BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã số: 62.72.04.05

TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội, năm 2015

2
Công trình được hoàn thành tại : …………………………………

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung


Dung, Lê Thị Minh Hương, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà
(2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ
AMK trong huyết tương tại bệnh viện Nhi TƯ", Tạp chí Dược học,
53(450), tr. 35-41.
4. Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hương Lý, Hoàng Thị Kim
Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai
(2015), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong lựa chọn liều dùng
amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương”, Tạp
chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12.

4


A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM)
dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc
hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả
điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [2], [13]. Tại nhiều
nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid
(AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí,
được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như
nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … [1]. Với đặc tính diệt
khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi
nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC) trên vi khuẩn [18]. AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào.
Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc
trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều

1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2.2. Nội dung luận án
- Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi với các
nội dung:
+ Xác định các thông số dược động học của AMK trên trẻ em
dưới 1 tuổi
+ Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy
cảm với AMK
+ Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
- Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại
bệnh viện Nhi Trung ương:
+ Đánh giá tính hiệu quả của qui trình TDM amikacin
+ Đánh giá tính an toàn của qui trình TDM amikacin
3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN
Trước thực tế vi khuẩn ngày càng phát triển tính kháng với
các kháng sinh trong đó có các AG, việc tăng liều dùng là rất cần
thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Song điều
quan trọng hơn là việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu
nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em. Luận án đã
áp dụng các nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói
riêng và có thể vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung
cho các AG hoặc các kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc
hiệu quả và an toàn.
3

4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
- Công bố các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em Việt

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân
Trẻ từ mới sinh cho tới 1 tuổi được chẩn đoán nhiễm khuẩn,
đang điều trị nội trú và có thời gian sử dụng AMK ≥ 3 ngày tại bệnh
viện Nhi Trung Ương.
Phân lớp để thử nghiệm:
- Trẻ sơ sinh (từ mới sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng và
có cân nặng ≥ 2,5kg.
- Trẻ từ 29 ngày đến 1 tuổi
2.1.2. Vi khuẩn
Tất cả các chủng vi khuẩn được xác định kết quả cấy vi khuẩn
dương tính từ các loại bệnh phẩm của bệnh nhân đang điều trị tại các
khoa phòng ở bệnh viện Nhi Trung Ương từ 10/2010 đến 06/2011.
Các vi khuẩn phải được xác định là vi khuẩn Gr (-) gây bệnh
và có kết quả kháng sinh đồ được lưu trữ tại khoa Vi sinh – bệnh
viện Nhi TƯ.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu xây dựng qui trình TDM
amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2.2.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên
trẻ em dưới 1 tuổi
Nghiên cứu cắt ngang trên 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thuộc
khoa Sơ sinh và khoa Miễn dịch - Dị ứng, bệnh viện Nhi TƯ từ
5

03/2009 đến 05/2012. Các bệnh nhân dùng amikacin liều
15mg/kg/ODD. Mỗi bệnh nhân được lấy 3 mẫu máu (sau khi tiêm
amikacin liều thứ 3) tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ và 24 giờ kể từ khi
bắt đầu tiêm/truyền. Định lượng nồng độ amikacin trong máu bằng

6

nhân và MIC của vi khuẩn để mô phỏng tỉ số C
peak
/MIC. Dữ liệu ke,
Vd, C
peak
được đưa vào theo mô hình phân phối log chuẩn. Dữ liệu
MIC được đưa vào theo mô hình phân phối tùy biến (custom
distribution).
Đánh giá khả năng đạt hiệu quả của chế độ liều dùng amikacin
thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt chỉ số PTA và CFR được xác định như
sau:
- PTA (Pharmcodynamic target attainment): là tỷ lệ bệnh
nhân có C
peak
gấp 8 lần các giá trị MIC giả định.
- CFR (Cumulative fraction of response): là tỷ lệ bệnh nhân
có C
peak
/MIC ≥ 8.
Tính C
peak
dự kiến theo mô hình dược động học một ngăn, thải
trừ bậc 1 và phương trình động học tuyến tính theo công thức
Sawchuk – Zaske [4].
2.2.2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Nghiên cứu can thiệp có đối chứng trên 193 bệnh nhân được
tiến hành tại khoa Sơ sinh, khoa Hô hấp, bệnh viện Nhi TƯ từ tháng
7/2011 đến 12/2012. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên

Đặc điểm Sơ sinh(N=32)
1 tháng – 1 tuổi
(N=43)
Tuổi 4 (1-7) ngày 3 (2-8) tháng
Cân nặng 3,2 ± 0,4 (kg) 6,1 ± 2,2 (kg)
Creatinin
máu
73,7 ± 29,1(µmol/L)
0,83 ± 0,44 (mg/dl)
35,3 ± 5,4 (µmol/L)
0,4 ± 0,06 (mg/dl)
Lớp trẻ sơ sinh có phân bố tuổi tập trung ở khoảng dưới 1 tuần
tuổi. Lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có phân bố tuổi lệch về phía 3 tháng
tuổi.
3.1.1.2. Kết quả nồng độ thuốc trong máu
Bảng 3.2. Kết quả nồng độ amikacin trong máu
Nồng độ (µg/ml)
Sơ sinh
(N=32)
1 tháng – 1 tuổi
(N=43)
p
C
peak
27,3 ± 7,8 32,2 ± 7,4 0,021
C
6h
9,1 ± 3,7 5,0 ± 2,8 0,000
8


a

0,13 ± 0,04
0,001
b

a
: Trung vị (khoảng tin cậy 95%);
b
: test Mann–Whitney U.
Ke, Vd ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với ở trẻ sơ
sinh. Thời gian bán thải của AMK ở trẻ sơ sinh cao hơn hẳn so với ở
trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. Cl thể hiện sự dao động mạnh ở lớp trẻ sơ
sinh.
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp
nhạy cảm với amikacin tại bệnh viện Nhi TƯ

3.1.2.1. Kết quả kháng sinh đồ của các vi khuẩn Gr (-)
Bảng 3.4. Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn Gr (-)
Vi khuẩn
Nhạy (S) Kháng (R)
Tổng
N % N %
K
hác
*
5
100,0
00,05
A

Phần lớn các vi khuẩn (~70%) đều nhạy cảm với AMK.
3.1.2.2. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-)
Bảng 3.5. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-
Vi khuẩn
Nhạy (S) Kháng (R)
Tổng
N % N %
A. baumannii
20 66,7 10 33,3
30
E.cloaceae
21 87,5 3 12,5
24
P. aeruginosa
25,3 3694,7
38
Serratia marcescens
26 68,4 12 31,6
38
Escherichia coli
37 92,5 3 7,5
40
Kleb. pneumoniae
38 95,0 2 5,0
40
Tổng 144 68,6 62 31,4 210
 . P. aeruginosa gần như kháng hoàn toàn (94,7%).





11

3.1.2.4. Kết quả MIC E-test AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-)

Hình 3.1. Phân bố MIC E-test của quần thể vi khuẩn Gr (-)
- Hầu hết (88,7%) các vi khuẩn có phân bố MIC từ 1- 6 µg/ml.
Phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 4 - 6 µg/ml.
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
3.1.3.1. Đánh giá khả năng đạt đích của chế độ liều dùng hiện tại








Hình 3.2. PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg)
1.4
13.4
17.6
15.5

Từ 1 tháng – 1 tu
ổ
i
(N=43)
p
N % N %
< 2,5 (µg/ml) 14 43,8 41 95,3
0,000
≥ 2,5 (µg/ml) 18 56,2 2 4,7
- Hầu hết (95,3%) trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có nồng độ đáy < 2,5
(µg/ml). Tuy nhiên, tỉ lệ này tương đối cao (56,2%) ở trẻ sơ sinh.
3.1.3.3. Mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị


Hình 3.3.Tỉ lệ đạt đích PTA tại các mức liều mô phỏng
13

Ở trẻ sơ sinh: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA là 80,7% trên vi
khuẩn có MIC = 4. Ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi: Mức liều 20mg/kg cho
tỉ lệ PTA 83% đối với vi khuẩn có MIC = 6. Cả 2 trường hợp đều
cho thấy có sự tăng đáng kể PTA so với mức liều thực tế (15mg/kg).
3.1.3.4. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR
Bảng 3.7. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR
Vi khuẩn
Sơ sinh CFR (%) Từ 1 tháng – 1 tuổi CFR (%)
15mg/kg 20mg/kg 15mg/kg 20mg/kg
Quần thể VK 47,1 67,2 54,0 84,7
A.baumanii 15,8 37,5 18,3 65,3
Serratia 14,8 44,5 20,9 79,5
E. cloaceae 44,2 61,4 54,5 81,5

3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.9. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân
CT – 1
(N=103)
KCT – 2
(N=90)
p
Lớp sơ sinh (N = 113)
Số lượng bệnh nhân
N=59 N=54
p
Tuổi (ngày) 7 (5-12)
*
12 (9-15)
*
0,798
Cân nặng (kg) 3,4 ± 0,5 3,3 ± 0,4 0,098
Creatinin máu (µmol/L) 40,4 ± 12,8 44,3 ± 12,8 0,130
Lớp trẻ từ 1 tháng -1 tuổi (N = 80)
Số lượng bệnh nhân
N= 44 N= 36 p
Tuổi (tháng) 3,5 (2 - 7)
*
7 (3 – 9)
*
0,227
Cân nặng (kg) 6,3 ± 2,4 7,1 ± 2,5 0,143
Creatinin máu (µmol/L) 32,2 ± 6,7 33,7 ± 7,5 0,172
*: Trung vị (khoảng tin cậy 95%)

- CFR trên trẻ sơ sinh ở nhóm CT – 1 là 68,2%, tăng 15% so
với mức liều 15mg/kg, đạt với hầu hết vi khuẩn E. coli (97,8%) và K.
pneumoniae (80,0%), đạt với hơn nửa số chủng E. cloacae. Tuy
nhiên, CFR vẫn thấp (< 50%) đối với S. marcescens và A. baumannii
(32,6 % – 42,4%).

3.2.2.3. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Bảng 3.12. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Vi khuẩn
Nhóm CT – 1
(N = 44)
Nhóm KCT – 2
(N = 36)
Quần thể vi khuẩn 87,9 60,2
E. coli 100,0 90,0
K. pneumoniae 97,6 70,3
E. cloacae 79,9 55,8
S. marcescens 79,7 30,5
A. baumannii 68,8 26,5
Tại mức liều dùng 20mg/kg:
- CFR của lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi đạt với hầu hết số bệnh
nhân (87,9%), tăng 27,7% so với mức liều 15mg/kg. CFR đạt hoàn
16

toàn (100%) đối với vi khuẩn E. coli và gần hết (97,6%) đối với K.
pneumoniae, đạt ~ 80% với S. marcescens và E. cloacae và đạt với
hơn nửa số vi khuẩn A. baumannii (55,1%).
3.2.3. Kết quả nồng độ đáy (C
trough
) AMK trên trẻ dưới 1 tuổi

khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt <2,5 µg/ml.

0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0246810121416
Trướcgiãnliều Saugiãnliều
C
trough
(µg/ml)
STT
17

3.2.5. Kết quả giám sát chức năng thận trên bệnh nhân
3.2.5.1. Đánh giá nguy cơ độc trên thận sau khi dùng AMK
Bảng 3.14. Đánh giá chức năng thận ở hai nhóm
N (%)
Nhóm CT – 1
(N = 103)
Nhóm KCT – 2
(N = 90)
p
Có nguy cơ 3 (2,9%) 1 (1,1%)
0,625
*
Không có nguy cơ 100 (97,1%) 89 (98,9%)
*


C
peak
AMK trung bình trên quần thể trẻ < 1 tuổi đạt ~ 30 µg/ml,
chúng tôi thấy rằng khả năng đạt hiệu quả diệt khuẩn chỉ có thể tối
ưu trên những vi khuẩn có MIC AMK ≤ 3g/ml. Với những vi khuẩn
có MIC AMK > 3g/ml, để đạt đích nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn
cần phải nâng mức liều cao hơn mức liều hiện tại (15mg/kg).
4.1.1.2. Về sự thải trừ AMK và nồng độ đáy của thuốc
Trong nghiên cứu của chúng tôi, t
1/2
trung bình của AMK ở trẻ
sơ sinh là 3,37 ± 0,83

giờ, cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
(~2 giờ). Hệ số thanh thải ở lớp trẻ sơ sinh dao động mạnh (0,03 -
0,28
L/giờ.kg) và thấp hơn ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,13 ± 0,05
L/giờ.kg).
Thời gian bán thải cao và hệ số thanh thải thấp sẽ cho kết quả
nồng độ đáy tăng trên bệnh nhân. Các nghiên cứu trên trẻ em, đặc
biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, cho thấy nồng độ đáy dao động và khó
dự đoán. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở chế độ dùng
liều 15mg/kg/24 giờ, tỉ lệ bệnh nhân sơ sinh có mức nồng độ đáy ≥
2,5 µg/ml là 56,2%. Nồng độ đáy ở số trẻ từ 1-3 ngày tuổi cao hơn rõ
rệt so với các trẻ còn lại (p<0,05). Từ đó chúng tôi thấy rằng cần có
thêm những nghiên cứu sâu hơn về nồng độ đáy đối với những phân
lớp trẻ sơ sinh trong giai đoạn này. Ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, chỉ
có 2 bệnh nhân (4,7%) có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml. Vì vậy chúng tôi
thấy rằng giám sát nồng độ đáy, nếu cần giãn rộng khoảng cách liều

Mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) thể hiện CFR ở trẻ sơ sinh
rất thấp (< 50%). Khi tăng mức liều lên 20mg/kg, CFR đã cải thiện
rõ rệt (~ 70%). Tuy nhiên, đối với các vi khuẩn A.baumanii và
Serratia marcescens đáp ứng vẫn ở mức độ thấp (< 50%). Ở trẻ từ 1
tháng – 1 tuổi, mức liều hiện tại (15mg/kg) chỉ đạt CFR đối với
khoảng một nửa (54%) số bệnh nhân đối với cả quần thể vi khuẩn.
Nếu tăng mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng đáng kể với hầu hết
số bệnh nhân (~85%) và với phần lớn (> 65%) các vi khuẩn
A.baumanii và Serratia marcescens. Từ những kết quả trên, chúng tôi
thấy rằng mức liều amikacin 20mg/kg là có cơ sở để đưa vào sử
dụng trên trẻ em.
Cũng qua việc ứng dụng mô phỏng Monte Carlo chúng tôi
thấy rằng, các thông số dược động học của amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi
là những dữ liệu quan trọng để thiết kế mức liều dùng phù hợp và
hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân sau này. Từ đó, qua việc cập nhật kết
quả MIC của vi khuẩn tại bệnh viện, thầy thuốc lâm sàng có thể linh
hoạt trong việc lựa chọn mức liều dùng và phương án can thiệp trên
bệnh nhân trong sử dụng amikacin. Ứng dụng này cũng có thể được
20

phát triển cho việc đánh giá khả năng đạt hiệu quả điều trị và thiết kế
liều dùng của các kháng sinh khác.
4.1.3.1. Về qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Kết quả mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị
amikacin tại mức liều dùng 20mg/kg đã cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đạt
đích PK/PD tăng vượt trội. Chính vì những lý do này, chúng tôi đã lựa
chọn mức liều 20 mg/kg để đưa vào qui trình TDM amikacin trên trẻ
em.
Vì đặc tính PAE của aminoglycosid phụ thuộc vào liều dùng
nên việc tăng mức liều dùng sẽ kéo dài thời gian PAE. Việc giãn

việc phối hợp với các kháng sinh còn nhạy cảm khác.
4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hơn nửa số bệnh
nhân trong cả hai nhóm có mức nồng độ đáy < 1 µg/ml, hầu hết số
bệnh nhân (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 2,5µg/ml và đặc biệt là
không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml cho thấy mức độ
an toàn trong sử dụng thuốc khá cao. Việc tăng mức liều dùng không
làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml chứng tỏ rằng
việc tăng mức liều dùng vẫn đảm bảo tỉ lệ an toàn cao trên bệnh nhân
(> 80%). Tất cả các trường hợp bệnh nhân sau khi giãn khoảng cách
liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt < 2,5 µg/ml. Việc tăng mức
liều dùng AMK (20mg/kg) trong thử nghiệm TDM không làm tăng
nguy cơ độc trên thận cho bệnh nhân.
Mức liều dùng trong qui trình TDM giúp làm tăng hiệu quả
điều trị mà không làm tăng độc tính so với mức liều dùng cũ. Biện
pháp can thiệp giãn cách khoảng liều có thể đảm bảo an toàn trên
bệnh nhân khi tăng liều dùng. Từ đó có thể thấy rằng mục tiêu của
việc can thiệp giãn liều nhằm giảm tích lũy thuốc trên thận đã đạt
được và việc áp dụng chế độ liều dùng trong qui trình TDM là hoàn
toàn khả thi.
