12/27/2013
1
BÀI MỞ ĐẦU
Ts. Nguyễn Thị Liên Hương
Trường Đại học Dược Hà Nội
Bộ môn Dược lâm sàng
Dược lâm sàng là môn học của ngành Dược nhằm tối
ưu hoá việc sử dụng thuốc trong điều trị và phòng bệnh
trên cơ sở những kiến thức về Dược, Y và Sinh học
Định nghĩa

Vài nét về sự ra đời và phát triển của
Dược lâm sàng
 Yếu tố khách quan
Cần có người Dược sĩ lâm sàng
Sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc
phong phú và đa dạng về hoạt chất, dạng bào chế mới
 Yếu tố chủ quan
Cần có người Dược sĩ lâm sàng
Sự ra đời của môn Dược động học lâm sàng
Xác định nồng độ thuốc trong các dịch sinh học
Vài nét về sự ra đời và phát triển của
Dược lâm sàng
Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam
TRÊN THẾ GIỚI
60s
DLS ra đời ở Mỹ
70s
DLS phát triển ở châu Âu
Những năm
gần đây


Các nhiệm vụ chung
HOẠT ĐỘNG DLS
Theo ACCP (Mỹ)

Các nhiệm vụ tập trung trên bệnh nhân
• Giám sát ADR
• Tư vấn dược động học
• Theo dõi sử dụng thuốc (TDM)
• Giám sát sử dụng thuốc theo protocol
• Tham gia vào nhóm theo dõi nuôi dưỡng nhân tạo (TPN)
• Tư vấn sử dụng thuốc
• Tham gia vào nhóm hồi sức tim phổi (CPR)
• Tham gia đi buồng bệnh (ít nhất 3 ngày/tuần)
• Phân tích lịch sử dùng thuốc của BN
KHẢO SÁT HOẠT ĐỘNG DLS Ở MỸ
5 hoạt động DLS được coi là ảnh hưởng có ý nghĩa đến các chỉ
số y tế quan trọng của bệnh viện (tỷ lệ tử vong, chi phí tiền
thuốc, tổng chi phí, thời gian nằm viện, sai sót trong sử dụng
thuốc) sẽ được ưu tiên phát triển trong kế hoạch đến năm 2020
bao gồm:
 Thông tin thuốc
 Quản lý ADR
 Quản lý sử dụng thuốc theo protocol
 Đi buồng bệnh
 Giám sát tiền sử dùng thuốc
Evidence-Based Core Clinical Pharmacy Services in United States Hospitals in
2020: Services and Staffing
Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy,
pages 427–440, April 2004

HƯỚNG DẪN HOẠT ĐỘNG DLS
(Anh)

16 lĩnh vực giúp
hoạt động DLS
(Nguồn: Developing Pharmacy Practice - A focus on patient care 2006)
Yêu cầu
Dược sỹ lâm sàng
Kiến thức
Kỹ năng
Là chuyên gia về thuốc:
Có kiến thức chuyên sâu
về bệnh và sử dụng thuốc
trong điều trị
• Kỹ năng giao tiếp
• Kỹ năng giám sát sử dụng thuốc
• Kỹ năng thông tin thuốc
• Kỹ năng lập kế hoạch điều trị
• Kỹ năng đánh giá/diễn giải các
triệu chứng lâm sàng và xét
nghiệm cận lâm sàng của BN
• TDM (kỹ năng đặc biệt của
DSLS)
• …

Theo WHO
TẠI VIỆT NAM
1990
Chương trình sử dụng thuốc an
toàn hợp lý

an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community
(WHO 1998)
Định nghĩa
Sử dụng thuốc hợp lý đòi hỏi BN phải được điều trị
bằng các thuốc phù hợp với tình trạng lâm sàng của
họ, với liều lượng phù hợp từng cá thể, trong một
khoảng thời gian thích hợp và với chi phí thấp nhất
cho BN và cho cộng đồng
Tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý
Hiệu quả

Điều trị được bệnh
(tiêu chí đánh giá hiệu quả)
An toàn

Giảm thiểu TDKMM
(chỉ số hiệu quả/rủi ro)
Tiện dụng

Dễ sử dụng, đơn giản, thuận tiện
Kinh tế

Chi phí hợp lý
(chỉ số chi phí/hiệu quả)
Sẵn có

Thuốc phải có ở cơ sở điều trị
Ví dụ:
Lựa chọn thuốc trong điều trị hen phế quản
Cơn hen

dùng thuốc
Điều trị
bằng thuốc
Điều trị
ngoại trú/
nội trú/
chuyển tuyến
Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết
Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị
Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
- HATK
Dựa vào các hướng dẫn điều trị

- Lưu ý cá thể hóa: liều dùng, đường dùng, cách dùng, thận
trọng
Thu thập đầy đủ các thông tin về BN như cân
nặng, chức năng gan thận, tiền sử dị ứng, tình
trạng sinh lý đặc biệt, bệnh lý mắc kèm
Với mỗi thuốc
12/27/2013
6
Với đơn thuốc:

Lưu ý tương tác thuốc
Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị
BÁC SĨ
Mẫu lưu tại khoa dược
H-íng dÉn dïng thuèc
Hướng dẫn bệnh nhân
H-íng dÉn theo dâi
®iÒu trÞ
Néi dung cÇn h-íng dÉn
- Giải thích tác dụng của thuốc,
tầm quan trọng của tuân thủ
điều trị
- Liều dùng, cách dùng
- Tương tác thuốc
- Bảo quản thuốc - Theo dõi tác dụng của
thuốc
- Theo dõi ADR
- Cách xử trí khi phát hiện
thuốc không có/không đủ
hiệu quả hoặc khi gặp ADR

KỸ NĂNG CẦN CÓ CỦA DSLS
KHI HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ
1. Kỹ năng giao tiếp với bệnh nhân
2. Kỹ năng thu thập thông tin
3. Kỹ năng đánh giá thông tin
4. Kỹ năng truyền đạt thông tin
sss
AUC, Cp Vd Cl
H
Cl
R
T
1/2
THUC
DIN TCH DI NG CONG
(AUC - Area Under the Curve)

Khỏi nim:
Din tớch di ng cong biu th tng trng
cho lng thuc vo c vũng tun hon dng
cũn hot tớnh sau mt thi gian.

n v tớnh: mg.h.l
-1
g.h.ml
-1

Cỏch tớnh:
- Tớnh bng phng trỡnh toỏn hc
- Tớnh theo quy tc hỡnh thang
DIN TCH DI NG CONG
(AUC - Area Under the Curve)
Tớnh AUC theo quy tc hỡnh thang
AUC = S1 + S2 + S3 + S4 + S5 + S6 + S7

z
tiiii

0 693
1 2
,
/
2
Ý nghĩa của AUC
- Tính toán Sinh khả dụng của thuốc
+ Sinh khả dụng tuyệt đối
+ Sinh khả dụng tương đối
- Tính toán các thông số dược động học khác
+ Độ thanh thải của thuốc
SINH KHẢ DỤNG
(Bioavailability)
Là tỉ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng
còn hoạt tính so với liều dùng (F%), tốc độ
(Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập
được vào vòng tuần hoàn.
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa.
Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu
xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyệt đối là 80%
Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường
tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm
cho khả dụng sinh học của thuốc mẹ giảm xuống còn
khoảng 55%
Sinh khả dụng tuyệt đối của một số kháng sinh đường uống
Kháng sinh
SKD (%)
Ampicilin
Amoxicilin

VI
VI
op
D
D
AUC
AUC
F
Công thức tính:
Định nghĩa:
Tỉ lệ AUC của thuốc đưa ngoài đường tĩnh
mạch và AUC đưa đường tĩnh mạch
3
Sinh khả dụng tương đối
AUC của 3 chế phẩm có cùng hàm lượng
và đường dùng do 3 công ty sản xuất
Nồng độ tối thiểu gây độc
Nồng độ tối thiểu có hiệu quả
Sinh khả dụng tương đối
C«ng thøc tÝnh
100%
)(
)(
)(
)(
)/(

B
A
B

Người tình nguyện uống 450mg Rifampicin
300mg Isoniazid
1500mg Pyrazinamid
Thông số dược động học của Rifampicin
Tại Việt Nam
Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT, có 8 nhóm dược lý cần ưu
tiên yêu cầu đánh giá TĐSH:
a) Các thuốc tim mạch- huyết áp;
b) Các thuốc chống co giật, chống động kinh;
c) Các thuốc hạ đường huyết;
d) Các thuốc kháng sinh;
đ) Các thuốc tác dụng trên đường tiêu hoá làm giảm tiết acid dịch vị;
e) Các thuốc chống rối loạn tâm thần ;
f) Các thuốc kháng viêm (không steroid và steroid);
g) Các thuốc kháng virus.
Bắt đầu áp dụng quy định về tương đương sinh học trong
đăng ký thuốc generic
Tại Việt Nam
Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT - phụ lục 2, có 12 hoạt chất
nằm trong danh mục yêu cầu có báo cáo TĐSH khi đăng ký thuốc
(danh mục năm 2010, cập nhật hàng năm)
1. Am lodipin
2. Azithromycin
3. Carbamazepin
4. Cefixim
5. Cefuroxim axetil
6. Clarithromycin
7. Glibenclamid
8. Gliclazid
9. Metformin

 
IV
C
D
C
A
Vd
tp
t
0
)(
)(

VD: tính liều Aminoglycosid
Tính peak cần đạt được

peak tối thiểu = MIC x (8-10)

Tính liều phù hợp
peak = liều / Vd

liều = peak x Vd
liều = MIC x (8-10) x Vd
Peak/MIC : 8-10
Aminoglycosid có t
1/2
= 1 h and V
d
trung bình = 0,25 l/kg (0,2-0,3l/kg)
ĐỘ THANH THẢI

+ Cl
gan
Độ thanh thải toàn phần:
- Tính từ liều dùng và AUC


00
AUC
FxD
AUC
A
Cltp
Công thức tính
ĐỘ THANH THẢI
• Độ thanh thải thận:
• Độ thanh thải gan:
HHH
EQCl 
p
uu
p
R
R
C
VC
C
Cl




β)
Thời gian bán thải
6
Định nghĩa:
Thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ (t
1/2
):
Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu
giảm đi một nửa.
Thời gian bán thải
t (h)
C (mg/L)
Tính trực tiếp từ đồ thị
t (h)
C (mg/L)
Thời gian bán thải
• Tính từ hằng số tốc độ thải trừ (k)
ii
ii
ii
ii
tt
CC
tt
CC
tgK





và lượng thuốc được thải trừ
Thời gian bán thải
 Liên quan giữa t
1/2
và lượng thuốc tích lũy
Css
Số lần t
1/2
Cp/Css
1 50
2 75
3 88
4 94
5 97
6 98
7 99
Thời gian bán thải
-kt
e  CoCp
 Liên quan giữa t
1/2
và khoảng cách đưa thuốc
C
0

C
t
2/1
693,0
lnln 0

Cl
K 
Ví dụ
Nồng độ thu được của thuốc X trong máu khi
tiêm tĩnh mạch với liều 0.5 g:

Time (hrs) Conc (g/ml)
0 12.0
1 8.9
2 6.4
3 4.9
4 3.8
5 3.0
6 2.2
7 1.7
Tính
1. AUC thuốc X; F dạng đường uống X, nếu cho uống
với liều 1g, thu được AUC
uống X
= 2000 .h/L
-1
.
2. Cho biết đây là quá trình DĐH nào?
4. Nếu nồng độ tối thiếu có tác dụng của thuốc X =
3,5 g/ml, thì sau bao lâu cần đưa liều tiếp theo?
3. Tính Vd; Cl; t
1/2
của thuốc X
sss


(excretion)
SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN
ĐẾN SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN
SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN
Giảm chức năng tế bào gan:
 Giảm khả năng chuyển hoá các chất
 Rối loạn khả năng bài tiết mật
 Giảm khả năng tạo protein
2
 Giảm sút dòng máu tới gan
 Giảm chuyển hoá thuốc tại gan
↓ sự khử hoạt lần đầu qua gan
(1
st
pass)
SINH KHẢ DỤNG (F)
↑ SKD
Chứng Xơ gan
Nồng độ Propranolol trong máu
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
 Giảm tổng hợp protein tại gan
Giảm liên kết Thuốc - Protein
Tăng f
u
Tăng V
d

 Tăng thể tích dịch ngoại bào
ĐỘ THANH THẢI
Suy giảm chức năng gan chủ yếu ảnh hưởng tới

in
/Q
H
x C
in
= Cl
H
/Q
H
Cl
H
= QH x EH
H
.
HH
EQCl 
iuH
iu
H
ClfQ
Clf
E



ĐỘ THANH THẢI
3
ĐỘ THANH THẢI GAN



H
:
- Lưu lượng máu qua gan
- Tỷ lệ liên kết protein của thuốc
- Hoạt tính của enzym gan










iuH
iu
.
HH
.
HH
Cl.fQ
Cl.f
QEQCl
Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3
ĐỘ THANH THẢI GAN
E
H
CỦA MỘT SỐ THUỐC
E

iu
.
HH
.
HH
Cl.fQ
Cl.f
QEQCl
Thuốc có EH > 0,7
ClH  QH
Thuốc có EH < 0,3
ClH  fU. Cli
ĐỘ THANH THẢI GAN
Lưu lượng máu qua gan (QH)
0.3 L/ph
(ĐM gan)
1,2 L/ph
(TM cửa)
Q
H
= 1,5 L/ph
Bệnh gan
Lưu lượng máu qua
gan
Xơ gan:
- Vừa
- Nặng


  

Thuốc
Clearance (ml/ph)
Bình thường Viêm gan
Oxazepam 112  47 [137  21]
NS
Diazepam 15,1  1,8 [9,8  1,8]
S
(Theo Klotz. U. và Cs. 1980)
ĐỘ THANH THẢI CỦA DẪN CHẤT BZD
THỜI GIAN BÁN THẢI
Cl
V
t
d
.693,0
2/1

• Cl
H
đa số giảm
• Vd có thể tăng
 T
1/2
tăng
SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
Thuốc
Vd (L) Cl (mL/ph) t
1/2
(giờ)

E < 0,3
Furosemid
Theophyllin

9
0,48*

12
0,56*

142
63**

120
19**

1,2
6,0

2,1
28,8
Ghi chú: * đơn vị là L/kg **đơn vị là ml/h/kg

(Theo Willians R.L. và Manelok R.D. 1980)
SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
SINH KHẢ DỤNG:

Ảnh hưởng không rõ ràng, cơ chế chưa rõ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
Vd có thể tăng

T
1/2
DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm
(Thanh thải thuốc)
L.H. Opie – Drug for the heart
Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận
THUỐC
LIỀU LƯỢNG
CN thận BT
Suy giảm CN thận
GFR (ml/ph/1,73m
2
)
30-50
10-29
<10
Propranolol
80-160mg
bid
100%
100%
100%
Carvedilol
6,25-25mg
q12-24 h
100%
100%
100%
Metoprolol
50-400mg

q24h
q24h
q24-48h
q40-60h
Carteolol
0,5-10mg
q24h
100%
50%
25%
Drug Prescribing in Renal Failure
- Nên chọn thuốc
+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc
+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic

- Tránh kê đơn những thuốc:
+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu.
+ Có tỷ lệ liên kết protein cao.

- Giảm liều những thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng con
đường oxy hóa qua cytocrom P 450.
QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO
BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
 Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc
 Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc
Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua
Độ thanh thải Creatinin (CLcr)
Công thức Cockroft và Gault:



HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
3. Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q
- Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:
Q
D
D
bt
st 
- Giữ nguyên liều, nới rộng khoảng cách đưa thuốc


st
=

bt
x Q

- Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc
HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY
GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
7
HIỆU CHỈNH LIỀU CEFTAZIDIM
Độ thanh thải
creatinin
(mL/ ph)
Creatinin
huyết tương

hoặc độc tính của một trong các thuốc đó
Phối hợp Thuốc - Thuốc
TT Dược động học
TT Dược lực học
HẬU QUẢ
Giảm tác dụng
Tăng tác dụng
Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse
Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào
chũng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế
lâm sàng.
(Stockley’s Drug Interactions)
Tương tác thuốc
Một vài con số….
Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện
tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho
kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao
(dao động từ 35-60%)
Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin. Drug Saf. 11(1):83-94
2
Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương
tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc
bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63%
trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần
mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng
tương ứng là 13% và 18%. Tuy nhiên, trong số các trường hợp
đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có
2,4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác
thuốc.
Fokter N, Mozina M, Brvar M. (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug

Một vài con số….
JAMA. 2003;289(13):1652-1658
NC thuần tập hồi cứu trên các BN ≥ 66 tuổi, nhập viện do độc
tính liên quan đến 3 thuốc glyburid; digoxin; ACEI tại Ontario,
Canada từ 1/1/1994 đến 31/12/2000, nhằm xác định mối liên
quan với việc dùng kèm các thuốc khác trong một tuần trước khi
nhập viện.
Kết quả:
BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid
(N=909): biến cố tụt đường huyết cao hơn đến 6 lần ở nhóm các
bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol (OR
sau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7)
Tương tác thuốc
Một vài con số….
JAMA. 2003;289(13):1652-1658
Kết quả (tiếp)
BN nhập viện do độc tính digoxin (N=1051): độc tính digoxin
xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có
sử dụng clarithromycin (OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI
7,5-18,2).
Tương tác thuốc
Một vài con số ….
BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI
(N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có
sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã
hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7).
The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp. 26-31
BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707mol/l);
CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.
Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân tăng huyết áp kèm đau thắt ngực ổn định, bác sĩ
điều trị bằng propranolol
Khai thác tiền sử bệnh nhân phát hiện bệnh nhân hen phế quản
TƯƠNG TÁC THUỐC ?
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ
- Huyết áp
VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA
Phối hợp ACEI và NSAID
- Dẫn truyền nhĩ - thất
VD: chẹn beta + chẹn kênh calci NDHP (như diltiazem)
- Kali máu
VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có khả năng làm thay đổi kali máu
- Đưng máu
VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp
thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu
Một số thuốc làm tăng đường huyết:
- Epinephrin
- Glucocorticoid
- Thuốc lợi tiểu
- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine,
olanzapine, risperidone
- Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir,
nelfinavir, indinavir, saquinavir
- Thuốc chẹn kênh calci
- Thuốc chẹn thụ thể H
2
histamin

chức năng
VD: ACEI + furosemid
-Các thuốc cùng gây loét ống tiêu ha
VD: aspirin + NSAID

21
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:
- Digoxin
- Enalapril
- Furosemid
- Spironolacton
- Kali
TƯƠNG TÁC THUỐC ?
TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC
Ví dụ:
Bệnh nhân suy tim, dùng các thuốc sau:
- Digoxin
- Enalapril
- Furosemid
- Spironolacton
- Kali
Tương tác thuốc “tiềm tàng”
các hậu quả bất lợi:
- Tụt HA
- Tăng/giảm kali máu
- Suy thận cấp
- Ngộ độc digoxin
• Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc