 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HUỲNH VĂN MẪN
NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005
ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMP HO
NGƢỜI L ỚN
HÀ NỘI - 2015
 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HUỲNH VĂN MẪN
NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PH ÁC ĐỒ GRAALL 2005
ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO
NGƢỜI LỚ N

HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Vi lòng kính trng và bic, tôi xin trân tr ng g i li c 
ti PGS.TS. Nguyn Hà Thanh - Phó ch nhim B m ôn Huyt Hc Truyn
m áu - i hc Y Hà Ni, PGS.TS. Nguyn Tn Bnh -  c S Y T TP
HCM - Ch nhim B m ôn Huyt Hc Truy i Hc TP
HCM là nhi Th ng dn khoa ht nhiu công sc
ch dn t ng viên tôi trong sut quá trình hc tp, thc
hi tài và hoàn thành lun án ca m ình.
Tôi xin trân trng c ng y , Ban Giám hi i hc
i hc Y Hà N  u kin thun li cho tôi trong thi gian thc hin
 o nghiên c u sinh tng.
Tôi xin trân trng c ng y, Ban Giám hii hc TP
 u kin thun li cho tôi trong quá trình hc nghiên cu sinh.
Tôi xin chân thành c y cô và toàn th cán b nhân viên B
m ôn Huy t Hc Truy n m áu - i hc Y Hà Ni, B m ôn Huyt Hc Truyn
 i h, to m u kin cho tôi

Tôi là HUN, nghiên ci hc
Y Hà Ni, chuyên ngành Huyt hc và truy
1. n án do bn thân tôi trc tip thc hii s ng dn
ca Thy Nguyn Hà Thanh và Thy Nguyn Tn Bnh.
2. Công trình này không trùng lp vi bt k nghiên c   
c công b ti Vit Nam.
3. Các s liu và thông tin trong nghiên cu là hoàn toàn chính xác, trung
thc và k  c xác nhn và chp thun c   
nghiên cu.
Tôi xin hoàn toàn chu trách nhic pháp lut v nhng cam kt này.

Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015
i vi Hun DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ATP : Adenosin Triphosphate
BCC 
BCCDL 
BCCDT 
BCH 
BCR  ABL : Break Cluster Region - Abelson
BGMT : Bordeaux  Grenoble  Marseille  Toulouse
BN 
BV TMHH 
CALGB : The Cancer and Leukemia Group B

NCI : National Cancer Institution
OS 
PAS : Periodic acid  schiff
PCR : Polymarase chain reaction
Ph 
Ph(+) 
RNA : RiboNucleic acid
RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction
RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction.
TDD 
TKTU 
TM 
UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on

VTMHHTU 
WHO  MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. DCH T 3
1.2.  CH BNH SINH 3
1.3. BNH NGUYÊN 4
1.4. TRIU CHNG LÂM SÀNG 5
Các triu chn tình trng suy ty 5 1.4.1.
Các triu chn tình tr bào ác tính và 1.4.2.
thâm nhim 5
1.5. BIU HIN XÉT NGHIM 5

c tính 46 2.3.7.
Thu thp và x lý s liu 47 2.3.8.
2.4. KHÍA CNH O C CA  TÀI 47
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49
3.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CU 49
m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 49 3.1.1.
m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 51 3.1.2.
m cn lâm sàng 54 3.1.3.
u tr 59 3.1.4.
3.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG N HIU QU
U TR 61
u tr tn công 61 3.2.1.
i gian sng còn 65 3.2.2.
Mt s yu t n hiu qu u tr 71 3.2.3.
3.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG CA PHÁC  80
c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1.
c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(+) 82 3.3.2.
Tht bu tr 84 3.3.3.
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85
4.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CU 85

m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 85 4.1.1.
m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 86 4.1.2.
m cn lâm sàng 87 4.1.3.
4.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG HIU QU U TR 91
u tr tn công 91 4.2.1.
Thi gian sng còn 97 4.2.2.
Mt s yu t n hiu qu u tr 104 4.2.3.

gii tính 73
Bng 3.4: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bnh theo các c
m lâm sàng 75
Bng 3.5: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bc
m cn lâm sàng 76
Bng 3.6: Thi gian sng toàn b và thi gian sng không bc
m hình thái, du n min dch, dch não ty, MRD sau tn công
và thng 78
Bng 4.1: So sánh t l lui bnh v c 94
Bng 4.2: So sánh t l lui bnh các tác gi c ngoài 94

Bng 4.3: So sánh t l lui bnh BCCDL Ph+ khi có imatinib 95
Bng 4.4: Bng thi gian sng BCCDL ca các tác gi c 102
Bng 4.5: Bng thi gian sng BCCDL ca các tác gi c ngoài 102
Bng 4.6: Các nghiên cu tr BCCDL Ph+ vi imatinib 103
Bng 4.7: T l t u tr tn công 112
Bng 4.8: T l tái phát ca các nghiên cu v khác nhau 113
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Bi 1.1: Mi liên quan gia s ng t bào ác tính và t hóa tr 13
Bi 1.2: Bi i din cho s ng t c phát hin
 26
Bi 3.1: Phân b gii tính trong mu nghiên cu 49
Bi 3.2: Phân b bnh nhân theo nhóm tui 50
Bi 3.3: Phân b bnh nhân theo các lý do vào vin 51
Bi 3.4: Phân b bm lâm sàng lúc ch 52
Bi 3.5: Tình trng nhim trùng lúc ch 53

Bi 3.26: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo nhóm tui . 74
Bi 3.27: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo
nhóm tui 74
Bi 3.28: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo s ng bch
cu 77
Bi 3.29: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo s ng
bch cu 77
Bi 3.30: Kaplan Meier biu din thi gian sng toàn b theo MRD sau tn
công 79
Bi 3.31: Kaplan Meier biu din thi gian sng không bnh theo MRD sau
tn công 79
Bi 3.32: T l c tính liên quan huyt hc  u tr
BCCDL Ph- 80
Bi 3.33: T l c tính không phi huyt hu
tr BCCDL Ph- 81
Bi 3.34: T l c tính liên quan huyt hc  u tr
BCCDL Ph+ 82
Bi 3.35: T l c tính không phi huyt hu
tr BCCDL Ph+ 83 DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bch cu cp dòng lympho th L1 7
Hình 1.2: Bch cu cp dòng lympho th L2 7
Hình 1.3: Bch cu cp dòng lympho th L3 7
Hình 1.4: Cu trúc cn t hp gen BCR/ABL. 10

Theo Huguet [7] u tr BCCDL Ph- i ln b GRAALL
2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên
cu trên 214 bnh nhân cho t l lui bnh hoàn toàn là 93.5%, t vong trong giai
n tn công là 6%, thi gian sng không bi gian sng
toàn b  Theo A. de Labarthe và CS [8] u tr BCCDL Ph+
i ln (GRAALL 2003) t l lui bnh là hoàn toàn 100%, thi gian sng
không bi gian sng toàn b 
2
Theo Thomas [9] nghiên cu trên 20 bu tr
  HyperCVAD + Imatinib cho kt qu 100% bt lui
bnh, thi gian sng không bi gian sng toàn b sau
t qu này kh i các nghiên cu khác nên nhóm
   gi nguyên phác 
GRAALL i vi nhóm Ph- và thay b i
vi nhóm Ph+.  GRAALL 2005  n cng c dùng methotrexate,
aracytine và cyclophosphamide liu cao nhm kéo dài thi gian lui bnh và yu
t ng bch cu (G-CSF) giúp gim trùng.
 góp phn tìm hiu hiu qu u tr bng  GRAALL 2005
bnh BCCDL i ln  Vit Nam, chúng tôi thc hin lun án này vi
nhng mc tiêu sau:
1. Nghiên cu m lâm sàng và cn lâm sàng ca bnh BCCDL

2. Nghiên cu hiu qu và mt s yu t ng n hiu qu u
tr  GRAALL 2005.
3. Nghiên cu c tính và mt s bin chu tr
 GRAALL 2005.
3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


t di truyn [3].
Vi rus 1.3.2.
Mc dù không có bng chng trc tip cho thy virus gây bnh
BCCDL. Tuy nhiên, có bng chng thy có s liên quan gia vi rus và bnh
       
c cho là có kh nh. Human T  cell leukemia virus (HTLV 
c cho là tác nhân gây bnh BCCDL T [3].
Tia xạ 1.3.3.
Tn s bnh bch cu có mi liu tia x. Ph n mang
thai mà tip xúc trc tip tia x s  con sinh ra và
s lm tia x càng nhii b
nhim x (chng hn các nn nhân bom nguyên t, các bu
tr mt s bnh bng tia x) s  c bnh [3].
Hóa chất 1.3.4.
Chng hc thuc hóa cht s du tr ung
p xúc vi thuc tr c và trong lúc mang thai làm
nh BCCDL tr em [3].
5
1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy 1.4.1.
 Hi chng thiu máu: da xanh, niêm nht, mt mi, p nhanh, khó
th, có th tin trin vài tun.
 Hi chng xut huyt: xut huyi da, chm, nt xut huyt, bm
máu, chy máu niêm mkhi xut huyt ni tng, do gim tiu cu hay
i mch ri rác.
 St có th do nhim trùng vì gim bch cu ht hoc do nhng nguyên
- 1, interleukin-6 và
yu t hoi t khc phóng thích t các t bào non ác tính [1],[2],[11].
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính 1.4.2.
và thâm nhiễm

1
L
2
L
3
Kích thước tế bào
Nh
Ln
Ln
Nhiễm sắc chất
Mn hoc kt cm
Mn
Mn
Hình dạng nhân
u, có th ch
hoc lõm
u, có
th ch hoc lõm
u, t hình oval
n tròn
Hạt nhân
Không phân bit
hoc không thy
Mt hoc nhiu,
ln, rõ ràng
Mt hoc nhiu,
ln, rõ ràng
Lượng bào tương
Ít
Trung bình

bng k thut min dch t bào dòng chy (flow-cytometry). Các kháng
nguyên này gi là cm CD (cluster of differentiation). Mt s kháng nguyên
ng phát hin trên mt dòng nhnh và trong mn bit hóa nht
  phân bigiá tui ca t bào mt cách
chính xác. D    các kháng th   n kt vi các kháng
nguyên b mt, các nhà khoa h    c mt h thng kháng
nguyên ca các t bào to máu t ng thành. Bng k thut min
dch t bào dòng ch i ta phân bi c t bào dòng ty hay dòng
lympho, lympho B hay lympho T và   u tr,
theo dõi hiu qu u tr ng bnh BCC [2],[16],[17].
Phân tích kiu hình min dch là tiêu chu  nh ch 
BCCDL, ci chi tia, mt kiu hình
min dch chuyên bit lúc ch t
bào ác tính bm t bào dòng chy. Hu ht các th nghim
kiu hình min dch s dng mu máu hay mu tu nhum vi các du n b
m nhum mu ty sinh thit vi các
kháng th  [18],[19].
9
Hu hng hp BCCDL (khong 75%) là dòng B. Dòng này
c phân loi nh     n m  bit hoá ca s ng
thành trong s phát tring ca t bào B. BCCDL B ph bin nht
vi các du n min dch t bào B CD34, TdT, CD19, CD22, CD79a, CD10,
cytoplamic µ (cµ) và immunoglobuline b mt (sIg) [16].
BCCDL T chim khong 25-c phân làm nhiu dng da
n bit hoá ca t bào T. BCCDL T có biu hin các du n CD2,
du  biu hin CD4, CD8 và
CD1a [18],[20],[21].
S ng th hin các du n min dch khác không phi ca dòng
lympho khác trên nguyên bào lympho ca c dòng B và T. Các du n dòng
ty  là ng gp [17].

a2

e1
e1a2

b3a2

b2a2

Major BCR/ABL mRNA
Minor BCR/ABL mRNA
1
2
3
Xếp loại theo bất thƣờng nhiễm sắc thể và gen 1.6.3.
Kho sát nhng bng nhim sc th (NST) và gen ti thm chn
t quan trng, giúp la ch u tr
thích hp và là du  theo dõi t u tr.
Bng NST gm có bng v s ng và cu trúc, chim t 50
ng hp BCCDL. Nhng bng v s 
gim s ng NST; và nhi v cn và
chuyn NST. Mt s chuyn NST to ra nhng t h
trong b   2) to ra t hp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11),
t(12;21) to ra t hp gen E2A/PBX1, MLL/AF4 và TEL/AML1 ng. Bt
ng NST là nhng yu t ng quan trng trong BCCDL [23],[24],
[25],[26].
Các bng NST và gen ph bin: