BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y T
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
============= BÙI THỊ BÍCH VÂN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ VITAMIN D
HUYT THANH Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN Chuyên nghành: Nội khoa
Mã số : 60.72.20 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. ĐÀO VĂN LONG HÀ NỘI – 2013 LỜI CM ƠN

Luận vặn này được hoàn thành bằng sự nỗ lực của tôi cùng với sự giúp
đỡ của nhiều cá nhân, tập thể. Nhân dịp bảo vệ luận văn tôi xin trân trọng

thực, không trùng lặp với bất kỳ một báo cáo hay công trình nghiên cứu
nào của các tác giả khác.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này.
Tác giả luận văn Bùi Thị Bích Vân

DANH MỤC VIT TẮT

ALT Alanin transaminase
ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa
AST Aspartate transminase
BGMT Bệnh gan mạn tính
DBP Vitamin D binding protein
GGT Gamma glutamyl transfease
HBV Hepatitis B virus
HCV Hepatitis C virus
INR International N orimalized Ratio
MELD Model for end stage liver disease
PT Prothrombin
PTH Parathyroid hormone
THBH Tuần hoàn bàng hệ

1.2.11. Mối liên quan giữa vitamin D và xơ gan thể hiện qua các nghiên
cứu như sau 28 CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 32
2.2. Đối tượng nghiên cứu 32
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 32
2.2.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân khỏi nghiên cứu 33
2.3. Phương pháp nghiên cứu 34
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 34
2.3.2. Cỡ mẫu 34
2.3.3. Nội dung nghiên cứu 34
2.4. Xử lý kết quả nghiên cứu 38
2.5. Khía cạnh đạo đức của đề tài 39
CHƯƠNG 3 : KT QU NGHIÊN CỨU 41
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 41
3.1.1. Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi 41
3.1.2. Phân loại bệnh nhân nghiên cứu theo giới 42
3.1.3. Nguyên nhân gây xơ gan 43
3.1.4. Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân xơ gan 44
3.1.5. Đặc điểm một số triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân xơ gan 44
3.1.6. Đặc điểm nhóm bệnh nhân xơ gan theo thang điểm ChildPugh 45
3.1.7. Đặc điểm nhóm bệnh nhân phân loại theo chỉ số MELD 46
3.2. Nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47
3.2.1. Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47
3.2.2. Phân loại nồng độ 25(OH) ở bệnh nhân xơ gan theo nguyên nhân 48
3.3. Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ nặng của xơ gan 49
3.3.1. Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với mức độ nặng của xơ gan
theo thang điểm Child Pugh 49


DANH MỤC BNG

Bảng 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo tuổi 41
Bảng 3.2: Phân loại bệnh nhân nghiên cứu theo giới 42
Bảng 3.3: Phân loại nguyên nhân gây xơ gan 43
Bảng 3.4: Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân xơ gan 44
Bảng 3.5: Đặc điểm một số triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân xơ gan 44
Bảng 3.6: Phân loại bệnh nhân xơ gan theo thang điểm Chid Pugh 45
Bảng 3.7: Phân loại bệnh nhân xơ gan theo điểm số MELD 46
Bảng 3.8: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan 47
Bảng 3.9: Phân loại nồng độ 25(OH) ở bệnh nhân xơ gan theo nguyên nhân 48
Bảng 3.10: Nồng độ 25(OH)D trung bình theo nguyên nhân rượu 48
Bảng 3.11: Trung bình nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan phân loại theo
thang điểm Child Pugh 49
Bảng 3.12: Phân loại nồng độ 25(OH)D ở bệnh nhân xơ gan theo thang điểm
Child Pugh 50
Bảng 3.13: Trung bình nồng độ 25(OH)D giữa các nhóm bệnh nhân xơ gan
chia theo điểm số MELD 52
Bảng 3.14: Phân loại nồng độ 25(OH)D theo chỉ số MELD 53
Bảng 3.15: Nồng độ 25(OH)D trung bình với triệu chứng cổ trướng 55
Bảng 3.16: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với triệu chứng XHTH 56
Bảng 3.17: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với nồng độ albumin huyết thanh 57
Bảng 3.18: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với chỉ số INR 58
Bảng 3.19: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với nồng độ bilirubin toàn phần 59
Bảng 3.20: Mối quan hệ giữa nồng độ 25(OH)D với men gan 60
Bảng 3.21: Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D và một số chỉ số huyết học 61

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan là cơ quan có chức năng tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất của cơ
thể, trong đó có vitamin D. Vitamin D tổng hợp từ da và từ chế độ ăn uống
được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là
hình thức lưu hành chính của vitamin D và được sử dụng để phân loại tình
trạng vitamin D trong cơ thể. Vitamin D không những đóng vai trò quan trọng
trong chuyển hóa canxi và xương mà còn có vai trò đối với các mô khác ngoài
xương như: tim mạch, hệ miễn dịch, hệ cơ…
Khi chức năng gan suy giảm sẽ ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa
nhiều chất trong đó có vitamin D. Điển hình cho suy giảm chức năng gan đó
là xơ gan, một bệnh hay gặp trên thế giới và tại Việt Nam [1] và cũng là bệnh
gan hay gặp nhất tại các khoa nội Tiêu Hóa. Ở Việt Nam nguyên nhân gây xơ
gan hàng đầu phải kể tới là virus viêm gan B và rượu.
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu về sự thiếu hụt
vitamin D ở những người mắc bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói
riêng.Theo một số tác giả cho thấy vitamin D thấp liên quan tới tăng tỷ lệ tử
vong ở bệnh nhân xơ gan tiến triển vì vậy nồng độ vitamin D thấp trong huyết
thanh có giá trị như là yếu tố tiên lượng sống với bệnh nhân xơ gan tiến triển.
Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với mức độ suy giảm chức năng gan
thông qua vai trò điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống xơ hóa và một số
yếu tố ảnh hưởng khác đang là vấn đề được nhiều thầy thuốc quan tâm .
Tại Việt Nam theo hiểu biết của chúng tôi chỉ có một số nghiên cứu về
vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh, phụ nữ có thai, ở trẻ em suy dinh
dưỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình
2

nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan. Bởi vậy chúng tôi tiến hành

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính ở gan dẫn tới hủy
hoại tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh hạt từ các tế bào gan lành, do
đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan. Các bè gan không còn mối liên hệ
bình thường với mạng lưới mao mạch và đường mật nên gan không đảm bảo
được chức năng bình thường của nó. Xơ gan là tổn thương không hồi phục,
nên nếu được điều trị đúng đắn quá trình xơ sẽ ngừng tiến triển nhưng không
bao giờ trở về bình thường [1].
1.1.2. Dịch tễ học xơ gan
Bệnh xơ gan khá phổ biến, tỷ lệ mắc bệnh xơ gan thay đổi nhiều trên
thế giới, ở các nước phương Tây thường gặp xơ gan do uống nhiều rượu và
thời gian kéo dài. Tỷ lệ tử vong do xơ gan ở Mỹ năm 1981 là 12,3/100000 dân
trong đó 65% là xơ gan rượu.
Còn ở các nước phát triển trong đó có Việt Nam thì xơ gan gặp nhiều
do virus, virus viêm gan thường gặp là virus B, C. Bệnh nhân xơ gan sau viêm
gan có đến 75% tử vong trong vòng 1-5 năm [1].
1.1.3. Nguyên nhân xơ gan
- Do virus viêm gan B, C ở Việt Nam chủ yếu là do virus viêm gan B.
- Rượu
- Do chuyển hóa:
+ Hemochromatosis
+ Wilson
+ Thiếu hụt α anti trypsin
4

+ Tích lũy Glycogen (typ IV glycogenosis)
+ Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis)
+ Tyrosinaemia
+ Galactosemia
- Ứ mật:
+ Xơ gan mật tiên phát

+ Phù hai chi dưới.
+ Biểu hiện ngoài da: Vàng da, xạm da, sao mạch
+ Có thể xuất huyết dưới da, niêm mạc.
+ Có thể thiếu máu từ nhẹ đến nặng đặc biệt trong trường hợp XHTH.
- Biểu hiện nội tiết:
+ Vú to, liệt dương ở nam giới, rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới.
 Hội chứng tăng ALTMC:
- Tuần hoàn bàng hệ: thường gặp ở mũi ức và hạ sườn phải, đây là kiểu
tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ.
- Cổ trướng: Gặp các mức độ từ ít (chỉ phát hiện dưới siêu âm) đến
nhiều, là loại cổ trướng dịch thấm.
- Lách to: thường chỉ mấp mé bờ sườn, nhưng đôi khi lách rất to.
- XHTH cao: thường do giãn vỡ TMTQ.
- Có thể có giãn tĩnh mạch trực tràng, XHTH thấp do vỡ các tĩnh mạch này.
6

1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng
 Sinh hoá máu:
- Protid máu giảm, albumin giảm nhiều, tỷ lệ albumin/globulin <1.
- Billirubin tăng cả trực tiếp và gián tiếp, trực tiếp tăng nhiều hơn.
- ALT và AST: có thể bình thường hoặc cao vừa phải.
- GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện
rượu hoặc vàng da.
- Ure, creatinin: bình thường, tăng nếu có suy thận.
 Công thức máu:
- Thường có thiếu máu đẳng sắc, nếu có chảy máu tiêu hoá gây thiếu
máu nhược sắc, tiểu cầu giảm.
 Đông máu:
- Giảm các yếu tố đông máu, xét nghiệm thường làm là giảm tỷ lệ
prothrombin.

3
Hội chứng não - gan
Cổ trướng
Bilirubin (mol/l)
Albumin máu (g/l)
Tỷ lệ prothrombin (%)
Không
Không có
< 35
> 35
> 54
Nhẹ
Ít (dễ kiểm soát)
35 - 50
28 - 35
44 - 54
Hôn mê
Nhiều (khó kiểm soát)
> 50
< 28
< 44

8

Tương ứng Child Pugh A: 5 - 6 điểm
Tương ứng Child Pugh B: 7 - 9 điểm
Tương ứng Child Pugh C: ≥ 10 điểm
 Phân loại theo chỉ số MELD.
Từ năm 2002, chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở
nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách

nay là nội soi cầm máu.
 Hôn mê gan
Hôn mê gan là nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh nhân xơ
gan. Hôn mê gan xảy ra có thể ngay tại thời điểm bệnh nhân vào viện hay
xuất hiện trong quá trình bệnh nhân nằm viện để điều trị các biến chứng khác
của xơ gan như XHTH, hội chứng gan thận, nhiễm trùng.
Cho đến nay các biện pháp điều trị hôn mê gan chủ yếu vẫn là loại trừ
NH
3
ra khỏi cơ thể.
 Nhiễm trùng
Bệnh nhân xơ gan dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn do suy giảm sức đề
kháng của cơ thể với vi khuẩn, do:
- Rối loạn chức năng đại thực bào và tế bào Kupffer:
- Giảm khả năng hoá ứng động và quá trình opsonin hoá của bạch cầu
do giảm bổ thể và các fibronectin.
- Hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ cửa chủ làm giảm chức năng
chống đỡ vi khuẩn của hệ thống liên võng nội mô trung gian.
Nhiễm trùng có thể gặp ở mọi nơi, thường không phát hiện được ổ
nhiễm trùng, bệnh nhân dễ đi vào hôn mê gan. Do đó khi có biểu hiện nhiễm
trùng cần dùng kháng sinh không độc cho gan và dự phòng hôn mê gan.
10

 Ung thư hoá
Là biến chứng muộn của xơ gan. Chẩn đoán chủ yếu dựa vào định
lượng FP, siêu âm hay chụp cắt lớp vi tính, trong những trường hợp khó
phải soi ổ bụng sinh thiết.
 Hội chứng gan thận
Hội chứng gan thận là một dạng suy thận cấp chức năng, thường xảy ra
ở bệnh nhân suy gan nặng. Những biến đổi thường gặp nhất của chức năng

- Lưu ý ngăn ngừa hôn mê gan sau xuất huyết tiêu hóa do ruột tái hấp
thu các thành phần nitơ do phân hủy từ máu ứ đọng, cần thải trừ máu ứ đọng
bằng thuốc nhuận tràng, thụt tháo, lactulose.
- Dự phòng xuất huyết tiêu hóa:
+ Dùng thuốc: Nhóm chẹn β không chọn lọc (propranolon) để làm
giảm áp lực tĩnh mạch cửa.
+ Tạo một đường thông trong gan nối hệ thống tĩnh mạch cửa với tĩnh
mạch gan.
+ Phẫu thuật tạo các shut cửa chủ: Nối tĩnh mạch lách với tĩnh mạch
thận, tĩnh mạch mạc treo tràng với tĩnh mạch chủ dưới.
1.1.8.3. Điều trị cổ trướng
- Hạn chế tương đối lượng muối đưa vào cơ thể.
- Chọc tháo bớt dịch cổ trướng khi cổ trướng tăng.
12

- Truyền đạm: Có thể dùng huyết tương tươi hoặc dùng các dung dịch
đạm như albumin, morihepamin
- Dùng các thuốc lợi tiểu thải natri: Tốt nhất nên dùng spironolacton.
Nếu lượng nước tiểu vẫn ít nên phối hợp với nhóm lợi tiểu quai để đảm bảo
lượng nước tiểu 1,5-2 lít/ngày.
- Chọc tháo bớt dịch cổ trướng khi cổ trướng căng.
- Một số biện pháp khác:
+ Chọc tháo dịch cổ trướng và truyền lại trực tiếp cho bệnh nhân.
+ Tạo shunt Leveen bằng cách đặt một ống polyethylen để dẫn dịch cổ
trướng từ ổ bụng vào tĩnh mạch chủ dưới.
+ Đặt stent hệ thống tĩnh mạch cửa trong gan qua đường tĩnh mạch cảnh.
1.1.8.4. Ghép gan[4]
- Khi nào cần phải ghép gan
+ Khi có các triệu chứng của xơ gan mất bù: phù, vỡ giãn tĩnh mạch
thực quản…

Vitamin D
4:
22- dihydroergocalciferol.
Vitamin D
5
: Sitocalciferol (sản xuất từ 7- dihydrositosterol).
Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D
2
và vitamin D
3
.
Vitamin D
3
là dạng được tổng hợp trong da của động vật và người. Vitamin D
2

là dạng được chiết xuất từ thực vật.
1.2.2. Tổng hợp vitamin D
Da là cơ quan chính chịu trách nhiệm sản xuất vitamin D. Tiếp xúc với
ánh nắng mặt trời, đặc biệt là với tia photon cực tím B (UBV) có bước sóng
khoảng 290 và 315nm gây một sự phân quang của 7-dehydrocholesterol (DHC)
ở trong da. (7 DHC hoặc provitamin D
3
) thành chất tiền vitamin D
3
, chất này
đồng phân hóa thành vitamin D
3
. Vitamin D
3

đến 212-392 IU/ngày đối với quần thể dân chúng khác nhau tại Hoa Kỳ được
đánh giá qua nghiên cứu điều tra về Thăm khám và Dinh dưỡng sức khỏe
quốc gia (NHANES) lần thứ III. Tiếp xúc toàn thân với ánh sáng mặt trời
trong 15 phút dễ dàng cung cấp 10000IU/ngày cho một người lớn da trắng.
Lượng vitamin D này nhiều gấp 50 đến 100 lần lượng vitamin D trung bình
cung cấp từ khẩu phần thức ăn. Do đó, nguồn cung cấp từ khẩu phần thức ăn
không phải là nguồn quan trọng để duy trì nồng độ vitamin D ở người tiếp
xúc đủ với ánh nắng mặt trời thỏa đáng [6].
15 1.2.4. Chuyển hóa vitamin D
Một khi vitamin D đi vào tuần hoàn từ da hoặc từ hệ bạch huyết thông
qua ống ngực nó nhanh chóng được dự trữ vào mỡ hoặc được chuyển hóa tại
gan. Dự trữ vitamin D trong mỡ được sử dụng vào mùa đông. Tuy vậy, những
người béo phì chỉ có thể tăng nồng độ vitamin D trong máu bằng một nửa so
với người có cân nặng bình thường.
- Bước đầu tiên trong quá trình hoạt hóa chuyển hóa vitamin D là phản
ứng hydroxyl hóa của carbon tại vị trí 25 và quá trình này xảy ra chủ yếu tại
gan. Một số cytochrom P450 của gan đã được chứng minh là có hoạt tính
hydroxyl hóa carbon 25 của phức chất vitamin D, trong đó CYP2R1, có mặt ở
gan và tinh hoàn có hoạt tính mạnh nhất. 25(OH)D là dạng lưu hành chính
trong tuần hoàn của vitamin D và có thời gian bán hủy ở người là 10 ngày đến
3 tuần. Phản ứng hydroxyl hóa tại gan được điều tiết không tốt. Nồng độ
25(OH)D huyết thanh tăng tương ứng với mức tổng hợp tại da và khẩu phần
nhập vitamin D từ chế độ ăn, vì vậy 25(OH)D là một chỉ điểm tốt nhất về tình
trạng vitamin D.
- Bước thứ 2 trong quá trình hoạt hóa vitamin D là sự hình thành 1α,
25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)
2

Vitamin D được bài tiết chủ yếu vào dịch mật. Mặc dù một lượng vitamin
D được tái hấp thu tại ruột non nhưng chu trình gan ruột của vitamin D không
được coi là cơ chế quan trọng để duy trì nồng độ ổn định. Vitamin D được dị
hóa thành các phức chất dễ tan trong nước hơn, và các chất này được DBP và
albumin vận chuyển và được thận bài tiết ra ngoài.
Dị hóa của cả 25(OH)D và 1,25(OH)
2
D được thực hiện nhờ enzym 24-
hydroxylase, là enzym xúc tác một loạt các bước oxy hóa giúp cắt nhỏ các
chuỗi bên và làm bất hoạt vitamin.
Thận là vị trí chính của quá trình dị hóa vitamin D: Các phức hợp
1,24,25(OH)D hoặc 24,25(OH)D được tạo ra ở thận trong điều kiện bình
thường; tuy vậy, 24-hydroxylase có trong toàn bộ cơ thể và làm suy giảm các
đáp ứng tế bào do 1,25(OH)
2
D gây cảm ứng. 1,25(OH)
2
D kiểm soát quá trình
giáng hóa của chính bản thân mó một cách trực tiếp bằng cách kích thích hoạt
tính của 24-hydroxylase hoặc gián tiếp bằng cách làm giảm nồng độ PTH.

Trích đoạn Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng Phân bố bệnh nhân theo thang điểm ChildPugh Phân loại nồng độ 25(OH)D huyết thanh Nồng độ 25(OH)D và một số chỉ số cận lâm sàng Nồng độ 25(OH)D và mức độ rối loạn chức năng gan theo thang

---