BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHẠM QUỐC TOẢN NGHIÊN CỨU
NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH, NƯỚC TIỂU Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62.72.01.46
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Hoàng Trung Vinh
TS. Nguyễn Văn Tiến
HÀ NỘI – 2015
LỜI CẢM ƠN!
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy – Ban giám đốc Học viện quân y,
Phòng Sau đại học Học viện quân y, Đảng ủy – Ban giám đốc Bệnh viện quân
Phạm Quốc Toản
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nào trước đây. Nếu có gì sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận án Phạm Quốc Toản
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3
1.1.1. Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 3
1.1.2. Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường 6
1.1.3. Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường 8
1.1.4. Điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận 11
1.2. Cystatin C để đánh giá biến chứng thận do đái tháo đường 12
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 79
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 79
4.1.1. Tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, thời gian phát hiện đái tháo đường 79
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 81
4.2. Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân nghiên cứu 85
4.2.1. Biến đổi nồng độ cystatin C huyết thanh 85
4.2.2. Biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu 90
4.3.1. Mối liên quan của cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thể tổn
thương thận 93
4.3.2. Mối liên quan cystatin C huyết thanh, nước tiểu với albumin niệu 96
4.3.3. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin huyết thanh và
mức lọc cầu thận 100
4.3.4. Mối liên quan giữa cystatin C với HbA1c, tổn thương đáy mắt,
thiếu máu, tăng huyết áp 108
KẾT LUẬN 112
KIẾN NGHN 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR:
Albumin:creatinine ratio
(Tỉ lệ nồng độ albumin/creatinin trong nước tiểu)
Kidney disease improving global outcomes
(Hiệp hội nâng cao hiệu quả toàn cầu kiểm soát bệnh thận)
KDOQI:
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận Hoa Kỳ)
LS: Lâm sàng
MAU: Microalbumin niệu
MAC: Macroalbumin niệu
MLCT: Mức lọc cầu thận
MLCT
cre
: Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin
MLCT
cys
: Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C
NKF: National Kidney Foundation (Hội thận Hoa Kỳ)
OR: Odds ratio (Tỉ suất chênh)
RROS:
reactive oxygen species (gốc oxy hóa hoạt động)
STC: Suy thận cấp
STMTGĐC:
Suy thận mạn giai đoạn cuối
STMT:
Suy thận mạn tính
THA Tăng huyết áp
3.9 So sánh tỉ lệ biến chứng mắt, tăng huyết áp, thiếu máu ở các thể
tổn thương thận (n = 136) 53
3.10 Tỉ lệ BN dựa theo phân loại mức lọc cầu thận của KDIGO-2012 53
3.11 So sánh tuổi, giới, thời gian phát hiện đái tháo đường và tăng huyết
áp của bệnh nhân có MAU (+) với mức lọc cầu thận từ 60 – 90
ml/p so với nhóm chứng bệnh 54
3.12 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C huyết thanh ở đối
tượng nghiên cứu 54
3.13 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu ở đối tượng
nghiên cứu 55
3.14 Giá trị X ± 2SD của cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở nhóm
chứng khỏe mạnh 55
3.15 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C huyết thanh ở nhóm tổn
thương thận so với nhóm chứng bệnh 56
3.16 So sánh tỉ lệ BN dựa vào mức cystatin C nước tiểu ở nhóm tổn
thương thận so với nhóm chứng bệnh 56
3.17 Nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh liên quan với nhóm tuổi
của bệnh nhân đái tháo đường 57
3.18 Nồng độ cystatin C nước tiểu liên quan với nhóm tuổi của bệnh
nhân đái tháo đường 58
3.19 Mối liên quan nồng độ cystatin C, creatinin huyết thanh với giới ở
BN đái tháo đường 58
3.20 Mối liên quan cystatin C nước tiểu với giới 59
3.21 Mối liên quan giữa cystatin C, creatinin huyết thanh với thời gian
phát hiện đái tháo đường týp 2 59
3.22 Mối liên quan giữa cystatin C nước tiểu với thời gian phát hiện đái
tháo đường týp 2 60
3.23 So sánh giá trị trung bìn nhóm chứng bệnh 60
3.24 So sánh giá trị trung bình nồng độ cystatin C nước tiểu của bệnh
nhân ở các thể tổn thương thận và không tổn thương thận 61
lượng dựa vào creatinin
ở BN ĐTĐ týp 2 MAC (+) (n = 37) 70
3.33 So sánh tỉ lệ bệnh nhân theo mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
cystatin C và creatinin huyết thanh theo phân mức mức lọc cầu
thận của KDIGO (2012) 72
3.34 Mối liên quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin
trong chNn đoán suy
thận 73
3.35 Mối liên quan giữa cystatin C với mức HbA1c 73
3.36 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tổn thương
võng mạc khi soi đáy mắt 74
3.37 Liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với tăng huyết áp 75
3.38 Mối liên quan giữa cystatin C huyết thanh, nước tiểu với thiếu máu 76
3.39 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tổn thương đáy mắt
khi soi ở BN đái tháo đường tổn thương thận (n =136) 77
3.40 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện thiếu máu ở BN đái
tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 77
3.41 Mô hình hồi quy đa biến logistic xác định ảnh hưởng cystatin C,
creatinin huyết thanh và tuổi tới sự xuất hiện tăng huyết áp ở BN
đái tháo đường týp 2 tổn thương thận (n =136) 78
4.1 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 86
4.2 Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh của một số nghiên cứu 94
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
creatinin ở BN đái tháo đường týp 2 suy thận mạn tính (n = 38) 68
3.8 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân MAU (+) (n = 61) 69
3.9 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 69
3.10 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAU (+) (n = 61) 70
3.11 Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh ở bệnh
nhân MAC (+) (n = 37) 71
3.12 Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C với
mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin ở bệnh nhân MAC (+)
(n = 37) 71
3.13 Tương quan giữa cystatin C với mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào
creatinin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 MAC(+) (n = 37) 72
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
1.1 Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 4
1.2 Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường
týp 2 5
1.3 Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 6
1.4 Tái hấp thu albumin, cystatin C bởi phân tử megalin tại ống thận 15
DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang
1.1 Cấu trúc phân tử của cystatin C 13
1.2 Mối liên quan kích thước lỗ lọccầu thận và kích thước các chất tan 23
dõi biến đổi chức năng thận cũng như chNn đoán giai đoạn bệnh thận do đái
tháo đường. Phương pháp đánh giá mức lọc cầu thận bằng độ thanh thải qua
thận của chất đồng vị phóng xạ có độ chính xác cao nhưng đòi hỏi máy móc
hiện đại và kỹ thuật chuyên khoa nên không được áp dụng rộng rãi. Phương
pháp đang được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là ước lượng mức
lọc cầu thận dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh. Tuy nhiên, ở giai đoạn
sớm của tổn thương thận mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết
thanh chưa khách quan, đôi khi tổn thương thận mức nặng nề nhưng mức lọc
cầu thận ước lượng dựa vào creatinin huyết thanh biến đổi chưa rõ [38]. Vì
2
thế, cần có thêm những phương pháp, dấu ấn có thể phát hiện sớm cũng như
theo dõi tiến triển tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Gần đây, các
nhà nghiên cứu đã tìm ra nhiều chất chỉ điểm sinh học (biomarker) hứa hẹn có
giá trị trong chNn đoán giai đoạn sớm tổn thương thận do đái tháo đường
trong đó có cystatin C [49].
Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các
tế bào có nhân của cơ thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận,
được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận. Do vậy, ở người khỏe mạnh
nồng độ cystatin C huyết thanh luôn ổn định còn nồng độ cystatin C trong
nước tiểu ở mức rất thấp [60]. Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi kích
thước các lỗ lọc sẽ làm thay đổi khả năng lọc cystatin C ở cầu thận, gây biến
đổi nồng độ cystatin C trong huyết thanh [92]. Bên cạnh đó, khi ống thận bị
tổn thương làm giảm khả năng tái hấp thu và chuyển hóa cystatin C tại ống
thận, dẫn tới sự biến đổi nồng độ cystatin C trong nước tiểu [90],[132]. Ở Việt
Nam chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ về biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh
nhân đái tháo đường có tổn thương thận, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 có tổn thương thận” với mục tiêu:
thấy tỉ lệ biến chứng thận cũng ở mức cao 22,7 – 38,9% [8], [15]. Biến chứng
thận ở BN đái tháo đường thường đi kèm với các biến chứng mạn tính khác
bởi nó là hậu quả tổn thương lan tỏa hệ thống mạch máu lớn và mạch máu
nhỏ ở BN đái tháo đường. Suy chức năng thận làm gia tăng rối loạn nội môi,
trầm trọng thêm rối loạn chuyển hóa trong cơ thể người bệnh, làm tăng nặng
các biến chứng khác, tăng tỉ lệ tử vong ở BN đái tháo đường [13].
1.1.1. Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2
Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường cho đến nay vẫn
chưa được hiểu biết một cách đầy đủ. Tuy vậy, có 3 yếu tố chủ yếu trong cơ
chế bệnh sinh gây biến chứng thận bao gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn
huyết động học và yếu tố di truyền ở BN đái tháo đường týp 2 [35
]
, 142].
* Rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa gây nên tổn thương thận
do đái tháo đường týp 2 bao gồm nhiễm độc trực tiếp glucose, sự gắn kết
4
glucose vào phân tử protein, sự hình thành các sản phNm chuyển hóa trung
gian của glucose (advanced glycation end products - AGEs) và sự tăng cường
chuyển hóa qua con đường hexosamin, con đường DAG-protein kinase C, kết
quả là làm tăng các gốc oxy hóa hoạt động (reactive oxygen species - ROS),
các gốc oxy hóa hoạt động quay trở lại tác động kích thích các yếu tố trên làm
thúc đNy rối loạn chuyển hóa [35].
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2
Nguồn: Winchester J.F. and Feinfeld D.A. (2010) [142]
Thêm nữa, người ta cũng thấy được sự liên quan của các yếu tố phát
triển (growth factors) trong cơ chế tổn thương thận do đái tháo đường. Yếu tố
phát triển chuyển dạng ß1 (transforming growth factor ß1) và yếu tố phát triển
thận có thể là hậu quả của quá trình viêm gây ra bởi sự lắng đọng albumin tại
ống lượn gần, làm dầy màng nền và phì đại ống thận, xơ hóa tổ chức kẽ và xơ
cứng động mạch. Sự tiến triển đến suy thận ở một số BN đái tháo đường mà
không không qua giai đoạn albumin niệu kết hợp với các bằng chứng mô
bệnh học đã hình thành nên một vài suy đoán về vai trò của ống thận trong sự
tiến triển này.
Sơ đồ 1.3: Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2
Nguồn: theo MacIsaac R.J., Jerums G. (2007) [88]
* Yếu tố di truyền: tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN
đái tháo đường, nó xuất hiện với tỉ lệ cao ở BN đái tháo đường có bố mẹ hoặc
anh chị em ruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến
trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường [41], [113], [142].
Như vậy, cơ chế bệnh sinh bệnhlý thận ở BN đái tháo đường týp 2 bao
gồm 3 yếu tố chủ yếu đó là rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và ảnh
hưởng của yếu tố di truyền.
1.1.2. Biến đổi mô bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường
* Tổn thương đại thể: ở giai đoạn sớm kích thước thận tăng lên nhất là
những BN có tăng lọc cầu thận, khi cầu thận xơ hóa tiến triển sẽ làm giảm
kích thước thận và ở giai đoạn cuối thận teo nhỏ lại. Động mạch ở vùng ranh
7
giới giữa tủy và vỏ thận nổi rõ do thành mạch bị xơ cứng. Động mạch thận và
các nhánh có thể có vữa xơ trong lòng mạch [98], [99].
* Tổn thương vi thể: ở từng kỹ thuật phân tích mô bệnh học khác nhau
có các hình ảnh tổn thương tương ứng.
+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi quang học
- Cầu thận: ở giai đoạn sớm thể tích của cầu thận tăng thêm tới 70%,
thể xuất hiện cả ở ống lượn gần và ống lượn xa [99].
- Mạch máu thận: tổn thương xuất hiện ở các động mạch và các tiểu
động mạch thận. Lớp nội trung mạc động mạch thận dầy lên thành nhiều lớp
mỏng có khả năng chun giãn. Sự lắng đọng hyaline hóa ở các tiểu động mạch
xuất hiện sớm và thường xuyên ở BN đã có tổn thương thận [98].
- Khoảng kẽ: xơ hóa khoảng kẽ là biểu hiện thường gặp ở BN đã có tổn
thương thận, có thể có sự xuất hiện lympho T và các đại thực bào. Khoảng kẽ
giãn rộng do sự xuất hiện các tế bào thấy ở giai đoạn sớm, giai đoạn muộn có
sự gia tăng collagen và chất mầm gian mạch. Mức độ xơ hóa khoảng kẽ liên
quan chặt chẽ tới tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận ở BN đái tháo đường [99].
+ Tổn thương xác định dựa vào nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Có sự lắng đọng IgG ở dọc theo thành mao mạch cầu thận, ngoài ra còn
có IgM, C3, fibrinogen, albumin. Mức độ lắng đọng thay đổi và không tương
ứng với mức độ tổn thương cầu thận [99].
+ Tổn thương xác định dựa vào kính hiển vi điện tử
- Màng nền cầu thận: trên kính hiển vi điện tử thấy màng nền dầy lên ở
hầu hết các quai mao mạch cầu thận, đây được coi là thay đổi sớm nhất ở BN
đái tháo đường có tổn thương thận [99].
- Khoang gian mạch: giãn rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo
thành các hạch cùng với sự gia tăng số lượng tế bào gian mạch [99].
1.1.3. Phân chia giai đoạn tổn thương thận do đái tháo đường
Bệnh thận do đái tháo đường được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn
sớm hay giai đoạn tiền lâm sàng (thể có mciroalbumin niệu) và giai đoạn
muộn hay giai đoạn có triệu chứng lâm sàng (thể macroalbumin niệu, suy
thận mạn tính) [14],[142]. Gần đây, nhiều tác giả cho rằng biểu hiện sớm nhất
của bệnh thận do đái tháo đường là tăng mức lọc cầu thận thoáng qua do sự
9
tăng áp lực trong mao mạch cầu thận (sơ đồ 1.3), đó là sự khởi đầu tổn
của Hội thận quốc tế (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes)
được nhiều tác giả sử dụng hơn cả. Trước năm 2012, cách phân chia được sử
dụng rộng rãi là khuyến cáo chNn đoán và phân chia giai đoạn bệnh thận mạn
tính năm 2002, khi đó KDIGO đang được điều hành bởi Hội thận học Hoa Kỳ
(NKF-KDOQI), theo đó bệnh thận mạn tính chia thành 5 giai đoạn (bảng 1.2).
Copyright: Tài liệu đại học ©