HÀ NỘI - NĂM 2014 LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả MỤC LỤC Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 53
3.1.1. Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 53
3.1.2. Đặc điểm tổn thương thận ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57
3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI LOẠN
NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN
THƯƠNG THẬN. 62
3.2.1. Đặc điểm một số chỉ số biến thiên nhịp tim ở bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 có tổn thương thận. 62
3.2.2. Đặc điểm rối loạn nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 65
3.2.3. Liên quan rối loạn các chỉ số biến thiên nhịp tim và rối loạn
nhịp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận. 70
3.3. LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI
LOẠN NHỊP TIM VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG THẬN VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT BỆNH CỦA
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƯƠNG THẬN. 72
3.3.1. Liên quan giữa biến thiên nhịp với mức độ tổn thương thận. 72
3.3.2. Liên quan giữa một số chỉ số biến thiên nhịp tim với một số
yếu tố nguy cơ tim mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh ĐTĐ
týp 2 có tổn thương thận 78
3.3.3. Liên quan giữa rối loạn nhịp với mức độ tổn thương thận 84
3.3.4. Liên quan giữa rối loạn nhịp với một số yếu tố nguy cơ tim
mạch và mức độ kiểm soát bệnh của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn
thương thận 86
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 89
4.1.1. Tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 89
4.1.2. Đặc điểm tổn thương thận ở bệnh nhân nghiên cứu. 101
4.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ CHỈ SỐ BIẾN THIÊN NHỊP VÀ RỐI
LOẠN NHỊP TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ
TỔN THƯƠNG THẬN 106

Hi đái tháo đường Hoa Kỳ
2.
ASDNN
Average of the Standard Deviations of all Normal to
Normal intervals for 5 min segments of entire
recording- Trung bình của đ lệch chuẩn của số
trung bình của tất cả các thời khoảng R - R bình
thường trên toàn b các đoạn 5 phút của toàn b bản
ghi điện tâm đồ
3.
BMI
Body Mass Index- Chỉ số khối cơ thể
4.
BN
Bệnh nhân
5.
BTNT
Biến thiên nhịp tim
6.
CKD
Chronic Kidney Disease- Bệnh thận mạn tnh
7.
CKD-EPI
Chronic Kidney Disease- Epidemiology
Collaboration
Sự hợp nhất v dịch tể hc các bệnh thận mạn tnh
8.
ĐTĐ
Đái tháo đường
9.

17.
MLCT
Mức lc cu thận
18.
NHANES-III
The Third National Health and Nutrition
Examination Survey- Chương trình quốc gia Hoa
Kỳ v khảo sát dinh dưng và sức khe ln thứ 3
19.
NICE
National Institute for Health and Care Excellent
Viện quốc gia v chăm sc sức khe và lâm sàng
Anh
20.
NMCT
Nhồi máu cơ tim
21.
NNKPT
Nhịp nhanh kịch phát thất
22.
NNKPTT
Nhịp nhanh kịch phát trên thất
23.
NTTN
Ngoại tâm thu nhĩ
24.
NTTT
Ngoại tâm thu thất
25.
pNN50

30.
SDNN
Standard Deviation of all Normal to Normal
intervals in the entire 24 hour ECG recording
Đ lệch chuẩn của tất cả các thời khoảng R - R bình
thường trên Holter điện tâm đồ 24 giờ
31.
STMT
Suy thận mạn tnh
32.
THA
Tăng huyết áp
33.
TKGC
Thn kinh giao cảm
34.
TKPGC
Thn kinh ph giao cảm
35.
TKTC
Thn kinh tự chủ
36.
TP
Total Power- Tng đ ln của biến thiên nhịp tim
trên tất cả các dải tn số theo phân tch ph từ 0 –
0,4Hz
37.
UKPDS
UK Prospective Diabetes Study
Nghiên cứu tiến cứu bệnh đái tháo đường Anh quốc


Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ
thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC được biết đến với chức năng
điều hoà nhịp tim, huyết áp động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co
cơ bàng quang, tiết mồ hôi và nhiều hoạt động khác [82], [116], [118]. Hệ
TKTC gồm có thần kinh giao cảm (TKGC) và thần kinh phó giao cảm
(TKPGC).
Rối loạn TKTC gặp trong rất nhiều bệnh lý các cơ quan trong đó có
bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh nhân suy thận [62], [96].Cơ chế
bệnh sinh của bệnh TKTC tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đối phức
tạp với nhiều giả thuyết liên quan được đề cập [130]. Đó là giả thuyết về liên
quan rối loạn chuyển hoá theo đường polyols, giảm hoạt tính của protein
kinase C và Na/K-ATPase. Giả thuyết liên quan đến rối loạn chuyển hóa acid
béo, giảm tổng hợp các chất hoạt mạch làm giảm tưới máu các sợi tế bào thần
kinh. Hoặc tăng tích lũy các proteins “đường hóa” (glycated proteins), giả
thuyết về tổn thương vi mạch: thiếu máu cục bộ trong các neuron thần kinh do
giảm vi tuần hoàn. Ảnh hưởng stress oxy hóa, giảm hệ miễn dịch, và giả
thuyết liên quan giảm tổng hợp các protein của neuron thần kinh. Bệnh nhân
ĐTĐ có biến chứng thận, đặc biệt những bệnh nhân có suy thận mạn tính, rối
loạn TKCT còn liên quan đến những biến đổi nặng đề hơn do rối loạn quá
trình bài tiết qua thận, thay đổi nội môi do giảm mức lọc cầu thận và toan hóa
máu do ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa [41], [75].
Holter điện tim 24 giờ là một kỹ thuật không xâm lấn theo dõi điện tim
liên tục cho bệnh nhân cả khi nghỉ ngơi và khi hoạt động, nhằm phát hiện biến
đổi bất thường trên điện tim như: rối loạn nhịp trên thất, rối loạn nhịp thất,
biến thiên nhịp tim… Việc phát hiện các rối loạn nhịp tim bằng Holter điện

2
tim 24 giờ giúp cho các bác sỹ lâm sàng có thái độ điều trị và dự phòng tốt
hơn cho bệnh nhân ĐTĐ có và chưa có tổn thương thận [3], [6], [9], [12].

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG
1.1.1. Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 và một số yếu tố nguy cơ
Bệnh đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa, được đặc trưng bởi
tình trạng tăng glucose huyết do hậu quả của sự thiếu insulin tương đối hoặc
tuyệt đối. Tình trạng tăng glucose huyết về lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn chức
năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ [26].
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường:
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 1998
Tháng 6/1997 Uỷ ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnh
ĐTĐ đã công bố tiêu chí chẩn đoán và phân loại mới đã được Tổ chức y tế
thế giới (WHO) công nhận năm 1998 như sau [84], [145]:
- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126mg/dL (7mmol/1) (≥ 2 lần thử sau
một đêm nhịn đói ít nhất là 8 giờ).
- Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200mg/dL (11,lmmol) + triệu chứng tăng
glucose huyết.
- Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 200mg/dL (≥ 2 lần).
+ Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường năm 2011
Tháng 1/2010, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã công bố tiêu
chuẩn chẩn đoán mới bệnh đái tháo đường, đưa HbA1c vào tiêu chuẩn chẩn
đoán lấy điểm cắt ≥ 6,5 % với sự đồng thuận của Uỷ ban các chuyên gia Quốc
tế. Tiêu chuẩn này cũng đã được sự đồng thuận của Tổ chức y tế thế giới vào
đầu năm 2011 [145]. Tuy nhiên không dùng HbA1c để chẩn đoán bệnh đái
tháo đường trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin… trong

4
trường hợp này chẩn đoán đái tháo đường nên dựa vào glucose huyết tương
lúc đói, tiêu chí mới như sau:
- HbA1c ≥ 6,5%
- Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126 mg/dL (7mmol/L) sau một đêm nhịn

1.1.2. Bệnh thận do đái tháo đường
1.1.2.1. Khái niệm và cơ chế bệnh sinh bệnh thận do đái tháo đường týp 2
Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa khi có xuất hiện protein niệu và/ hoặc
mức lọc cầu thận ≤ 60 mL/phút/ 1,73m
2
da cơ thể ở bệnh nhân ĐTĐ. Khái
niệm này được Hội Thận học Hoa Kỳ đưa ra đầu tiên 2002 trong hướng dẫn
chẩn đoán bệnh thận mạn tính chung , sau đó phiên bản cập nhật năm 2007
được mở rộng trong chẩn đoán bệnh thận ĐTĐ [51], [105], [107], [124],
[132].
Ở người tăng glucose máu, bài xuất microalbumin niệu xuất hiện trong 5
năm đầu của bệnh đái tháo đường. Mức độ bài xuất microalbumin niệu phụ
thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu, tăng glucose máu làm xuất hiện
microalbumin. Mức độ nặng của bài xuất microalbumin niệu còn liên quan
đến thời gian bị bệnh đái tháo đường và với mức huyết áp tâm trương.

Biểu đồ 1.1: Diễn tiến của mức lọc cầu thận (MLCT) và albumin niệu [87].

6
Mặc dù tăng mức lọc cầu thận (hyperfiltration) là khái niệm quen thuộc
trong bệnh sinh và lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ nhưng gần đây, Palatini
(2012) nghiên cứu thấy tăng MLCT được xem như là một marker chỉ điểm
tổn thương thận sớm trong quần thể các bệnh nhân ĐTĐ hoặc bệnh nhân
THA [112].
Về mặt huyết động, sự tăng tính thấm cầu thận cũng như tăng MLCT là
do giảm sức cản các tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận.
Sự thay đổi này xảy ra do ảnh hưởng lên cơ chế tự điều hòa áp lực bên trong
cầu thận bởi các cytokines như: các prostanoids, nitric oxide, yếu tố tăng sinh
nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor -VEGF), TGF-β1 và
hệ thống renin-angiotensin, đặc biệt là angiotensin II. Các thay đổi sớm về

Bảng 1.1. Đặc điểm protein niệu trong bệnh thận đái tháo đường

Bình thường
Microalbumin
niệu
Protein
niệu
Nồng độ albumin (mg/l)
< 20
20- 200
> 200
Tỷ lệ albumin/creat (mg/mml)
< 2.5 (nam)
< 3,5 (nữ)
2,5- 30
3,5- 30
> 30
Albumin niệu qua đêm (μg/phút)
< 20
20- 200
> 200
Albumin niệu 24giờ (mg/24g)
< 30
30- 300
> 300
Protein niệu 24g (mg/24g)
-
-
> 500
*Nguồn: IDF 2003, Diabetes and Kidney Disease. Time to Act [84]

nguy cơ của bệnh thận, bệnh ĐTĐ và sự ảnh hưởng của nó lên các biến chứng
tim mạch, tử vong tim mạch, tử vong chung, chiến lược tầm soát, thái độ xử
lý để có biện pháp ngăn ngừa hiệu quả, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong
trong cộng đồng.

9
Bảng 1.2 Các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường theo Hội đái tháo đường
Hoa Kỳ 2013
Giai đoạn 1
Có tổn thương thận, MLCT bình thường hoặc tăng ≥ 90 ml/ph
Giai đoạn 2
Tổn thương thận với giảm nhẹ MLCT (60-89 ml/ph)
Giai đoạn 3
MLCT giảm vừa (30-59 ml/ph)
Giai đoạn 4
MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)
Giai đoạn 5
Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ.
*Nguồn: theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA,2013) [42]
Phương trình tính MLCT theo MDRD (2007) [106] như sau:
Phương trình chuẩn:
MLCT(mL/ph/1.73m
2
)= [(170x Cr HT)
-0,999
]x BUN
-0,170
x Alb
0,318
x

Có tổn thương thận, MLCT giảm nhẹ từ 60 – 90 ml/ph
Giai đoạn 3
3A MLCT giảm vừa (45-59 ml/ph)
3B MLCT giảm vừa (30-44 ml/ph)
Giai đoạn 4
MLCT giảm nặng (15-29 ml/ph)
Giai đoạn 5
Suy thận với MLCT <15 ml/ph hoặc lọc máu chu kỳ.
*Nguồn: theo Viện Quốc gia về sức khỏe và lâm sàng Anh [104]
1.2. THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH VÀ RỐI LOẠN THẦN KINH
TỰ CHỦ Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2
Rối loạn TKTC tim mạch xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ với tỷ lệ trung
bình khoảng 20%, có thể lên đến 65% tùy các quy mô nghiên cứu, các
phương pháp đánh giá [6], [21], [70], [71], [139]. Ngoài ra, bệnh TKTC tim
mạch còn liên quan đến tuổi, cân nặng, các biến chứng của ĐTĐ, cân bằng
đường máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Kết quả nghiên cứu trên
thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy sự thay đổi đặc tính quan trọng của
TKTC là nguyên nhân chính gây nên biến cố rối loạn nhịp tim và đột tử [77],
[105], [117], [150].
1.2.1. Khái niệm, cơ chế điều hòa thần kinh tự chủ
1.2.1.1. Sơ lược giải phẫu và chức năng sinh lý hệ thần kinh tự chủ
Thần kinh trung ương kiểm soát chức năng của các tạng được gọi là hệ
thần kinh tự chủ (TKTC), vai trò của hệ TKTC: điều hoà nhịp tim, huyết áp
động mạch, co thắt và bài tiết của ống tiêu hoá, co cơ bàng quang, tiết mồ hôi
và nhiều hoạt động khác. Một trong những đặc điểm nổi bật của hệ TKTC là

11
có khả năng làm thay đổi hoạt động của các tạng một cách nhanh chóng và
mạnh mẽ.
Hệ TKTC có các trung tâm nằm ở tuỷ sống, thân não và vùng dưới đồi

Cơ quan
Ảnh hưởng của giao cảm
Ảnh hưởng phó giao cảm
Nhịp tim.
Tăng
Giảm
Dẫn truyền.
Tăng
Giảm
Sức co bóp.
Tăng
Giảm
Mạch máu.
Co mạch trên các cơ quan
Giãn mạch 1 số cơ quan
Phế quản.
Giãn
Co thắt.
Tuyến tiết nhầy.
Ức chế bài tiết.
Kích thích tăng tiết.
Ống tiêu hóa.
Giảm vận động.
Tăng vận động.
Cơ thắt.
Kích thích đóng (co cơ).
Ức chế đóng (giãn cơ).
Bàng quang.
Điều hoà trương lực.
Kích thích co thắt.


13
nhĩ-thất, bó his với các nhánh phải và trái, hệ Purkinje. Khác với tổ chức cơ
tim, tổ chức này được cấu tạo từ các tế bào có khả năng tự động khử cực theo
chu kỳ và dẫn truyền được khử cực đó ra toàn thể cơ tim, đây là một đặc tính
riêng biệt của tim. Các tế bào nút xoang có tần số khử cực cao nhất nên chi
phối các tế bào khác ở tầng thấp. Vì vậy, nhịp tim bình thường của cơ thể
được xác định bởi tần số khử cực của nút xoang (khoảng 80 chu kỳ/phút).
Tuy vậy, nhịp tim luôn có sự thay đổi phù hợp với trạng thái sinh lý và khi có
những stress, gắng sức hay các tình trạng bệnh lý khác. Chính khả năng thay
đổi nhịp tim tạo cho tim và hệ tuần hoàn có khả năng thích ứng với tác động
trong và ngoài cơ thể. Sự thay đổi này thể hiện bởi tác động của hệ TKTC lên
hoạt động của tim.
1.2.1.3. Bệnh thần kinh tự chủ ngoài tim
Bệnh TKTC ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể: tim mạch, tiêu
hóa, tiết niệu- sinh dục, hiện tượng tiết mồ hôi, vận động của đồng tử. Bệnh
thần kinh tự chủ cũng là nguyên nhân gây hạ glucose máu không có biểu hiện
lâm sàng.
Trong số các bệnh lý TKTC do ĐTĐ có một số bệnh sau thường được
quan tâm:
+ Liệt dạ dày do đái tháo đường (diabetic gastroparesis): biểu hiện thức
ăn lưu lại ở dạ dày lâu hơn và khiến cho glucose máu dao động, gây hạ đường
huyết sau bữa ăn.
+ Ỉa chảy do ĐTĐ (diabetic diarrhea): đi ngoài phân lỏng từng đợt, khởi
phát và lui bệnh tự phát với thời gian mắc bệnh rất khác nhau từ vài ngày đến
vài tuần, số lần đi ngoài từ 10-30 lần mỗi ngày, thường đi ngoài ban đêm hoặc
sau bữa ăn, không có biểu hiện nhiễm khuẩn tiêu hóa.
+ Bàng quang thần kinh ĐTĐ (neurogenic vesical dysfunction): đi tiểu
không hết nước tiểu trong bàng quang, có thể tiểu nhiều lần số lượng ít hoặc ít


Biến thiên nhịp tim
Đo theo thời gian: SDNN, rMSSD,
SDANN
Lâm sàng
Đo theo phổ tần số: HF, LF, VLF, LF/HF
Nghiên cứu tần số
tim lúc nghỉ
Ghi lại và phân tích tần số tim nhanh lúc
nghỉ ngơi
Nghiên cứu;
phân tầng
NCTM
Đo Holter huyết áp
24 giờ
Ghi lại và phân tích sự thay đổi huyết áp
trong thời khoảng 24 giờ
Lâm sàng
Đo độ nhạy của
phản xạ cảm thụ áp
lực
Đánh giá chức năng thần kinh phế vị và
phản xạ cảm thụ áp lực giao cảm
Dành cho
nghiên cứu
Chụp nhấp nháy đồ
Chụp PET-CT với Iod đồng vị phóng xạ
(I
123
)
Lâm sàng

cách khác, khi người ta phân tích sự thay đổi của các chu kỳ nhịp xoang kế
tiếp nhau bằng điện tim đồ (hay Holter điện tim) gọi là BTNT, thường dùng
để đánh giá chức năng hệ TKTC tim mạch [93].
BTNT không phải là sự thay đổi tần số tim trung bình được tính ra từ
nhịp tim tối đa và tối thiểu hoặc từ nhịp tim đo được trên điện tâm đồ thông
thường mà chủ yếu được dựa trên theo dõi điện tâm đồ 24 giờ theo phương
pháp Holter [35]. Kỹ thuật máy tính hiện đại đã hỗ trợ cho việc phân tích các
khoảng R - R đo được trở nên dễ dàng. Phần mềm trong máy Holter cũng cho
phép xác định các sóng R trên điện tim một cách chính xác.
Để phân tích BTNT người ta thường dùng phương pháp phân tích theo
thời gian hoặc phương pháp phân tích theo phổ tần số. Đây là hai phương
pháp rất thông dụng được ứng dụng nhiều trong lâm sàng.
* Chỉ định, kỹ thuật và giá trị của Holter điện tim 24 giờ
Holter điện tim là thiết bị y khoa ghi lại hoạt động điện của tim giống
như máy đo điện tim ECG trong suốt 24 giờ. Máy đo điện tim chỉ ghi lại được
trong vài giây nhưng Holter có thể ghi lại được đến 7 ngày vì vậy có thể chẩn
đoán được những rối loạn nhịp xảy ra không thường xuyên trong ngày.

16
Vai trò của Holter điện tim 24 giờ trong chẩn đoán rối loạn nhịp tim như
tim đập quá nhanh, đập quá chậm, hay đập không đều. Holter được dùng để
chẩn đoán thiếu máu cơ tim không triệu chứng hoặc kiểm tra xem việc điều trị
loạn nhịp tim hay thiếu máu cơ tim đạt được hiệu quả chưa [35], [93].
Chỉ định cụ thể khi bệnh nhân có các rối loạn sau: BN ngất hay có cảm
giác chóng mặt khi các nguyên nhân khác rối loạn nhịp tim đã được loại trừ.
Đánh trống ngực thường xuyên không rõ nguyên nhân. Hoặc khi đang điều trị
rối loạn nhịp xem đáp ứng của điều trị như thế nào.
* Các chỉ số biến thiên phân tích theo thời gian
+ Phân tích biến thiên nhịp tim từ theo dõi điện tâm đồ trong thời
gian ngắn