỗi cơ vùng gáy.
Rối loạn loạn động cấp thờng kèm theo lo sợ nhng không thay đổi ý thức.
- Bất động: chậm chạp vận động, cảm xúc thờ ơ, ngủ gà nhng không ngủ thực
sự, nét mặt ít biểu cảm, nhìn cố định, lời nói đơn điệu
- Hội chứng bất động tăng trơng lực (hội chứng Parkinson do thuốc ATK): biểu
hiện bằng sự chậm chạp vận động, tăng trơng lực cơ, uốn sáp, mất vận động tự động,
giữ nguyên dáng , run khi nghỉ và run t thế, nhịp chậm, run tăng lên khi xúc động,
bị lạnh, mệt mỏi, tăng tiết nớc bọt. Các biểu hiện này đợc tóm tắt trong sơ đồ ở hình
1.1. và các thuốc dùng để điều trị và dự phòng đợc biểu diễn trong sơ đồ ở hình 1.2.
12
RL ngoại tháp
vận động
RL ngoại tháp
thực vật
-Tăng tr ơng lực cơ
- xoắn vặn cơ thể
- Nét mặt cứng đờ
- Vận động khó khăn
- Nói ngọng
- Động tác định hình
-Tăng tiết n ớc bọt
- Run đầu chi và cơ vòng môi
- Tăng tiết mồ hôi,chất nhờn ở da
- Hoảng hốt lo sợ
Biểu hiện lâm sàng

Tiến triển trong vài giờ, nhiệt độ của BN có thể tăng tới 40C cùng với các triệu
chứng xanh nhợt, vã mồ hôi, tăng tiết nớc bọt, hội chứng ngoại tháp mạnh, co cứng và bất
động, nhịp tim nhanh: 130-140lần/phút, HA thay đổi, không ổn định, ý thức thờng không
rối loạn nhng bệnh nhân mệt lả, lo âu. Nếu không đợc điều trị kịp thời thì bệnh nhân có
thể dẫn đến hôn mê và tử vong [2].
13
Xử trí
- Các thuốc kháng Parkinson
- Các thuốc kháng Histamin
- Các thuốc an thần
Điều trị Dự phòng
Ngoài các tác dụng KMM trên, các thuốc ATK còn có các tác dụng KMM
khác nh rối loạn nội tiết (tăng tiết sữa cả nam lẫn nữ, tăng cân, bất lực tình dục ở
nam, mất kinh ở nữ ), các rối loạn tâm thần thứ phát (buồn ngủ, lú lẫn, giảm cảm xúc,
trầm cảm ).
1.2.5. Hai thuốc đợc sử dụng trong nghiên cứu
1.2.5.1. Haloperidol [ 4], [ 6]
- Cấu trúc hoá học:
F COCH
2
CH
2
CH
2
N
OH
Cl
C
21
H

enzym oxy hóa thuốc ở gan.
+ Thải trừ: haloperidol bài tiết vào phân 20% và vào nớc tiểu 33%, chỉ có 1%
thuốc đợc bài tiết qua thận ở dạng không bị chuyển hoá. Chất chuyển hóa không có
tác dụng dợc lý.
- Chỉ định:
Trong chuyên khoa tâm thần: các trạng thái kích động tâm thần-vận động có
những nguyên nhân khác nhau (trạng thái hng cảm, cơn hoang tởng cấp, mê sảng),
trạng thái loạn thần mạn tính (hoang tởng mạn tính, hội chứng paranoia, bệnh tâm
thần phân liệt), trạng thái mê sảng lú lẫn kèm theo kích động, hành vi gây gổ tấn
công, các bệnh tâm căn và cơ thể tâm sinh có biểu hiện lo âu (dùng liều thấp).
- Chống chỉ định:
+ Ngời đang dùng bacbiturat, opiat hoăc rợu.
+ Bệnh nhân bị mắc bệnh Parkinson, mẫn cảm với thuốc.
Tránh dùng hoặc sử dụng rất thận trọng trong các trờng hợp sau:
- Thận trọng:
+ Trẻ em, thiếu niên và ngời cao tuổi.
+ BN bị suy tuỷ, suy gan, thận, bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, bệnh về
chức năng hô hấp, ngời có bệnh glocom góc đóng, đái tháo đờng, bệnh nhợc cơ, rối
loạn vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng, động kinh, trầm cảm, cờng giáp.
+ Điều trị đồng thời với thuốc ức chế thần kinh trung ơng.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Hội chứng ngoại tháp xẩy ra ở 40 -70 % số ngời bệnh đợc điều trị.
Haloperidol có thể làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tơng tuỳ thuộc vào
liều dùng.
+ Thờng gặp: đau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần, triệu chứng ngoại tháp
với rối loạn trơng lực cấp, hội chứng Parkinson, chứng nằm ngồi không yên. Loạn
vận động xẩy ra khi điều trị thời gian dài.
+ ít gặp: tăng tiết nớc bọt ăn mất ngon, mất ngủ và thay đổi trọng lợng cơ thể,
tim đập nhanh, hạ huyết áp, tăng tiết sữa, to vú ở đàn ông, ít kinh hoặc mất kinh,
nôn, táo bón, khó tiêu khô miệng, triệu chứng ngoại tháp với kiểu kích thích vận

thích hợp phải đợc xác định bằng giảm liều đến liều thấp nhất có hiệu quả.
Ngời lớn: ban đầu 1,5 - 5mg, 2-3 lần/24 giờ.
Trẻ em: trẻ em dới 3 tuổi cha xác định đợc liều. Trẻ từ 3-12 tuổi liều ban đầu
0,025 0,05 mg/kg mỗi ngày, chia làm 2 lần.
1.2.5.2. Olanzapin [31], [37]
- Cấu trúc hoá học:
N
N
S
N N CH
3
CH
3
H
C
17
H
20
N
4
S
- Tên khoa học: 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]
[1.5] benzodiazepin.
- Dạng thuốc: mỗi viên nén chứa hoạt chất olanzapin 5mg hoặc10mg.
- Dợc lý và cơ chế tác dụng:
16
+ Dợc lý: olanzapin là thuốc chống loạn thần có hoạt tính dợc lý rộng trên một
số hệ receptor nh serotonin 5HT
2A/2C
, dopamin D

1
-acid-glycoprotein.
+ Chuyển hóa: olanzapin đợc chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp với
gluconid và oxy hoá qua cytochrom P
450
. Chất chuyển hoá lu thông chính là 10-N-
glucoronid và không qua đợc hàng rào máu não. Các cytochrom P
450
tham gia vào
việc tạo ra các chất chuyển hoá N-desmetyl và 2-hydroxymetyl, các chất chuyển
hoá này không có hoạt tính sinh học.
+ Thải trừ: thời gian bán thải trung bình ở ngời khoẻ mạnh thay đổi phụ thuộc
vào tuổi và giới.
Sau khi dùng đờng uống ở ngời khoẻ mạnh, thời gian bán thải trung bình là 33
giờ và độ thanh thải huyết tơng trung bình là 26 lít/giờ . ở ngời trên 65 tuổi khoẻ
mạnh, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn (51,8 so với 33,8 giờ) và độ thanh
thải giảm đi (17,5 so với 28,2 lít/giờ) so với ngời trẻ tuổi.
ở phụ nữ, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn (36,7 so với 32,3 giờ)
và độ thanh thải giảm đi (18,9 so với 27,3 lít/giờ) so với nam giới. Tuy nhiên, độ
an toàn của olanzapin liều 5-20mg/24 giờ tơng đơng nhau ở cả bệnh nhân nữ và
nam.
Không có sự khác nhau đáng kể về thời gian bán thải trung bình (37,7 so với
32,4 giờ) hoặc độ thanh thải (21,2 so với 25,0 lít/giờ) của olanzapin giữa ngời suy
thận (có độ thanh thải creatinin < 10 mL/phút) với ngời khoẻ mạnh.
ở ngời bệnh không hút thuốc lá, thời gian bán thải trung bình kéo dài hơn
(38,6 so với 30,4 giờ) và độ thanh thải giảm đi (18,6 so với 27,7 lít/giờ) so với ngời
hút thuốc lá.
Khoảng 57% liều dùng thải qua nớc tiểu và 30% qua phân.
17
- Chỉ định: olanzapin dùng để điều trị tấn công và điều trị duy trì bệnh tâm thần

+ Các tác dụng phụ khác: đôi khi có tăng nồng độ prolactin huyết tơng, gây to
vú ở nam giới, chảy sữa, to vú ở nữ giới.
18
Phần 2. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối tợng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân nghiên cứu
2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo ICD-10/92
[3], đợc điều trị nội trú tại bệnh viện tâm thần Trung ơng 1 trong khoảng thời gian từ
10/2005 đến 6/2006.
- Bệnh nhân không dùng bất kỳ thuốc chống loạn thần nào trớc đó ít nhất 10 ngày.
2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân bị bệnh động kinh hoặc có bệnh tổn thơng thực thể ở não (chấn th-
ơng sọ não, u não ).
- Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần do sử dụng rợu, ma túy, bệnh nhân bị các rối
loại tâm thần khác nh trầm cảm, hng cảm, rối loạn phân liệt cảm xúc hoặc bị đánh
giá trên lâm sàng là có nguy cơ tự sát cao.
- Phụ nữ có thai, đang cho con bú.
- Bệnh nhân nghiện rợu, nghiện thuốc lá.
- Bệnh nhân có mắc thêm các bệnh nội khoa nặng, suy gan, thận, hoặc chống
chỉ định điều trị thuốc nghiên cứu.
- Bệnh nhân cần phải dùng thêm các thuốc an thần kinh khác ngoài hai thuốc
nghiên cứu, các thuốc chống trầm cảm, các thuốc điều chỉnh khí sắc và các thuốc
khác có tơng tác với thuốc nghiên cứu (trừ một số thuốc để xử trí các tác dụng
KMM gặp phải trên BN)
2.1.2. Thuốc nghiên cứu
- Haloperidol 1,5 mg dạng viên nén do công ty dợc phẩm TW5 sản xuất.
Số lô: 02.02.05, hạn dùng: 02.2007.
- Olanzanpin 5mg, 10mg dạng viên nén do công ty Synmedic ấn Độ sản xuất.
Số lô: S K51415, hạn dùng: 11.2007.

: tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS khi
điều trị bằng haloperidol.
(Đáp ứng lâm sàng tính theo mức giảm điểm BPRS đợc trình bày ở phần
2.2.3.1).
- : mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại I (loại
bỏ H
0
khi nó đúng), chọn = 0,05.
- : xác suất của việc phạm phải sai lầm loại I (chấp nhận H
0
khi nó sai), chọn
= 0,1.
- Z
2
(, )
: đợc tra từ bảng tính sẵn.
Tham khảo một số nghiên cứu trớc, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ BN có đáp ứng
lâm sàng khi dùng olanzapin là khoảng trên 90% và khi dùng haloperidol là khoảng
từ 70-80%. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn p
1
= 95% và p
2
= 75%.
Tra bảng đợc Z
2
(, )
= 10,5, thay vào công thức ta có cỡ mẫu cần thiết cho mỗi
nhóm bệnh nhân là 42. Chúng tôi quyết định chọn cỡ mẫu là 45 BN cho mỗi nhóm,
tổng cộng là 90 BN.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu

- ADR
Bệnh nhân đủ tiêu
chuẩn đ a vào NC
Nhóm A: đợc điều trị bằng olanzapin.
Nhóm B: đợc điều trị bằng haloperidol.
+ Liều dùng của các thuốc do bác sĩ chỉ định cho từng bệnh nhân và điều chỉnh
theo đáp ứng điều trị của ngời bệnh. Mức liều khởi đầu của haloperidol đợc quy
định từ 3mg đến 6mg/24 giờ và liều duy trì tối đa là 20mg/24 giờ. Liều khởi đầu của
olanzapin đợc quy định từ 5mg đến 10mg/24 giờ và liều duy trì tối đa là 20 mg/24
giờ.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều dùng trung bình của 2 nhóm BN nghiên
cứu đợc thống kê trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Liều trung bình của 2 thuốc nghiên cứu.
Liều dùng
Nhóm A (olanzapin) Nhóm B (haloperidol)
12,7 4,21 mg 9,1 3,24 mg
- Quy trình nghiên cứu đợc tóm tắt ở hình 2.1 nh sau:
Hình 2.1. Quy trình nghiên cứu.
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.3.1. Hiệu quả điều trị của 2 thuốc nghiên cứu
Các BN đợc đánh giá hiệu quả điều trị trong từng nhóm và so sánh giữa 2
nhóm theo các thang đánh giá sau:
21
* Thang đánh giá tâm thần ngắn BPRS (Brief Pychiatric Rating Scale -
BPRS): là một bảng đánh giá mức độ nặng của 18 triệu chứng, cho điểm từ 1 - 7
điểm đối với mỗi triệu chứng [30] (phụ lục 2).
- Mỗi bệnh nhân đợc sử dụng một bảng BPRS để đánh giá mức độ nặng của
các triệu chứng lâm sàng tại 3 thời điểm:
Lần 1: trớc khi điều trị.
Lần 2: sau 30 ngày điều trị.

Không đổi
Xấu đi nhiều
Xấu đi rất nhiều
- Bệnh nhân đợc đánh giá cải thiện lâm sàng toàn bộ bằng thang CGI tại các
thời điểm:
Lần 1: sau 30 ngày điều trị
Lần 2 : sau 60 ngày điều trị.
- So sánh sự cải thiện lâm sàng toàn bộ bằng cách thống kê và so sánh phân bố
các mức cải thiện giữa hai nhóm.
* Bảng đánh giá thời gian tồn tại một số triệu chứng lâm sàng:
- Các bệnh nhân đợc khám hàng ngày để xác định thời gian còn tồn tại 6 triệu
chứng chính, tính từ khi bắt đầu nghiên cứu. Các triệu chứng này bao gồm 3 triệu
chứng dơng tính và 3 triệu chứng âm tính đợc liệt kê trong bảng 2.4. Kết quả đợc ghi
vào phiếu theo dõi triệu chứng lâm sàng (phụ lục 4).
Bảng 2.4. Các triệu chứng lâm sàng đợc theo dõi thời gian tồn tại.
Các TC dơng tính Các TC âm tính
- Hoang tởng
- ảo giác
- Kích động
- Cảm xúc cùn mòn
- Thờ ơ, lãnh đạm, thiếu liên hệ với ngời khám
- Vận động chậm chạm, nói chậm và yếu
- So sánh hiệu quả điều trị triệu chứng chính của hai thuốc bằng cách so sánh
thời gian tồn tại từng triệu chứng (tính theo ngày) giữa 2 nhóm BN.
2.2.3.2. So sánh các tác dụng không mong muốn của hai thuốc
* Theo dõi và đánh giá tác dụng KMM trên lâm sàng: các bệnh nhân đợc
theo dõi hàng ngày trong quá trình điều trị, để kịp thời phát hiện và xử trí các tác
dụng không mong muốn trên lâm sàng. Kết quả đợc ghi vào phiếu theo dõi tác dụng
KMM (phụ lục 5).
- Các tác dụng KMM đợc phân loại thành 3 nhóm bao gồm:

Bảng 2.6. Các mức BMI.
BMI Phân loại
<19 Thiếu cân
19-25
Bình thờng
>25-30 Thừa cân
> 30
Béo phì
+ Các mức thay đổi thể trọng của BN đợc phân loại nh trong bảng 2.7.
Bảng 2.7. Các mức thay đổi thể trọng của bệnh nhân.
Thể trọng Đặc điểm
Giảm Thể trọng giảm so với trớc điều trị
ổn định Thể trọng tăng từ 0-3% so với trớc điều trị
24
Tăng nhẹ Thể trọng tăng từ >3-7% so với trớc điều trị
Tăng vừa Thể trọng tăng từ >7-10% so với trớc điều trị
Tăng nhiều Thể trọng tăng >10% so với trớc điều trị
- Các BN có mức tăng trọng >7% đợc coi là có ý nghĩa lâm sàng.
2.3. Phơng pháp xử lý số liệu.
Các kết quả đợc xử lý trên phần mềm EPI INFO 6.0 và EXCEL 2003. So sánh
thống kê đợc thực hiện bởi phân tích test
2
và test t. Với độ tin cậy 95%, sự khác
biệt

có ý nghĩa thống kê nếu P < 0,05 và không có ý nghĩa thống kê nếu P> 0,05.
25