BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BÙI THÙY DƯƠNG NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH
KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN
TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THÙY DƯƠNG

Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện,
phòng Kế hoạch tổng hợp và tập thể cán bộ nhân viên khoa Huyết học lâm sàng
và ung thư Bệnh viện Trung ương quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Thị Minh Phương
TS. Nguyễn Thị Lập
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, động viên tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và gửi lời cảm ơn tới các thầy cô
trong Bộ môn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và
đóng góp những ý kiến quý báu để luận văn được thành công.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè và những người
thân đã ở bên tôi, động viên, giúp đỡ và chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống
để tôi có thể hoàn thành tốt nhiệm vụ học tập của mình.

Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2013
Học viên

Bùi Thùy Dương
MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm 25

2. 1.1. Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán 25

2.2. Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1. Phương pháp chọn mẫu 26

2.2.2. Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.3. Phương pháp định lượng LDH, B2M, albumin 27
2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả 31

2.2.5. Phương pháp xử lí số liệu 33

2.2.6. Đạo đức nghiên cứu 34

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35


4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 46

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 46

4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 47

4.2. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số LDH, B2M, albumin 50

4.2.1. Biến đổi nồng độ LDH trong quá trình điều trị hóa chất theo giai
đoạn và độ ác tính của bệnh 50
4.2.2. Biến đổi nồng độ LDH, Albumin trước và trong từng chu kì điều trị
hóa chất 52

4.2.3. Biến đổi nồng độ β2 – microglobulin trong quá trình điều trị hóa chất
theo giai đoạn và độ ác tính của bệnh. 53

4.3. Liên quan giữa các chỉ số LDH, B2M, albumin với kết quả điều trị bệnh
nhân u lympho ác tính không Hodgkin. 54

4.3.1. Liên quan nồng độ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị 54

4.3.2. Liên quan nồng độ β2 – microglobulin và đáp ứng điều trị 55

4.3.3. Liên quan nồng độ Albumin trước điều trị và đáp ứng điều trị 56

4.3.4. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh với mức

ệnh nhân

BT

Bình th
ư
ờng

BTT

B
ệnh tiến triển

DFS

Disease Free Survival ( th
ời gian sống th
êm không b
ệnh)

ĐƯHT

Đáp
ứng ho
àn toàn

ĐƯMP

Đáp
ứng một phần

OS

Overal Survival (th
ời gian sống th
êm toàn b
ộ)

TM

T
ĩnh mạch

ULAKH

U lympho ác
tính không Hodgkin

WF

Working Formulation for clinical usage (công th
ức thực
hành lâm sàng)
WHO

World Health Organization (T
ổ chức Y tế thế giới)


ên lư
ợng của bệnh viện M.D.
Andersonl 21

B
ảng 2.1. Đánh giá đáp ứng với điều trị theo ti
êu chu
ẩn của WHO

31

B
ảng 2.2. Bảng giới hạn b
ình th
ư
ờng của một số chỉ số hóa sinh

32B
ảng 3.1. Đặc điểm về tuổi v
à gi
ới của các bệnh nhân ULAKH

35

B
ảng 3.2. Đặc điểm triệu chứng lâm s
àng c


B
ảng 3.7. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc, sau 3 chu k
ì và 6 chu kì hóa
chất ở các bệnh nhân phân giai đoạn bệnh theo Ann Arbor 38

B
ảng 3.8. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc, sau 3 chu k
ì và 6 chu kì hóa
chất ở các bệnh nhân theo độ ác tính 39

B
ảng 3.9. Biến đổi nồng độ LDH tr
ư
ớc v
à trong t
ừng chu k
ì
đi
ều trị
hóa chất ở các bệnh nhân có LDH tăng 39

B
ảng 3.10. Nồng độ Albumin trong từng chu k
ì
đi

. Li
ên quan n
ồng độ LDH tr
ư
ớc điều trị v
à đáp
ứng điều trị

41

B
ảng 3.14
. Liên quan n
ồng độ
β2
–

microglobulin

và đáp
ứng điều trị

42

B
ảng 3.15
. Liên quan n
ồng độ Albumin tr
ư
ớc điều trị v

ộ với mức albumin

45

DANH MỤC CÁC HÌNH Trang

Hình 2.1. S
ơ đ
ồ thiết kế nghi
ên c
ứu

27

Hình 3.1.

Bi
ểu đồ s
ống th
êm toàn b
ộ theo mức LDH tr
ư
ớc điều trị

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ác tính phát sinh
từ tế bào lympho. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống bạch huyết.
Tuy nhiên tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH
cũng có thể phát sinh ở các hệ thống ngoài hạch và ngoài tổ chức bạch huyết
như xương, dạ dày, ruột, vú, tuyến giáp trạng, não…[10].
ULAKH có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây. Theo
thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC International Agency
for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có 355900 ca mắc mới và 191400
ca tử vong do ULAKH [51].
ULAKH nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng phương pháp thì khả
năng chữa khỏi cao và thời gian bệnh ổn định cũng kéo dài trong nhiều năm.
Các phương pháp điều trị ULAKH bao gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều
trị sinh học, miễn dịch và ghép tế bào gốc tạo máu. Do bệnh có tính chất hệ
thống nên hóa chất vẫn là phương pháp điều trị chính đối với tất cả các giai

2. Đánh giá mối liên quan giữa LDH, B2M và Alb với kết quả điều trị
bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin. 3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.1. Dịch tễ học u lympho ác tính không Hodgkin
U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một trong những bệnh
ung thư hay gặp. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế
(IARC International Agency for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có
355900 ca mắc mới và 191400 ca tử vong do ULAKH. Tỉ lệ mắc chuẩn theo
tuổi là 6,1/100000 dân ở nam, 4,2/100000 dân ở nữ, đứng thứ 12 trong các
loại ung thư [51].
Tỉ lệ mắc ULAKH thay đổi ở các quốc gia và khu vực địa lí. Tỉ lệ mắc
cao nhất được thông báo ở Bắc Mỹ, châu Úc, châu Âu trong khi tỉ lệ mắc
thấp hơn ở châu Á. Nhìn chung, tỉ lệ mắc ở châu Phi thấp ngoại trừ một số
khu vực có tỉ lệ mắc u lympho Burkitt cao ở trẻ em gây ra bởi virus EBV. Tỉ
lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ, vùng thành thị cao hơn vùng nông thôn [62],
[69], [74].
Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng

có nguy cơ cao
mắc ULAKH. Mất điều hòa giãn mạch liên quan đến nguy cơ
mắc ULAKH cao hơn 250 lần bình thường. Hội chứng Wiskott – Aldrich là
một rối loạn lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X. Hội chứng này liên quan đến
nguy cơ mắc bệnh ác tính cao gấp 100 lần chủ yếu là ULAKH, thường là
ULAKH ngoài hạch và ULAKH hệ thần kinh trung ương. Nguy cơ mắc
ULAKH tăng 30-40 lần đối với hội chứng Sjogren, cao gấp 2 lần với những
người viêm khớp dạng thấp. Nguy cơ mắc ULAKH cũng tăng ở người nhiễm
HIV-AIDS và sau ghép tạng. Thống kê ở Mỹ năm 1992 cho thấy khoảng 8-
27% ULAKH mới mắc liên quan đến nhiễm HIV. Kiểm tra ở 6297 người
được ghép thận, Hoover và Froumeni (1973) thấy rằng nguy cơ mắc các bệnh
máu ác tính của những người này cao gấp 35 lần so với tỉ lệ chung [24].

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể (NST),
đặc biệt là nhiễm sắc thể 14, 17, 18. Sự đổi đoạn trên NST 11, 18 có liên quan

5
tới ULAKH tế bào B, chuyển đoạn gen trên NST 7,14 liên quan tới ULAKH
tế bào T. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc ULAKH cao ở những cặp
anh em sinh đôi cùng trứng hoặc anh em ruột có người mắc ULAKH hoặc các
bệnh về máu ác tính [24].

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein-Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ
em châu Phi. Nhiều nghiên cứu ở đây cho thấy ở trẻ em có hàm lượng kháng
thể kháng EBV cao thì nguy cơ mắc ULAKH cao hơn so với nhóm chứng.
Virus HTLV-I (Human T-cell lymphotropic virus type I) là một dạng
Retrovirus typ C ở người, lây qua đường quan hệ tình dục, qua các chế phẩm
máu và bú sữa, là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da.

Tổn thương gen dẫn đến rối loạn sự phân chia làm cho mất kiểm soát sự tăng
sinh tế bào. Trong ULAKH các tổn thương gen này liên quan đến sự kích
hoạt các tiền gen ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối u [39].
- Kích hoạt tiền gen ung thư do chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST):
Chuyển đoạn NST là cơ chế chính kích hoạt các tiền gen ung thư trong
ULAKH [36], [40], [59]. Tiền gen ung thư là một nhóm các gen trong bộ gen
của người, mã hóa các protein có vai trò sinh lí bình thường trong tăng sinh
và biệt hóa tế bào. Khi những tiền gen ung thư bị đột biến gây sự tăng sinh tế
bào không kiểm soát được [48]. Các tiền gen ung thư liên quan đến ULAKH
là các yếu tố sao chép gen hoặc là các gen chống chết tự nhiên. Trong
ULAKH có sự hoán vị các vật chất di truyền giữa 2 NST. Hậu quả của
chuyển đoạn NST là sự mất điều hòa của các tiền gen ung thư theo 2 cơ chế:
mất điều hòa ở cùng vị trí và mất điều hòa sai vị trí. Một tiền gen ung thư
được cho là liên quan đến bệnh sinh của ULAKH là bcl-1 (gen D1). Bcl-1
kiểm soát quá trình phân chia tế bào, chuyển đoạn NST t(11;14)(q13;3) dẫn
đến mất kiểm soát bcl-1 [36], [48]. Một số tiền gen ung thư khác như:
MALT-1, bcl-10, AP12 trên NST11 trong ULAKH thể MALT; PAX-5 trong
lympho tương bào; NPM, ALK trong u lympho loại tế bào T [23].

7
Bcl-6 đóng vai trò là một yếu tố ức chế sao chép (ức chế sự sao chép
tuần tự từ một DNA ban đầu và ức chế sao chép từ các gen liên kết ban đầu).
Biểu hiện của bcl-6 bị giới hạn ở các tế bào trung tâm mầm trưởng thành
dòng tế bào B. Người ta cho rằng sự sắp xếp lại bcl-6 quan sát thấy trong
ULAKH lan tỏa tế bào B lớn và ULAKH thể nang làm cho các tế bào ở trung
tâm mầm không thể biệt hóa tiếp [36].
C-myc là một protein nhân, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm
soát sự tăng sinh, biệt hóa và chết tự nhiên của tế bào. Biểu hiện của c-myc
được kiểm soát rất chặt chẽ. Chuyển đoạn NST 8q24 dẫn đến việc mất kiểm
soát c-myc. Hiện tượng này quan sát thấy ở 100% bệnh nhân lympho nguyên

hiện đại [7].
- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”: Sốt không
rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về đêm, sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong
vòng 6 tháng gần nhất mà không lý giải được là 1 triệu chứng quan trọng để
tiên lượng bệnh. Đôi khi có sẩn ngứa ở da. Ngứa không đáp ứng với các thuốc
kháng Histamin. Cơ chế của ngứa hiện tại chưa giải thích được, một số tác giả
cho rằng có thể do tế bào ác tính thâm nhiễm vào tổ chức da.
- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng
chèn ép. Tổn thương ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu
áo khoác, tràn dịch màng phổi… Tổn thương ổ bụng, đường tiêu hóa có thể
chèn ép gây tắc ruột, đau bụng… Tổn thương trong hố mắt có thể gây lồi mắt
mà không giảm thị lực. Tổn thương não, tủy sống, cột sống có thể gây bại liệt.
Hạch cổ to, amydal to có thể chèn ép gây khó thở.
- Triệu chứng của các mô, cơ quan tổn thương: thâm nhiễm các tế bào
ác tính tới các cơ quan có thể gây những triệu chứng đặc trưng của cơ quan đó
như: lan tràn vào gan gây vàng da, tắc mật, đau gan. Lan tràn vào thận gây
suy thận. Lan tràn vào thần kinh trung ương gây các triệu chứng về thần
kinh…[7].

9
1.1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học
- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học là xét nghiệm có giá trị quyết
định trong chẩn đoán và phân loại bệnh. Trong các trường hợp u sâu ở não,
trung thất, không thể sinh thiết hạch được, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào
dưới siêu âm hoặc CT scaner [75].
- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại
chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước
đây không phân loại được.
1.1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh
- X quang thường quy: chụp X quang tim, phổi cho kết quả nhanh, rẻ, giúp

1.1.3.4. Chẩn đoán huyết học, hóa sinh [5].
- Huyết tủy đồ: thường làm trước điều trị, để đánh giá tình trạng tủy
xương và xác định sự thâm nhiễm các tế bào lympho ác tính. Phân biệt
ULAKH với các bệnh bạch cầu cấp và mãn.
- Sinh thiết tủy: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương và xác
định sự thâm nhiễm tủy xương của các tế bào lympho ác tính.
- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu,
Creatinine máu, enzym Transaminase… đánh giá sự lan tràn của bệnh đến
gan, thận và là xét nghiệm bắt buộc trước điều trị hóa chất.
- Chất chỉ điểm u:
β2
-
Microglobulin: giá trị bình thường

<

3 mg/l
LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc
hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type giải phẫu
bệnh. Định lượng LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết
quả điều trị và phát hiện tái phát sớm. Giá trị bình thường 1 – 250 U/l
1.1.4. Phân chia giai đoạn và thể bệnh u lympho ác tính không Hodgkin
1.1.4.1. Xếp giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971) [1], [3], [18].

11
Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch (I) hoặc tổn thương khu trú ở
một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch mà không có tổn thương hạch vùng
kèm theo (IE).
Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ
hoành (II) hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

- ULAKH thể nang.

- ULAKH dạng tương bào

- ULAKH vùng rìa

- ULAKH vùng rìa ở lách

- ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da 12
Độ ác tính cao (Aggressive NHL)

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu
- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột


3. Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3” 13
Độ ác tính trung b́ình:

4. Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5. Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6. Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7. Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8. Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9. Nguyên bào lympho “WF9”
10. Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể
xếp vào nhóm “không xếp loại”.

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu,
ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK). Bằng phương
pháp hình thái học không phân biệt được các loại tế bào này. Người ta có thể

dụng từ 35-50 gray (Gys) tùy theo giai đoạn bệnh và thể giải phẫu bệnh của
bệnh nhân [2].

1.1.5.3. Hoá trị:
ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có
thể tiến triển ngay trong quá trình xạ trị. Do vậy chỉ định hoá trị thường được
áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân.

Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố:

- Thể mô bệnh học

- Giai đoạn bệnh

- Có hay không có hội chứng B

- Chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp

Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hoá chất
(Chlorambucil, Vincristin) tới các phác đồ đa hoá chất vừa và mạnh như
COP, MOP, CHOP, MACOP- B. Trong các phác đồ điều trị, phác đồ có
Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất.

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao
trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin
kháng với hoá trị hoặc tái phát [7].

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH [7]
Prednisone 100 mg/m
2
, uống , ngày 1- 5

Chu kỳ 21 ngày.

- Phác đồ R-CHOP:

Cyclophosphamide 750 mg/m
2
TM ngày 1

Doxorubicine 50 mg/m
2
TM ngày 1

Vincristine 1,4 mg/m
2
TM ngày 1

Prednisolon 100 mg/m
2
TM ngày 1- 5

Rituximab 375 mg/m
2
TM ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.
- Phác đồ ESHAP: