BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI


Nguyễn Thị Kim Chi

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được bản Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh đã được hướng
dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung. Với
tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về
định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức,
Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa
và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên
cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên
môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường
Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học.
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Liên Hương và TS. Phạm Thúy Vân đã có
những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá
trình nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công
trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc,
hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao.
Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và
những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết
chặng đường nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Tác giả
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới 33
1.4.2. Các nghiên cứu trong nước 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36
2.1.1. Bệnh nhân 36
2.1.2. Vi khuẩn 36
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37
2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37
2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ương 37
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37
2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ 44
2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 47
2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ 49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 51
3.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 51
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin
tại bệnh viện Nhi TƯ 56
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 61
3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI
BỆNH VIỆN NHI TƯ 69
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 69
3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 76
Chương 4. BÀN LUẬN 83
4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 83
4.1.1. Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 83
4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 86

BNFC Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for
Children)
BV
Bệnh viện
CFR
Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response)
Cl
Hệ số thanh thải (Clearance)
Clcr
Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine)
CLSI
Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical
And Laboratory Standards Institute )
C
peak

Nồng độ đỉnh
Cs Cộng sự
CT
Can thiệp
C
trough

Nồng độ đáy
EID
Liều giãn cách (Extended Interval Dose)
EUCAST
Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
GFR

t
1/2

Thời gian bán thải (Half- life)
TDM
Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring)
TE
Trẻ em
TLTK Tài liệu tham khảo
TƯ
Trung ương
Vd
Thể tích phân bố (Volume of distribution) DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT















Bảng 1.6. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 33
Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh 34
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy/ /kháng với AMK 42
Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân 51
Bảng 3.2. Phân bố Ctrough amikacin của trẻ dưới 1 tuổi 55
Bảng 3.3. Kết quả xác định các thông số dược động học của AMK 56
Bảng 3.4. Tỉ lệ nhạy/kháng AMK của vi khuẩn Gr (-) qua kháng sinh đồ 58
Bảng 3.5. Kết quả vi khuẩn nhạy/kháng với AMK bằng phương pháp E – test 59
Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi 63
Bảng 3.7. Kết quả nồng độ Cpeak lý thuyết và mô phỏng tại mức liều 20mg/kg 63
Bảng 3.8. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 67
Bảng 3.9. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ 1 tháng – 1 tuổi 68
Bảng 3.10. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 68
Bảng 3.11. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 70
Bảng 3.12. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 74
Bảng 3.13. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 75
Bảng 3.14. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân 77
Bảng 3.15. Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh 80
Bảng 3.16. Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi 81
Bảng 3.17. Đánh giá chức năng thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm 81 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Các toán đồ trong TDM aminoglycosid 18
Hình 2.1. Xác định MIC AMK trên vi khuẩn Gr (-) bằng phương pháp E - test 42
Hình 3.1. Kết quả Cpeak amikacin của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52
Hình 3.2. Kết quả nồng độ AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi 53
Hình 3.3. Kết quả nồng độ C6h ở hai nhóm tuổi bệnh nhân 54
Hình 3.4. Phân loại nồng độ đáy AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi 55
Hình 3.5. Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 57

khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm nhƣ gentamicin hoặc tobramycin [22].
Thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ,
AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [42], [132]. Do bản chất phân cực mạnh,
AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ
sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở ngƣời lớn tại cùng mức liều
dùng [105], [25]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tƣợng này là rất cần thiết nhằm đảm
bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [45], [74], [100].
Tuy nhiên, AMK cũng nhƣ các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại
tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [60], [125]. Ở trẻ sơ sinh, do
chức năng thận còn chƣa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở ngƣời
lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42]. Vì vậy, việc TDM các AG thƣờng chú trọng
việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C
peak
) cho hiệu quả diệt khuẩn
tối ƣu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C
trough
) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy
khi dùng thuốc kéo dài [119].
Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở
các nƣớc phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên
hầu khắp các nƣớc. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG
vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh
nhóm AG ở trẻ em thì hầu nhƣ chƣa đƣợc áp dụng ở một bệnh viện nào.
Tại bệnh viện Nhi TƢ, mỗi năm AMK đƣợc sử dụng với số lƣợng lớn vì đây là
bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4]. 2


cơ thể và xấp xỉ lƣợng dịch ngoại bào [33]. Nồng độ thuốc trong các dịch tiết và mô
thấp. Thuốc tích lũy và đạt nồng độ cao trong vỏ thận và ở nội, ngoại dịch tai trong,
điều này có khả năng góp phần làm tăng độc tính trên thận và tai. Nồng độ thuốc đạt
đƣợc trong dịch phế quản, đờm, dịch màng phổi, hoạt dịch và mật bằng tƣơng đƣơng
với 20% đến 50% nồng độ trong huyết thanh. Sự thâm nhập của các AG vào các
khoang phúc mạc và màng ngoài tim tăng khi có viêm [113]. Nồng độ thuốc đạt đƣợc
trong dịch não tủy theo đƣờng tiêm thƣờng dƣới mức điều trị [133]. Nồng độ thuốc
trong dịch não tủy khi không bị viêm thấp hơn 10% so với trong huyết tƣơng, nồng độ
này có thể đạt gần 25% khi có viêm màng não [133].
Các AG hầu nhƣ rất ít bị chuyển hóa, thuốc đƣợc bài tiết gần nhƣ hoàn toàn theo
con đƣờng lọc qua cầu thận. Phần lớn liều dùng thuốc đƣờng tiêm đƣợc bài xuất trong
nƣớc tiểu ở dạng không đổi trong 24 giờ đầu, hầu hết đƣợc thải trừ trong 12 giờ đầu
tiên. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tƣơng dao động từ 2 - 3 giờ ở những
bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Tốc độ thải trừ thuốc qua thận bằng khoảng
2/3 sự thải trừ creatinin tại cùng thời điểm, điều này cho thấy một lƣợng thuốc đƣợc tái
hấp thu ở ống lƣợn gần [33], [44]. Sau khi dùng một liều đơn, các AG chỉ đƣợc lọc
qua thận từ 80% đến 90%, và phải sau 1-2 ngày điều trị 100% liều dùng mới đƣợc tìm
thấy trong nƣớc tiểu. Thời gian thải trừ chậm trễ này có thể biểu thị sự bão hòa AG tại 4

các vị trí gắn thuốc trong các mô, đặc biệt là mô thận [115]. Tốc độ thải trừ thuốc từ
các vị trí này lâu hơn đáng kể so với từ huyết tƣơng; thời gian bán thải của các AG từ
các vị trí gắn ở các mô ƣớc tính từ 30 - 700 giờ [33]. Vì lý do này, một lƣợng nhỏ AG
có thể đƣợc phát hiện trong nƣớc tiểu trong vòng 10 đến 20 ngày sau khi ngừng dùng
thuốc.
1.1.2. Dƣợc lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Các AG khuếch tán qua các kênh nƣớc hình thành bởi các phân tử protein có cấu

quan chặt chẽ giữa hoạt tính diệt khuẩn và khả năng gây dịch mã nhầm, ngƣời ta xác
định rằng đây là cơ chế chính gây chết tế bào do AG gây ra [79], [116], [127].
1.1.2.2. Phổ tác dụng
Hoạt tính kháng khuẩn của các AG theo xu hƣớng chủ yếu là chống lại trực
khuẩn Gr (-) hiếu khí. Phổ tác dụng của thuốc bao gồm E. coli, Klebsiella,
Enterobacter spp, Acinetobacter, Pseudomonas, Serratia, các loài Proteus, và
Providencia. Tobramycin và gentamicin thể hiện hoạt tính tƣơng tự nhau đối với hầu
hết các trực khuẩn Gr (-), mặc dù tobramycin thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với P.
aeruginosa và một số Proteus spp. Nhiều trực khuẩn Gr (-) có khả năng kháng
gentamicin cũng sẽ có khả năng kháng tobramycin vì có các enzym bất hoạt qua trung
gian plasmid. Trong một số trƣờng hợp, AMK và netilmicin vẫn có tác dụng đối với
các chủng vi khuẩn kháng gentamicin vì các thuốc này ít đóng vai trò cơ chất cho các
enzym bất hoạt AG [33].
Các vi khuẩn hiếu khí khác cũng nhạy cảm với AG nhƣng hiếm khi đƣợc chỉ
định trên lâm sàng, bao gồm Neisseria gonorrhea, Nesseria meningitidis, và
Haemophilus influenza. Các AG có ít hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí hoặc kỵ
khí tuỳ ý trong điều kiện yếm khí. Vi khuẩn yếm khí thƣờng không có tính kháng
giống nhau đối với tất các các AG và các vi khuẩn kỵ khí tùy tiện có khả năng kháng
cao hơn khi mọc trong điều kiện yếm khí [94].
Các AG cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gr (+) nhƣ S.aureus,
S.epidermidis, Strep. pneumoniae, Strep.pyogenes và một số loài Enterococcus spp.
Thuốc thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tác dụng trên thành tế bào vi
khuẩn Gr (+), đặc biệt với các trƣờng hợp nhiễm tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và
Enterococcus spp. Tuy nhiên việc sử dụng các AG trên lâm sàng để điều trị vi khuẩn
Gr (+) ít đƣợc khuyến cáo do Strep.pneumoniae và Strep.pyogenes có tính kháng thuốc
mạnh [33], [100].
1.1.2.3. Tác dụng sau kháng sinh (PAE)
Tác dụng sau kháng sinh (PAE) là tác dụng diệt khuẩn kéo dài sau khi nồng độ
thuốc trong huyết thanh đã giảm xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Đây
cũng là một đặc điểm của các AG, thời gian PAE phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu.

1.1.2.4. Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
Nhiều nhóm kháng sinh thể hiện tác dụng hiệp đồng với AG, đặc biệt với các
kháng sinh nhóm beta-lactamhoặc vancomycin. Cơ chế về tác dụng hiệp đồng đƣợc đề
xuất là sự gia tăng về độ xốp của thành tế bào vi khuẩn do các kháng sinh nhóm beta-
lactam. Điều này cho phép nhiều AG thấm qua thành tế bào vi khuẩn dẫn đến tăng
nồng độ thuốc trong tế bào làm tăng cƣờng tác dụng diệt khuẩn của thuốc. Khi phối 7

hợp một thuốc tác dụng trên thành tế bào với một AG (streptomycin và gentamicin
đƣợc thử nghiệm rộng rãi nhất) tạo ra một tác dụng hiệp đồng in vitro kháng lại
Enterococcus spp, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella sp. và tụ cầu vàng. Việc phối hợp
AG với các beta-lactam kéo dài thời gian PAE trên S. aureus và P. aeruginosa từ 1 –
3,3 giờ so với PAE dài nhất của từng thuốc. Tuy vậy, các AG khác nhau về tác dụng
hiệp đồng và có thể đặc hiệu đối với từng vi khuẩn. Gentamicin nói chung có tác dụng
hiệp đồng tốt hơn các kháng sinh nhóm AG khác [124].
1.1.2.5. Cơ chế kháng của vi khuẩn đối với các aminoglycosid
Vi khuẩn đề kháng đối với AG theo ba cơ chế sau: bất hoạt thuốc bằng cách thay
đổi vị trí gắn tại ribosome, mất tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, hoặc
do các enzym bất hoạt kháng sinh. Trong đó bất hoạt AG do enzyme là cơ chế phổ
biến nhất, liên quan đến rất nhiều loại enzyme khác nhau và kiểu hình kháng thuốc, cơ
chế kháng này rất khó dự đoán mà chƣa có phƣơng pháp nào đủ tinh vi để đọc diễn
giải [33], [116], [124].
 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc
Đây là kiểu đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gr (-) với AG, có thể do sự xâm
nhập của thuốc từ màng ngoài của vi khuẩn vào khoảng chu chất bị chậm, nhƣng sự
kháng thuốc này là ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Một số chủng Pseudomonas
aeruginosa và các trực khuẩn Gr (-) khác thể hiện tính kháng AG có thể thông qua
trung gian nhiễm sắc thể và dẫn tới khả năng kháng chéo với tất cả các AG. Sự đề

năng đề kháng mạnh với tất cả các AG trên lâm sàng [88].
1.1.2.6. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm AG
Mỗi AG có hoạt tính nội tại riêng đối với từng chủng vi khuẩn. Hoạt tính nội tại
của gentamicin, tobramicin, và netilmicin lớn hơn nhiều so với AMK trong các báo
cáo [124]. Tobramicin thể hiện nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên trực khuẩn mủ
xanh và các loài Proteus thấp hơn gentamicin và netilmicin [112].
Trong những năm 70, MIC tobramicin trên những vi khuẩn nhạy cảm thông
thƣờng khoảng 0,25 – 0,4µg/ml, và 0,4-0,8 µg/ml đối với Pseudomonas. MIC của
gentamicin cũng tƣơng tự nhƣ tobramicin, ngoại trừ với Pseudomonas, các vi khuẩn
này thƣờng có MIC ≥ 2µg/ml [54]. Cho tới nay, hầu hết các loài Pseudomonas có MIC
tobramicin từ 1- 2µg/ml, và có tới 40% MIC gentamicin của Pseudomonas các loài là
> 4µg/ml [54], [157]. Các nghiên cứu cho thấy trong số các vi khuẩn thuộc họ
Enterobacteriaceae, vi khuẩn nhạy cảm nhất với AG là E. coli và các vi khuẩn kém
nhạy cảm hơn là Enterobacter spp., Citrobacter spp. và Serratia spp. Các chủng P. 9

aeruginosa nhạy cảm với các AG hơn so với các chủng Acinetobacter sp. [12], [13],
[161].
Việc đánh giá tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh thực sự đóng vai trò quan
trọng trong chiến lƣợc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hạn chế tình trạng vi khuẩn
kháng kháng sinh. Tuy nhiên, tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn “nhạy” hoặc “kháng” cũng
có nhiều điểm không tƣơng đồng giữa hai tổ chức có uy tín lớn trên thế giới là Viện
tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm của Hoa Kỳ (CLSI) và Ủy ban Châu Âu về Thử
nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST). Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm
của vi khuẩn với các AG đƣợc trình bày trong Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG
Vi khuẩn
Kháng sinh

64
8
16
Kanamycin
30 μg
16
32
64
-
-
Netilmicin
30 μg
8
16
32
2
4
P.aeruginosa
Gentamicin
10 μg
4
8
16
4
4
Tobramycin
10 μg
4
8
16

4
AMK
30 μg
16
32
64
8
16
Netilmicin
30 μg
8
16
32
4
4
Chú thích: *: Nồng độ kháng sinh trong môi trƣờng: Khoanh giấy khuếch tán: (thạch
Mueller-Hinton – MHA); Pha loãng canh thang Mueller-Hinton đã điều chỉnh cation (CAMHB);
Pha loãng trên thạch: MHA.
1.1.2.7. Độc tính của kháng sinh nhóm aminoglycosid
 Độc tính trên thính giác
Dùng bất kỳ một AG nào cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năng tiền đình và
thính giác. Nghiên cứu trên động vật và trên ngƣời đã chứng tỏ sự tích lũy dần các
thuốc này trong nội dịch (endolymph) và ngoại dịch (perilymph) của tai trong. Sự
khuếch tán thuốc trở lại vào máu diễn ra chậm, phụ thuộc nồng độ và thuận lợi khi
nồng độ thuốc trong huyết tƣơng giảm tới đáy [60], [33]. Thời gian bán thải các AG 10

trong dịch tai dài gấp 5-6 lần trong huyết tƣơng. Các nghiên cứu cho thấy độc tính trên


11

Cơ chế hóa sinh giải thích sự tổn thƣơng tế bào ống thận có liên quan đến các rối
loạn về cấu trúc màng tế bào. AG ức chế các enzym phospholipase, sphingomyelinase,
ATPase, làm thay đổi chức năng của ty thể và ribosome. Vì các AG có các cation có
khả năng tƣơng tác với phospholipid có chứa các anion, các thuốc này có thể làm giảm
sự tổng hợp các hormon có nguồn gốc màng và các chất truyền tin thứ cấp trong tế bào
nhƣ prostaglandin, inositol phosphat và diacylglycerol. Sự rối loạn chuyển hóa
prostaglandin có thể lý giải cho những tổn thƣơng ở ống thận và giảm tốc độ lọc ở cầu
thận [115].
Theo Lopez-Novoa [83], các AG có tác dụng gây co mạch và co các tế bào cơ
trơn biệt hóa quanh mạch máu thận từ đó làm giảm tƣới máu thận, giảm hệ số siêu lọc
và giảm sức lọc cầu thận dẫn tới suy thận cấp. Trên mạch máu thận, AG hoạt hóa quá
trình điều hòa ngƣợc cầu ống thận (tubulo-glomerular feedback) làm tăng kháng trở
mạch, từ đó làm giảm lƣu lƣợng máu tới thận.
Biểu hiện đầu tiên của tổn thƣơng thận là sức lọc cầu thận giảm sau nhiều ngày
điều trị. Sau đó là giai đoạn suy thận không giảm niệu đƣợc cho là do AG tác dụng lên
ống lƣợn xa gây giảm nhạy cảm của biểu mô ống góp đối với hormone chống bài niệu
nội sinh. Sau vài ngày dùng AG, khả năng cô đặc nƣớc tiểu giảm, xuất hiện một ít
protein niệu và các cặn lắng (trụ niệu) trong suốt và dạng hạt. Khoảng 8% đến 26%
bệnh nhân sử dụng AG trong nhiều ngày sẽ phát triển suy thận nhẹ và luôn có thể hồi
phục vì các tế bào biểu mô ống lƣợn gần có khả năng tái sinh [83], [104]. Khi có sự
bão hòa hấp thu thuốc tại các vị trí liên kết ở các mô thì độc tính của thuốc giảm dần
[33], [124], [155]. Sự thải trừ AG không tiến triển song song cùng với sự hồi phục sức
lọc của thận. Trên thực tế sự cải thiện chức năng thận thông qua ƣớc tính độ thanh thải
AG diễn ra muộn hơn [124].
 Độc tính trên thần kinh cơ
Cho tới nay, AG đƣợc thấy là có thể gây ra phản ứng bất lợi, tuy không phải là
hay gặp, đó là phong bế cấp tính thần kinh cơ và gây ngừng thở [94]. Các thuốc nhóm

môi trƣờng nuôi cấy [95]. Raveh [118] nghiên cứu trên bệnh nhân dùng gentamicin và
AMK chế độ liều ODD, kết quả cho thấy sự gia tăng nồng độ creatinin máu (≥ 50%)
có liên hệ chặt chẽ tới sự gia tăng nồng độ đáy > 1,1 µg/ml. Cho đến nay, nồng độ thực
sự của các AG để có khả năng gây độc trên thận vẫn chƣa xác định cụ thể đối với từng
thuốc. Y văn khuyến cáo việc lựa chọn khoảng cách liều của gentamicin/tobramycin
sao cho đạt đƣợc nồng độ đáy < 0,5 µg/ml trong tối thiểu 4 giờ; hầu hết C
trough
đƣợc
chấp nhận ở mức < 2 µg/ml. Các khuyến cáo về nồng độ đáy hiện vẫn chƣa có đầy đủ
bằng chứng trên lâm sàng [42]. 13

Do đặc điểm dƣợc lực học của các AG là tác dụng diệt khuẩn nhanh phụ thuộc
vào liều dùng ngay sau liều đầu tiên, tiếp theo là tác dụng PAE (tức là thuốc vẫn duy
trì tác dụng kháng khuẩn trong khi nồng độ giảm xuống dƣới MIC), nồng độ đáy thấp
không nhất thiết gây giảm hiệu quả, nhƣng có thể làm giảm độc tính [107].
1.1.3. Mối liên hệ dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) và ứng dụng
1.1.3.1. Mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị và nồng độ thuốc trong máu
Cả nồng độ đỉnh trong huyết thanh (C
peak
) và diện tích dƣới đƣờng cong nồng độ
thời gian (AUC) trong mối liên hệ với MIC của vi khuẩn gây bệnh là những chỉ số
quan trọng thể hiện hiệu quả tác dụng của AG. Mô hình in vitro và in vivo đã chứng
minh tác dụng diệt khuẩn của AG là phụ thuộc nồng độ, tức là nồng độ cao hơn sẽ cho
tác dụng nhanh hơn trên các vi khuẩn tiếp xúc với thuốc [20]. Thông số AUC có khả
năng dự đoán hiệu quả điều trị của các AG. Kết quả nghiên cứu PK/PD tobramicin của
Smith trên 23 bệnh nhân viêm phổi (AG đƣợc sử dụng đơn độc với chế độ liều MDD)
cho thấy việc điều trị thành công trên lâm sàng liên hệ với tỉ số AUC