B GIÁO DO

B Y T
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC
SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM
ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN
TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, 2015

u do tôi thc hin. Các s
liu và kt qu trình bày trong lun án là trung thc công b bi
bt k tác gi hoc  bt k công trình nào khác.

Hà N
TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Lê Vân Anh LỜI CẢM ƠN
c ht, t t, nghiên cu sinh bày t lòng bic
ti GS.TS. Hoàng Kim Huyi Thng khoa hc, ch dn v hc

Lê Vân Anh
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 3
1.1.1.Cu trúc hoá hc 3
ng hc 3
c lc hc 7
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN 12
1.2.1. Ch s PK/PD ca vancomycin 12
1.2.2. Kh t ch s PK/PD mc tiêu vi các ch  liu ti MIC xác
nh và theo phân b MIC 14
1.2.3. ng dng ch s u tr vancomycin 16
1.2.4. Nghiên cu ti Vit Nam v giám sát n vancomycin 17
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN 19
1.3.1. Nhim v cc s lâm sàng 19
1.3.2. S cn thit cn phi có các can thin
vic s dng vancomycin 20
c p 24
1.3.4. Hiu qu ca can thip 26
1.3.5. Hn ch ca can thip 27
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU 30
2.2. ĐỐI TUỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
ng và phng pháp nghiên c gii quyt mc tiêu 1 31
ng và phng pháp nghiên c gii quyt mc tiêu 2 38
2.3. PHUONG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸU 45

4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU 94
4.2.1. Ch u tr nhim khun 94
4.2.2. V xây d 95
4.2.3. La chn ch  liu 96
4.2.4. Xây dng cách s dng vancomycin 97
4.2.5. Xây dng qui trình giám sát n vancomycin trong máu 98
4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH
HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƢỚNG
DẪN SỬ DỤNG ĐƢỢC PHÊ DUYỆT 100
4.3.1. Mp 100
4.3.2. Kt qu can thip 100
4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƢỚC VÀ KHI
CÓ CAN THIỆP DƢỢC SỸ LÂM SÀNG 107
m chung bc và khi can thip 107
4.4.2. Li    u phù h c và khi có can thip
c s lâm sàng 108
4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hc và khi có can thic s lâm
sàng 109
4.4.4. N c và khi có can thic s
lâm sàng 109
4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 110
4.5.1. Mt s hn ch ca nghiên cu kho sát vic s dng vancomycin
ng dn s dng 110
4.5.2. Hn ch ca nghiên cu can thip 111
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 112
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

BVBM
Bnh vin Bch Mai
CDC
Centers for Disease Control
(Trung tâm kim soát và phòng nga bnh tt)
CFU
 to khun lc (Colony Forming Unit )
Cl
cr
 thanh thi creatinin)
CLSI
Clinical and Laboratory Standards Institute
(Vin chun thc lâm sàng và xét nghim Hoa kì)
Cpeak
Peak concentration (N nh)
Ctrough
Trough concentration (N 
CRF
T l ng tích lu (Cumulative Fraction of Response)
DLS
c lâm sàng
DSLS

EUCAST
U ban v th nghi nhy cm châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing)
FDA
Food and Drug Administration
n lý thc phc ph

MLCT
Mc lc cu thn
MRSA
Methicilin resistant Staphylococcus aureus
(T cu vàng kháng methicillin)
MSSA
Methicilin sensitive Staphylococcus aureus
(T cu vàng nhy vi methicillin)
NA
None available (Không có thông tin)
NATDMC
North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus
ng thun v giám sát n thuu tr ca Bc M)
PD
c lc hc (Pharmacodynamics)
PK
ng hc (Pharmacokinetics)
PTA
Xác xut mc tiêu - Probability of target attainment
S.aureus
T cu vàng
SIDP
Hnh nhim khun M
(Society of Infectious Diseases Pharmacists)
t1/2
Thi gian bán thi - Half  life
TDM
u tr)
TLTK
Tài liu tham kho

Vancomycin
Cr
HT
Creatinin huy

DANH MỤC BẢNG

ng Monte Carlo* 61
Bng 3.17.  i các ch  liu t ng dn 63
Bng 3.18. Phân b C
trough
vi ch  liu 1g/12h t mô phng Monte Carlo* 64
Bng 3.19. Lý do cn can thin s dng vancomycin 66
Bng 3.20. Chi tit các can thip cách s dng 67
Bng 3.21. Chi tit các can thip giám sát n thuc trong máu 68
Bng 3.22. T l chp nhn can thip 69
Bng 3.23. Ch nh trong các bnh nhim khun 70
Bng 3. 24. Liu sau khi can thip ln 1 71
Bng 3. 25. Ch  liu ca các bnh nhân sau khi can thip liu ln 2 71
Bng 3. 26. Cách s dng vancomycin 72
Bng 3. 27. N u khuyn cáo 73
Bng 3. 28. N u chnh liu ln 2 73
Bng 3. 29. Phân b bu tr c và khi có can thip 76
Bng 3. 30. m chung ca bc và khi có can thip 76
Bm vi khun trong mc và khi có can thip 77
Bng 3. 32. S dng vancomycin phù hc và khi có can thip 78
ng Monte Carlo 62
Hình 3. 8. Hiu qu thông qua n t yêu theo liu khuyn cáo 74
Hình 3. 9. Hiu qu thông qua n t yêu cu sau hiu chnh liu 75
1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin, mt kháng sinh nhóm glycopeptid u tr nhim
khun nng gây ra bi vi khun Gr (+) kháng kháng sinh nhóm  lactam. Hin
nay, vancomycin là thuc la c la chu cho các bnh nhim khun
do t cu vàng kháng methicillin (MRSA) và cu khun rut kháng ampicillin. Tuy
nhiên, ngay t khi m dc tính trên thính giác và thn ca
vancomycin là mt v u [76].
Nh, s dng vancomycin ngày càng ph bin vi s 
nhim trùng bnh vin do vi khun Gram (+)  -lactam. Vic s dng
vancomycin rng rãi là mt trong nhng nguyên nhân dn phát trin các chng
vi khun kháng thuc.  c Châu Âu, cu khun ru kháng vancomycin
c ghi nhn vi t l khác nhau, ng t n >30% [38].  M, cu
khun rut  kháng vancomycin lên ti 33% [14],[51]. i vi t cu vàng, s
xut hin các chng t cu vàng gim nhy cm vi vancomycin  Vancomycin
Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), t c kháng trung gian d chng
vi vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA)
thách thc ln cho các nhà lâm sàng. T l i Châu Á dao
ng trong khon 8,2% [106]. T c kháng vancomycin hin nay
dng  mc báo cáo  [25]. Tuy nhiên, tht bi
u tr ng gia  trên nhng bnh nhân có MIC vancomycin vi
vi khun gây bnh cao [107]. y, câu ht ra cho các nhà lâm sàng là làm


3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN
1.1.1.Cấu trúc hoá học

Hình 1.1. Cu trúc hóa hc ca vancomycin [19]
Vancomycin là mt glycopeptid ba vòng có phân t ng khong 1500
dalton, bao gm mt chui 7 liên kt peptid. Nh cu trúc hóa hc có nhiu liên kt
peptid nên vancomycin là mt kháng sinh c, c phân b rng rãi vào
khp các mô và dch ngo [19].
1.1.2. Đặc tính dƣợc động học
1.1.2.1.Hấp thu
Vancomycin h   ng tiêu hóa (sinh kh d ng ung <
5%), tiêm b hp thu không nh. Do vy, thuc truyn
u tr ng hp nhim khun toàn thân [19],[88].
1.1.2.2.Phân bố
Vancomycin có t l liên kt vi protein huyp, t 10-50% tùy
theo tng [88]. Vancomycin liên kt ch yu vi albumin và IgA. T l

hoàn toàn qua thn, nên vic hiu chnh liu trên nhng suy gim chc
n là rt cn thit [88].

5

1.1.2.4. Mô hình dược động học Hình 1.2. ng hc ca vancomycin [15]
Sau khi truych 1 gi, n vancomycin huyt thanh có th c
mô t ng hc 2 hoi nhng bnh nhân có n
vancomycin huyc phân b theo 2 pha [15]:
- c gi là pha phân b: n thuc trong huyt thanh gim
nhanh do thuc phân b t . Pha kéo dài t 30-60 phút
sau khi truyn.
- Pha bec gi là pha thi tr vi thi gian bán thi t 6-12 gi.  pha
này, n thut trng thái cân bng. Quá trình này
i rt nhiu, ph thuc vào chn ca bnh nhân.
Vi nhng bnh nhân có n vancomycin huyt thanh tuân theo mô hình
ng ht pha phân b trung gian pha alpha và pha beta, có na
i t 30-60 phút [15].

khong 2-3 gin  tui 12-14 tui,
thanh thi creatinin và thi gian bán thi d t giá tr c  ng thành
[15],[21],[88].
i vi cao tui: (>65 tui) th tích phân b, t
1/2
1 gi),
thanh thi vancomycin gi trên bnh nhân cao tui so vi tr. Kh
 vancomycin trên bnh nhân cao tui là v cn quan tâm do gim
thanh thi vancomycin thm chí trên bnh nhân có ch    ng
[21].
+ Bnh nhân b bng nng (>30-40% di): có th ng ln
c ng hc ca vancomycin. Khon 72 gi sau khi b bng, chuyn
hoá  tái tn hoá n s  lc ca
cu thn, nên thanh thi thu
1/2
trung bình
trên bnh nhân bng gim (t
1/2
= 4 gi) [15],[21].
+ i vi bnh nhân béo phì: t lc ca cu thn ln, t thanh thi
creatinin ln, do vy thanh th tích phân b hu
i. Vì vy, liu dùng cho bnh nhân béo phì c tính bng
 trên cân nng thc ti, thanh thi vancomycin

1/2
gim (t
1/2
=3,3 gi). Vì t
1/2
ngng nên khong

Clostridium spp bao gm Clostridium difficile ngoi tr Clostridium ramosum
(MIC
90

> Clostridium innocuum (MIC
90
 [71]. 8

1.1.3.3. Cơ chế đề kháng
+ Cu khun rut (Enterococcus spp)
Enterococcus spp  kháng v t 
 kháng mc phi qua trung gian Plasmid.  kháng t c ghi
nhn bao gt tên theo gen
Ligase. m kt thúc ca các king là cu to tin cht ca màng
peptidoglycan gim ái lc vi glycopeptid, d n gim s c ch tng hp
peptidoglycan.  kháng glycopeptid ng gp nht  E.faecium,   
E.faecalis và ít gp  các cu khung rut khác [71],[88].
+ T cu vàng (S.aureus)
 kháng ca t cu vàng v cp vi 3 thut ng: T
c   kháng vancomycin Vancomycin resistance Staphylococcus aureus
(VRSA), t c kháng trung gian vi vancomycin (hay gim nhy cm) 
Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA), t c   kháng
trung gian d chng vi vancomycin  hetero Vancomycin intermediate
Staphylococcus aureus (hVISA). hVISA là phân nhóm trong qun th t cu vàng
có ki   kháng vi vancomycin mc dù MIC ca vancomycin có th 
2mg/L [71]. Các chng hVISA không phát hic vi các k thu
nhy cm cng. Mc dù giá tr MIC ca hVISA vn nm

trên toàn th gii song, hing  MIC vancomycin ca các chng phân
lp (MIC creep) trong gii hn nhy c du tr tht
bi [53]. Hi   c ghi nhn trong mt s nghiên cu, tuy nhiên li
c khnh trong kt qu ca mt s nghiên cu khác. Ho P.L. và cng
s  nhy cm vi vancomycin ca các chng MRSA phân lp t mu
máu thu thp  H    n 1997-2008: kt qu cho thy, t l
 10,4% lên 38,3% [53]. Mt nghiên c
xác nhn có s gim nhy cm ca các chng MRSA phân lp vi vancomycin.
 l ch gim t 46% xung
5%, trong khi t l  16% lên 69% [109]. Tuy nhiên,
Holmes H.L. và Jorgensen H. nghiên cu giá tr MIC trên MRSA t n
2006 cho thy không có hi
90
có giá tr <1mg/L trong
10

sut thi gian nghiên cu [54]. Mt tác gi khác nghiên cu trên 1800 chng
MRSA t n 2006 ti M cho thy MIC duy trì nh  giá tr 0,625mg/L
trong sut thi gian nghiên cu, không có hing gia  MIC [99]. y,
s không thng nht trong các nghiên c v giá tr MIC cùng vi s thiu
các nghiên cu ln , c gia,  nh hing MIC
n c xác minh.
   kháng vancomycin ca cu khu ng rut (Enterococcus
spp) trên th gii:  c Châu Âu, Enterococcus spp  kháng vancomycin
c ghi nhn vi t l khác nhau ng t c có t l 
kháng cao là Th , Hy lp, Ailen (20,2% - 34,9%). T l  kháng thp 
c ghi nhân ti Hà Lan, Phn Lan, Pháp (<2%) [38].  M, Enterococcus spp 
kháng vancomycin lên ti 33% [51].
 kháng ca t cu vàng (Staphylococcus aureus) và cu khun
ng rut (Enteroccocus spp) vi vancomycin ti Vit Nam: nghiên cu giá tr