BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH

THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG
VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO
HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 62720405

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hà nội, 2015 Công trình được hoàn thành tại : ………………………………
…………………………………………………………………
Người hướng dẫn khoa học : GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền Phản biện 1 : …………………………………………
…………………………………………
1
A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Với sự phát triển nhanh chóng hiện nay của nền y học trên
thế giới, việc kê đơn hoàn toàn do bác sỹ quyết định đã trở thành
gánh nặng với bác sỹ điều trị, đặc biệt hiện nay xu hướng mới trong
việc áp dụng các chỉ số dược động học, dược lực học để tối ưu hoá
hiệu quả điều trị. Sự có mặt của dược sỹ lâm sàng hỗ trợ cho bác sỹ
trong việc ra quyết định sử dụng thuốc có ý nghĩa quan trọng trong
việc cải thiện chất lượng điều trị. Vancomycin là kháng sinh được
đưa vào sử dụng từ những năm 60, tuy nhiên hiện nay vancomycin
vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng
kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin.
Trước thực trạng vi khuẩn kháng thuốc đang gia tăng trên phạm vi
toàn cầu, để sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn, các hướng
dẫn sử dụng vancomycin đã có sự thay đổi, trong đó ứng dụng các
thông số dược động học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế gia
tăng đề kháng và hạn chế độc tính được đồng thuận rộng rãi. Tuy
nhiên, tại Việt Nam nói chung cũng như tại Bệnh viện Bạch mai nói
riêng chưa có hướng dẫn mới nào được đưa ra. Vì vậy, vai trò của
DSLS trong việc đánh giá sử dụng vancomycin đề từ đó xây dựng

khai can thiệp có thể thực hiện tại khoa phòng của dược sỹ lâm sàng,
làm cơ sở nhân rộng và áp dụng thường qui các hoạt động này để
nâng cao hiệu quả sử dụng vancomycin đảm bảo hợp lý, an toàn.
4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Lần đầu tiên khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin một
cách toàn diện tại bệnh viện Bạch Mai. Kết quả khảo sát cũng đã chỉ
ra những tồn tại trong chỉ định kháng sinh, về liều dùng, cách sử

3
dụng và giám sát điều trị. Kết quả khảo sát thực trạng giúp bệnh viện
đưa ra các biện pháp để sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn.
2. Lần đầu tiên xây dựng được hướng dẫn sử dụng
vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại
Bệnh viện Bạch Mai với vai trò tham gia trực tiếp của dược sỹ lâm
sàng. Đặc biệt, sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã xây
dựng được đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế gia
tăng đề kháng và hạn chế độc tính dựa trên các thông số dược động
học của bệnh nhân phù hợp với mức độ nhạy cảm của vi khuẩn hiện
nay tại bệnh viện. Kết quả này là cơ sở để tiến hành các nghiên cứu
cỡ mẫu lớn hơn làm căn cứ xây dựng hướng dẫn điều trị tại các cơ
sở y tế khác trong cả nước và đưa vào áp dụng thường qui việc giám
sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu, một qui trình thường qui
bắt buộc khi sử dụng vancomycin trong điều kiện thực tế tại Việt
Nam nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bằng tiếp cận can thiệp của
Dược sỹ lâm sàng.
3. Lần đầu tiên áp dụng được một mô hình hoạt động của
dược sỹ lâm sàng can thiệp dựa vào hướng dẫn sử dụng tại bệnh viện
và bước đầu đánh giá được hiệu quả của mô hình can thiệp này, mở
ra một hướng đi mới cho ngành Dược lâm sàng còn non trẻ ở Việt
Nam.

vancomycin.

- Đ
- Đặc điểm vi khuẩn
- Đ : chỉ định trong điều trị các bệnh
nhiễm khuẩn. Chế độ ờng dùng và cách dùng
- Giám sát sử dụng vancomycin: các tác dụng không mong muốn

5
2.2.1.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát giá trị
MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai
*Đối tượng nghiên cứu , mẫu nghiên cứu
177 chủng tụ cầu vàng phân lập được trên các bệnh phẩm
của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch mai trong thời gian từ
11/2011-12/2012.
* Phương pháp nghiên cứu
+ Nghiên cứu cắt ngang giá trị MIC của vancomycin trên các chủng
tụ cầu vàng.
+ Chỉ tiêu nghiên cứu: phân bố giá trị MIC của vancomycin, MIC
90
của vancomycin với tụ cầu vàng.
ứu khảo sát nồng độ
vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC
0-24
/MIC
mục tiêu
*Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu
58 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn là tụ cầ
ảng thời gian từ 11/2011 –
12/2012.

2.2.2.1. Phương pháp xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin
Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin với 5 nội dung:
1. Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn; 2. Đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn; 3.
Liều dùng; 4. Cách dùng; 5. Qui trình giám sát nồng độ đáy huyết
thanh của vancomycin.
Các căn cứ để xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao gồm:
1) Thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai.
2) Các hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Việt Nam và thế giới
đang được sử dụng tại Bệnh viện:
* Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vanco - Lyomak được Bộ y
tế phê duyệt đang lưu hành tại Việt Nam được sử dụng tại Bệnh
viện, Dược thư quốc gia Việt Nam, Therapeutic Guideline 2010,
Antibiotic Essentials 2010, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy
2009, AHFS Drug Information 2009, Applied Clinical
Pharmacokinetics. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa,

7
Đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 của Mỹ.
2.2.2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu can thiệp của dược
sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
* Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu
51 b ảng
thời gian từ 8/2013-12/2013.
:
- Bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng có sử dụng
vancomycin.

- Bệnh nhân nhi (<16 tuổi). B
ặ c phù, BN béo phì.

55 (21,5)
Tim Mạch
87 (34,0)
Hô Hấp
7 (2,7)
Truyền Nhiễm
76 (29,7)
Thần Kinh
8 (3,1)
Cơ – Xương – Khớp
17 (6,6)
Chống Độc
4 (1,6)
Huyết Học
2 ( 0,8)
Giới tính, n (%)
Nam
159 (62,1)
Nữ
97 (37,9)
Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị)
52 (36 - 64)
Cân nặng (kg), (n=90), Trung vị (tứ phân vị)
50 (45 -58)
Số ngày nằm viện (ngày), Trung vị (tứ phân vị)
17 (10-28)
Số ngày sử dụng vancomycin (ngày), Trung vị (tứ
phân vị)
9 (6-14)


5
4,8
Escherichia coli
3
2,9
Gr (-) khác
5
4,8
Tổng
105
100,0
Vi khuẩn Gr(+), trong đó tụ cầu vàng là tác nhân gây bệnh
chủ yếu được phân lập trên các bệnh nhân có sử dụng vancomycin.
Các vi khuẩn Gr(-) phân lập được đồng thời trên các bệnh nhân có
phân lập được cả vi khuẩn Gr(+)
+ Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của tụ cầu vàng (S.aureus)
Kết quả khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh của 46
chủng tụ cầu vàng phân lập được trong mẫu nghiên cứu:

10
Hình 3.1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng
100% chủng tụ cầu vàng được phân lập từ mẫu nghiên cứu
còn nhạy cảm với vancomycin
3.1.1.2. Đặc điểm sử dụng
+ Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu
Chỉ định
Số bệnh nhân
Tỉ lệ %
Nhiễm khuẩn huyết

100,0
Một tỷ lệ nhỏ (10,2%) bệnh nhân được sử dụng sau phẫu
thuật tim mạch nhưng không có chẩn đoán nhiễm khuẩn. Ngoài ra
vancomycin còn được chỉ định trong một số bệnh khác, như: xuất
huyết não, tai biến mạch máu não, chấn thương sọ não.
+ Chỉ định trên các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh
Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ
Tác nhân gây bệnh
nhiễm khuẩn
Số bệnh
nhân
Tỉ lệ %
MRSA
9
29,0
Gr (+) kháng β-lactam
5
16,1
MSSA
7
22,6
Gr (+) nhạy β-lactam
10
32,3

11
Tổng
31
100,0
Có hơn một nửa số bệnh nhân (54,9%) được sử dụng

Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin
Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng phổ biến là
1g/12h.
+ Giám sát nồng độ creatinin trong máu

12

Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu
Giám sát chức năng thận
Số bệnh nhân
Tỉ lệ %
1 ngày/lần
30
11,7
2-3 ngày/lần
42
16,4
4-5 ngày /lần
54
21,1
6-7 ngày/lần
62
24,2
> 7 ngày
43
16,8
Không giám sát
25
9,8
Tổng

90
= 2mg/L.
3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số
AUC
0-24
/MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng
tại Bệnh viện
3.1.3.1. Kết quả khảo sát giá trị nồng độ đáy
+ Kết quả nồng độ đáy vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin

13 Hình 3.4. Nồng độ đáy vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu
Nồng độ đáy vancomycin của mẫu nghiên cứu có khoảng
dao động lớn, từ 4,3 đến 52,6 µg/ml với giá trị trung bình là 18,81 ±
10,9 µg/ml. Có 55,2% bệnh nhân, nồng độ đáy nằm trong khoảng
10-20 µg/ml
3.1.3.2. Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC
0-24
/MIC mục tiêu của
vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện
Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC
0-24

3.2.1.1. Xây dựng chỉ định
Chỉ định: Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu vàng kháng
methicillin. Nhiễm khuẩn do Gr(+) trên các bệnh nhân dị ứng với
betalactam. Dự phòng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao viêm nội
tâm mạc. Dự phòng phẫu thuật cho các bệnh nhân có nguy cơ cao
nhiễm vi khuẩn Gr (+) trong các phẫu thuật.
3.2.1.2. Xây dựng đích nồng độ đáy
Đích nồng độ đáy lựa chọn sao cho tăng khả năng đạt giá trị
AUC
0-24
/MIC ≥ 400 trên lâm sàng.
+ Khả năng đạt AUC
0-24
/MIC ≥ 400 tại MIC xác định theo nồng độ
đáy khi mô phỏng Monte Carlo
Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC
0-24
/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo*
C
đáy
(µg/ml)

Khả năng đạt AUC
0-24
/MIC ≥ 400 (%)
MIC=1mg/L
MIC=1,5mg/L
MIC=2mg/L
< 10
48,1

vancomycin với của vi khuẩn gây bệnh. Đích nồng độ đáy ≥10μg/mL
khi MIC ≤ 1,5mg/L và ≥ 15μg/mL với MIC =2mg/L hoặc không xác
định được MIC.
3.2.1.3. Lựa chọn chế độ liều
Chế độ liều: liều ban đầu của vancomycin được ước tính
theo hệ số thanh thải creatinin (ngoại suy từ công thức Cockroft and
Gault). Cl
cr
>90ml/phút: 1,5g/12h; 60 -90ml/phút: 1g/12h; 20 - <60
ml/phút: 1g/24h; <20ml/phút: 1g/48h
3.2.1.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin
Cách dùng: Pha loãng thuốc với dung môi Natri chlorid
0,9% hoặc Glucose 5% để được dung dịch có nồng độ từ 2,5 -
5mg/mL. Trong trường hợp bệnh nhân cần hạn chế truyền dịch,
nồng độ dung dịch có thể lên tới 10mg/mL. Dung dịch chứa 1000mg
vancomycin phải truyền tĩnh mạch chậm ít nhất 60 phút.
3.2.1.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong
máu
Giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu: Các bệnh
nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân có sử dụng
vancomycin trong khoảng thời gian > 3 ngày. Các bệnh nhân có sử
dụng liều cao vancomycin, bệnh nhân phối hợp với thuốc có độc tính
trên thận. Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy trong vòng 30 phút
trước khi truyền liều thứ 4 hoặc 5. Giám sát độc tính trên thận thông
qua giám sát creatinin huyết thanh 2 ngày / lần với bệnh nhân có
chức năng thận không ổn định và có phối hợp với thuốc độc tính

16
trên thận, 2 lần/tuần với bệnh nhân có chức năng thận ổn định. Liều
hiệu chỉnh được tính theo công thức:

Liều 1g/24 hoặc 48h
Liều 1g/12h
30
12
8
10
30 (100,0)
12 (100,0)
8 (100,0)
10 (100,0)
Cách sử dụng vancomycin
45
45 (100,0)
Chỉ định giám sát nồng độ đáy
49
49 (100,0)
Thay đổi liều theo kết quả TDM
34
15 (44,1)
Thay đổi liều sau kết quả TDM lần 1
Tăng liều trên BN C
đáy
10-15μg/mL
Tăng liều trên BN C
đáy
<10μg/mL
Giảm liều trên BN C
đáy
>20μg/mL
28

Nam
30 (51,7)
36 (70,6)
0,04
Nữ
28 (43,8)
15 (29,4)
Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị)
58 (43-73)
52 (33 -63)
0,04
Cân nặng (kg), Trung vị (tứ phân vị)
52 (47-60)
53 (47-61)
0,45
Số ngày nằm viện, Trung vị (tứ
phân vị)
25 (19-35)
20 (11-38)
0,07
Số ngày sử dụng vancomycin,
Trung vị (tứ phân vị)
12 (8-16)
12 (8-17)
0,96
Độ thanh thải creatinin (ml/phút),
Trung vị (tứ phân vị)
73 (48,5-86,7)
72,9 (49,1-102,3)
0,4

20 (71,4)
1,5
37 (63,8)
8 (28,6)
2
13 (22,4)
0 (0,0)
Tổng
58 (100,0)
28 (100,0)
+ Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp
Chúng tôi tiến hành đánh giá tác động của can thiệp của
dược sỹ lâm sàng lên việc sử dụng vancomycin qua các tiêu chí: liều
dùng ban đầu, cách dùng, nồng độ thuốc trong máu phù hợp với
hướng dẫn sử dụng vancomycin đã được phê duyệt trước và khi có
can thiệp của dược sỹ lâm sàng. Kết quả được trình bày ở bảng 3.32.
19
Bảng 3.32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp
Chỉ tiêu nghiên cứu
Trước can thiệp
Can thiệp

6 (11,8)
5 (9,8)
1 (2,0)
51
Nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả
điều trị
+ Nhóm phân lập được vi
khuẩn gây bệnh và xác định
được MIC
31 (54,3)

31 (54,3)

58

58 32 (62,7)

24 (85,7) 51

28

0,327

<0,001

các kháng sinh khác để hạn chế gia tăng đề kháng.
- Các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo sử dụng vancomycin
dựa trên hệ số thanh thải creatinin. Kết quả khảo sát thực trạng sử
dụng vancomycin cho thấy: chế độ liều sử dụng chủ yếu là 1g/12h
(85,2%), chế độ liều không căn cứ trên chức năng thận của bệnh
nhân. Nếu chỉ sử dụng một chế độ liều sẽ dẫn đến nguy cơ thiếu liều,
không đảm bảo hiệu quả điều trị và gia tăng các chủng vi khuẩn
kháng thuốc đối với các bệnh nhân có hệ số thanh thải lớn. Ngược
lại nguy cơ gây độc tính trên thận với các bệnh nhân suy giảm chức
năng thận. Vì vậy bệnh viện cần xây dựng hướng dẫn sử dụng
vancomycin để thống nhất chế độ liều sử dụng cho điều trị tại bệnh
viện.
- Với chế độ liều chủ yếu 1g/12h dẫn đến tỷ lệ bệnh có giá
trị nồng độ đáy nằm ngoài khoảng khuyến cáo cao (44,8%). Tỷ lệ

21
bệnh nhân đạt được giá trị AUC/MIC mục tiêu chỉ 63,3% . Như vậy
việc cần thiết hiện nay là xây dựng qui trình giám sát nồng độ
vancomycin trong máu áp dụng trong điều trị tại bệnh viện nhằm
đảm bảo gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đảm bảo hiệu quả và
hạn chế độc tính.
- Từ thực trạng sử dụng vancomycin hiện nay tại bệnh viện
bạch mai. Căn cứ trên việc xác định các thông số dược động học của
bênh nhân, mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh
tại bệnh viện và các hướng dẫn sử dụng vancomycin trên thế giới,
dược sỹ lâm sàng đã xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao
gồm chỉ định, đích nồng độ đáy, chế độ liều, cách dùng và qui trình
giám sát nồng độ vancomycin trong máu phù hợp với đặc điểm bệnh
nhân tại bệnh viện. Đây là qui trình lần đầu tiên được xây dựng một
cách công phu, có căn cứ khoa học, đặc biệt việc xác định đích nồng

+ Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng: MIC
90
=2 mg/L.
+ Nồng độ đáy và khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu
- 55,2% bệnh nhân nồng độ đáy vancomycin khoảng 10-20
μg/mL.
- 63,3% bệnh nhân đạt giá trị AUC
0-24
/MIC mục tiêu.
- Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh được ghi nhận với
tần xuất khác nhau dao động từ 1ngày/ lần đến > 7 ngày/lần.
1.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử
dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai
+ Đã xây dựng được hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình
giám sát nồng độ vancomycin tập trung vào các nội dung:
- Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn.