1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm phổi là nguyên nhân mắc và tử vong hàng đầu ở trẻ em dưới 5
tuổi. Theo báo cáo của Qũy Nhi đồng Liên hiệp quốc (UNICEF) và Tổ chức
Y tế Thế giới (WHO), khoảng 2 triệu trẻ em tử vong vì viêm phổi mỗi năm
trên toàn thế giới [19]. Tử vong do viêm phổi chiếm 19% trong tổng số trẻ tử
vong dưới 5 tuổi ở các nước phát triển [186].
Căn nguyên của viêm phổi trẻ em thường do vi rút, vi khuẩn và các
sinh vật khác [189]. Trong đó, tác nhân gây viêm phổi không điển hình chiếm
một vai trò quan trọng [38], [54], [209]. Tuy nhiên, ở các nước đang phát
triển trong đó có Việt Nam còn chưa được nghiên cứu nhiều [15],[16]. Theo
Forest và cs, tỷ lệ mắc viêm phổi không điển hình trong số viêm phổi mắc
phải cộng đồng ở châu Mỹ khoảng 22% và tỷ lệ được điều trị là 91%. Châu
Âu tỷ lệ mắc là 28%, tỷ lệ được điều trị là 74%. Ở châu Mỹ La tinh, tỷ lệ mắc
là 21% và tỷ lệ được điều trị là 57%. Tại châu Á/ Phi, tỷ lệ mắc là 20%, tỷ lệ
được điều trị là 10% [74].
Viêm phổi điển hình do Streptococus pneumoniae, Hemophilus
influenzae, Moracella catarhalis… nhạy cảm với một số dòng kháng sinh
cefalosporin, β lactam… trong khi viêm phổi không điển hình do
Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), Chlamydia pneumoniae (C.
pneumoniae) và Legionella pneumophila(L. pneumophila) chủ yếu nhạy
cảm với dòng kháng sinh nhóm macrolide, quinolone và tetracycline [65],
[93] [203].
Chẩn đoán nguyên nhân vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình khó
khăn do phải nuôi cấy trong môi trường đặc biệt, phương pháp huyết thanh
học thì cho kết quả muộn (sau 10-14 ngày), tỷ lệ dương tính thấp [56], [167].
Sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật khuyếch đại gen (PCR) đã giúp chẩn đoán
chính xác, nhanh chóng nguyên nhân vi khuẩn gây bệnh [40], [45], [64]. Tại
Việt Nam, kỹ thuật chẩn đoán PCR chỉ làm được ở một số bệnh viện tuyến
trung ương và các trung tâm y tế lớn. Viêm phổi không điển hình đa số phải điều


3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Một số khái niệm
 Viêm phổi không điển hình
Viêm phổi do M. pneumoniae đã được công nhận từ nhiều năm trước
khi nhận dạng bản chất của tác nhân gây bệnh. Sự thất bại trong việc sử dụng
sulfonamides hoặc penicillin để điều trị viêm phổi đã phân biệt được tác nhân
gây viêm phổi do M. pneumoniae hay viêm phổi điển hình do phế cầu
(pneumococci). Việc không đáp ứng với trị liệu kháng khuẩn đã được nghĩ là
“không điển hình” (atypical). Thuật ngữ này được sử dụng rộng rãi để nói tới
bệnh viêm đường hô hấp do M. pneumoniae đối với con người [212]. Sau đó,
các tác nhân khác gây bệnh cảnh lâm sàng tương tự đã được đưa vào nhóm
viêm phổi không điển hình như C. pneumoniae, L. pneumophila [11].
 Đồng nhiễm
Thông thường một bệnh nhiễm trùng chỉ do một mầm bệnh gây ra. Khi
đồng thời cùng một lúc có hai hay nhiều mầm bệnh cùng phối hợp tác động
gây bệnh. Khi đó gọi là nhiễm trùng hỗn hợp hay đồng nhiễm [8].
 Bội nhiễm
Trong khi bệnh đang tiến triển, chưa khỏi lại có mầm bệnh khác nhờ
điều kiện thuận lợi đó mà xâm nhập cùng gây bệnh thì gọi là nhiễm trùng thứ
phát hay bội nhiễm [8].
 Viêm phổi không điển hình đơn thuần
Bệnh nhân mắc viêm phổi chỉ do một tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi
không điển hình gây nên.
 Viêm phổi không điển hình đồng nhiễm trong nhóm
Bệnh nhân mắc viêm phổi do từ hai tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi
không điển hình gây nên.
 Viêm phổi không điển hình đồng nhiễm ngoài nhóm
Tình trạng trẻ mắc viêm phổi do hai hay nhiều tác nhân vi sinh gây

Grayston lần đầu tiên phân lập được Chlamydia từ bệnh phẩm đường hô hấp với
tên gọi AP-39 [88]. Sau đó được đổi tên là TWAR và được sử dụng trong các
phòng xét nghiệm. Grayston cho rằng bệnh đã lưu hành trong dân cư từ nhiều
thập kỷ trước [87]. Hiện nay, tên C. pneumoniae vẫn được sử dụng trong đa số
các ấn phẩm khoa học [161].

5
1.2.3. Viêm phổi do Legionella pneumophila
Năm 1943 lần đầu tiên vi khuẩn L. pneumophila được phân lập bởi
Tatlok [201]. MacDade và cs (1977) đã sử dụng phương pháp cô lập rickettsia
để phát hiện Legionella [146]. Năm 1979 các chi của Legionella được Fraser
phân lập từ ổ dịch xảy ra ở Phyladelphya – Mỹ [78]. Dondero [62], Glick [83]
nhận ra môi trường truyền bệnh qua nguồn không khí ô nhiễm, tháp làm mát,
hệ thống nước. Katz (1987) phát hiện môi trường thích hợp cho sự nhân lên của
Legioella là 25- 42
0
c, tối ưu là 35
0
c [117]. Năm 1996 Fields đã công bố
Legionella là vi khuẩn ký sinh nội bào trong nguyên sinh động vật nước ngọt
cũng như động vật có vú [71]. Benson (1998) phân chia Legionella thành các
loài và các typ huyết thanh [36].
1.3. Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi không điển hình do Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia pneumoniae và Legionella pneumophila
1.3.1. Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae
 Tác nhân vi sinh Mycoplasma pneumoniae
 Vị trí và phân loại Mycoplasma pneumoniae
Vào những năm 1960, Mycoplasma được xếp vào nhóm Mollicutes
[212]. Phân loại hiện nay trong lớp Mollicutes bao gồm 4 dưới lớp, 5 họ, 8 bộ
và khoảng 200 loài đã được biết đến và được phát hiện ở người, động vật có Hình 1.2: Cấu trúc cơ quan bám dính của Mycoplams pneumoniae [127] 7
 Cơ chế gây bệnh Mycoplasma pneumoniae
Cơ chế bệnh sinh của M. pneumoniae có liên quan đến nhiều thành
phần, bao gồm quá trình kết dính giữa vi sinh vật và tế bào, sự tiết các chất
H
2
O
2
và O, sự hình thành các tự kháng thể [82], [123].
Đặc điểm ngoài phổi ( gián tiếp)
G
ồm các cytokine tại chỗ

Đặc điểm ngoài phổi( sự lấp mạch)
Điều chế miễn dịch
Chất trung gian hoa
học
Tường lửa
Tế bào B
Bạch cầu
trung tính
Viêm ph
ổi

Chấn thương trực
tiếp – yếu
Cytokine Th2- Type
Đại thực bào
Kích thích

Hen

Viêm mạnh
M
ạch máu

Ô xy
Kích
ho

[115], [212].
 Giai đoạn ủ bệnh
Thời gian ủ bệnh có xu hướng âm ỉ trung bình khoảng 3 tuần [212].
 Tính cảm nhiễm và miễn dịch
 Tính cảm nhiễm
Nhiễm trùng M. pneumoniae xảy ra ở cả người lớn và trẻ em với mức độ
bệnh khu trú hoặc bệnh dịch. Tỷ lệ mắc cao gặp ở lứa tuổi học sinh [77], [212].

9
Những trẻ em bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay dùng thuốc ức chế miễn
dịch có nguy cơ cao bị viêm phổi nặng khi nhiễm M. pneumoniae [34].
 Tính miễn dịch
Nhiều phản ứng xảy ra sau khi nhiễm M. pneumoniae. Kháng thể đặc
hiệu IgM xuất hiện sớm nhất khoảng 1 tuần sau khi khởi bệnh, tiếp theo là
IgA và sau cùng là IgG [212]. Các kháng thể đặc hiệu do các protein kết dính
kích thích tạo ra (IgM, IgA) sẽ ức chế sự kết dính giữa M. pneumoniae và các
tế bào biểu mô đường hô hấp giúp hạn chế các tổn thương xảy ra. IgA trong
dịch tiết hô hấp có tác dụng lớn hơn IgA trong huyết thanh trong việc chống
lại nhiễm trùng tái phát do Mycoplasma. Một số biến chứng ngoài phổi xảy
ra do nhiễm trùng Mycoplasma có liên quan đến cơ chế miễn dịch, không
phải trực tiếp do nhiễm khuẩn. Chức năng miễn dịch bị biến đổi gây ra bởi
M. pneumoniae có thể tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng với các vi sinh
vật khác giải thích lý do đồng nhiễm dẫn đến bệnh nặng [28].
Miễn dịch đối với M. pneumoniae thường tạm thời và tái phát thường
xuyên [209]. Miễn dịch kéo dài khoảng bốn năm [70]. Những người có kháng
thể sẽ được bảo vệ sau khi bị tái nhiễm M. pneumoniae [212].
 Phân bố và sự lưu hành
 Phân bố theo tuổi
Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến nhất ở tuổi đi học 5- 14 tuổi [212].


 Chủng tộc
Hầu như không có sự khác nhau về tỷ lệ nhiễm bệnh cũng như triệu
chứng lâm sàng của viêm phổi giữa các chủng tộc [212].

11
 Nghề nghiệp
Tỷ lệ nhiễm cao trong các tân binh, các bà mẹ có con ở tuổi đến trường,
ở những người làm việc trong môi trường bệnh viện [212].
 Yếu tố kinh tế xã hội
Ở những quốc gia kinh tế phát triển, có điều kiện vệ sinh cao, phơi
nhiễm với M. pneumoniae bị trì hoãn đến cuối thời thơ ấu, khi bị bệnh dễ biểu
hiện nhiều triệu chứng nặng hơn [212].
1.3.2. Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do Chlamydia pneumoniae
 Tác nhân vi sinh Chlamydia pneumoniae
 Vị trí và phân loại Chlamydia pneumoniae
Chlamydia gồm hai chi Chlamydia và Chlamydophila thuộc họ
Chlamydiaceae, bộ Chlamydiales. C. pneumoniae là một trong 4 loài thuộc
họ Chlamydiaceae gây bệnh cho người.
 Hình thái, cấu trúc Chlamydia pneumoniae
 Cấu trúc tế bào Chlamydia pneumoniae
Chlamydia là sinh vật bắt buộc phải sống trong tế bào vật chủ. Vách
của Chlamydia có cấu tạo giống vách của vi khuẩn Gram âm, với
lipopolysaccharide ở màng ngoài [124].

Hình 1.5: Sơ đồ mô phỏng Chu trình nhân lên của Chlamydia
tiểu thể cơ bản EB (Elementary Body) truyền nhiễm
và tiểu thể dạng lưới RB (reticulate body) không truyền nhiễm [20].

Hình thức khác
thường

trình tự. Bộ gen của C. pneumoniae là 1,13.10
6
Bp (base pair). Bộ gen của
Chlamydia tương đối bền vững, ít sắp xếp lại [20].

13
 Cơ chế gây bệnh Chlamydia pneumoniae
Những biểu hiện bệnh lý của nhiễm Chlamydia là do miễn dịch của cơ
thể quyết định. Miễn dịch tế bào được cho là quan trọng trong phản ứng quá
mẫn dẫn đến tổn thương mô, đặc biệt ở nhiễm trùng tiềm tàng và tái diễn.
 Về đáp ứng kháng thể
Cơ chế hình thành hai loại kháng thể: đặc hiệu nhóm chống LPS và
đặc hiệu loài IgG, IgM và IgA có trong huyết thanh và trong dịch tiết tại
chỗ chống kháng nguyên MOMP. IgM xuất hiện sớm, có thể duy trì ở các
nhiễm trùng phức tạp, IgA là dấu hiệu của nhiễm trùng tiềm tàng [20].
 Về đáp ứng tế bào
Ở nhiễm trùng cấp tính, tế bào bạch cầu đa nhân đáp ứng nhanh để bất
hoạt Chlamydia. Tiêu diệt vi khuẩn nhờ chức năng của tế bào lympho T. Cả
hai loại tế bào CD4 và CD8 đều có vai trò bảo vệ. Tế bào CD4 lympho “hỗ
trợ” th1 đặc hiệu MOMP đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch [21].
 Về các cytokin
Tế bào biểu mô nhày nhiễm Chlamydia tạo ra nhiều cytokin bao gồm
IL - 1α, IL - 6, IL - 8, GRO – α, GM - CS F (granulocyte – Macrophage
colonystimulating factor) – yếu tố kích thích tập hợp đại thực bào – tế bào hạt.
Các Interferon, đặc biệt TNF – α (Tumor necrosis factor –anpha) góp phần
quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chống nhiễm trùng do Chlamydia [20].
 Nguồn bệnh Chlamydia pneumoniae
Con người là nguồn chứa C. pneumoniae. Bệnh lây từ người sang người
hoặc từ động vật bị bệnh sang người không qua vector truyền bệnh [124].
 Phương thức lây truyền Chlamydia pneumoniae

trung tâm, trong đó trẻ em chiếm 4,1% trong các nguyên nhân gây viêm phổi
mắc phải cộng đồng [158].
 Phân bố theo giới
Phân bố theo giới là như nhau ở trẻ dưới 15 tuổi [124].

15
 Phân bố theo địa dư
C. pneumoniae phân bố trên toàn thế giới. Các nghiên cứu huyết thanh
người trưởng thành từ 10 khu vực khác nhau trên thế giới thấy tần suất cao
hơn ở dân cư vùng nhiệt đới. Tại Mỹ và nhiều quốc gia khác, C. pneumoniae
lưu hành trong huyết thanh của trên 50% dân cư [74]. Ước tính số trường hợp
viêm phổi do C. pneumoniae tại Mỹ là 300.000 trường hợp mỗi năm, tác nhân
gây bệnh được ước tính gây ra 10-20% viêm phổi mắc phải cộng đồng (CAP)
ở người trưởng thành [208]. Trên toàn cầu, Forest phân tích sử dụng 2 cơ sở
dữ liệu quốc tế cho thấy rằng tỷ lệ viêm phổi mắc phải cộng đồng do C.
pneumoniae từ 4337 bệnh nhân là 8% ở Bắc Mỹ, 7% ở châu Âu, 6% ở châu
Mỹ La tinh và 5% ở châu Á [74].
 Phân bố theo thời gian
Bệnh xảy ra theo chu kỳ mỗi 4-8 năm [124], [162]. Bệnh xảy ra quanh
năm, có xu hướng tăng vào mùa hè. Tỷ lệ cao hơn C. pneumoniae được ghi
nhận từ tháng sáu đến tháng mười [173].
1.3.3. Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do Legionella pneumophila
 Tác nhân vi sinh Legionella pneumophila
 Vị trí và phân loại Legionella pneumophila
Loài L. pneumoniae thuộc chi Legionella họ Legionellaceaea. Hiện nay
chi Legionella gồm ít nhất 50 loài và 71 type huyết thanh. Số lượng các loài
và nhóm huyết thanh của Legionellae tiếp tục tăng [72]. Có ít nhất 24 trong số
này có liên quan với bệnh ở người. Phần lớn bệnh do Legionella ( 90%) được
gây ra bởi L. pneumophila, L. pneumophila huyết thanh nhóm 1 chịu trách
nhiệm hơn 84% các trường hợp viêm phổi [157].

Legionella với các tế bào thực bào có thể chia thành các bước [33]:
- Gắn các vi sinh vật lên thụ thể trên bề mặt tế bào nhân điển hình.
- Xâm nhập của vi sinh vật vào tế bào thực bào.
- Thoát khỏi sự tấn công diệt khuẩn. 17
- Hình thành một không bào sao chép (một ngăn bên trong tế bào cho
quá trình sao chép của vi khuẩn).
- Nhân nội bào và giết chết các tế bào chủ.
Khi Legionella thâm nhập vào phổi của người bệnh, vi khuẩn bị thực
bào bởi đại thực bào ở túi phổi. Tuy nhiên, chỉ chủng độc hại có thể nhân lên
bên trong tế bào thực bào và ức chế sự hợp nhất của phagosome với lysosome.
Vi khuẩn có thể sau đó lây nhiễm tới các đại thực bào khác. Như vậy vi khuẩn
tăng lên rất nhanh trong phổi [33].
Trong quá trình thực bào, Legionella bắt đầu các hoạt động sau:
- Sự ức chế của cụm oxy hóa
- Giảm axit hóa phagosome
- Chặn sự trưởng thành của phagosome
- Thay đổi sự di chuyển trong bào quan
Hình 1.7. Vòng đời của L. pneumophila trong các đại thực bào động vật
nguyên sinh và con người [72].

Do đó, Legionella ngăn chặn các hoạt động diệt khuẩn của thực bào và
biến đổi các phagosome thành chỗ thích hợp cho quá trình nhân lên của
chúng. Vi khuẩn này có thể thoát khỏi tế bào chủ bằng cách ly giải thông qua
sự hình thành các lỗ trên màng hoặc vẫn nằm bên trong amip [152].

sinh. Những protein này bao gồm:
• Protein màng ngoài lớn (MOMP)
• Protein sốc nhiệt (Hsp60)
• Sự lây nhiễm chủ yếu của protein potentiator.
Cấu trúc này là những protein bao gồm: protein màng ngoài lớn
(MOMP), protein sốc nhiệt (Hsp60), sự lây nhiễm chủ yếu của protein
potentiator [77].
 Nguồn bệnh Legionella pneumophila
Legionella sống ở khắp mọi nơi, đặc biệt hay cư trú trong môi trường
nước [72], [217]. Legionella có thể sống sót và phát triển trong môi trường tế
bào amip, như vậy vi khuẩn có khả năng sống dai dẳng trong tự nhiên [218].
 Phương thức lây truyền Legionella pneumophila
Vi khuẩn Legionella có thể được phát tán thông qua những hạt nước
nhỏ li ty. Một nguồn nước ô nhiễm (ví dụ như một đài phun nước) có các giọt
nước có chứa Legionella thường được gọi là các sol khí [33].
Không có bằng chứng lây truyền bệnh từ người sang người [218].
 Thời kỳ ủ bệnh Legionella pneumophila
Thời kỳ ủ bệnh trung bình của bệnh Legionella là 2-10 ngày [165].
 Tính cảm nhiễm và miễn dịch Legionella pneumophila
 Tính cảm nhiễm
Đa số bệnh nhân tiếp xúc với L. pneumophila nhưng không có triệu
chứng. Người lớn tuổi dễ có nguy cơ mắc bệnh. Trẻ em viêm phổi do
Legionella ít gặp thường xảy ra sau 4 tuổi [165]. Những trẻ dùng thuốc ức chế
hệ thống miễn dịch (cấy ghép hoặc hóa trị liệu) cũng có nguy cơ cao nhiễm
bệnh [141].

19
 Tính miễn dịch
Việc bảo vệ vật chủ chống lại Legionella dựa chủ yếu vào cơ chế miễn
dịch qua trung gian tế bào. Ít nhất hai loại protein được sản xuất bởi L.

Tình trạng kinh tế xã hội có thể liên quan với nguy cơ mắc Legionella
(hút thuốc lá, du lịch, bệnh cơ bản) [166].
Bệnh viện là nơi truyền bệnh Legionella. Hệ thống nước cấp và nước
thải, các dụng cụ tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân là nguồn bệnh và đường lây
truyền bệnh [166].
Đi du lịch là yếu tố nguy cơ lây lan bệnh liên quan đến 21% trường hợp
nhiễm bệnh L. pneumophila tại Hoa Kỳ và 30% ở châu Âu [114].
Thuốc lá làm tăng nguy cơ nhiễm bệnh Legionella từ 2 - 4 lần so với
người không tiếp xúc với thuốc lá. Khói thuốc làm giảm vai trò của thực bào
phế nang đối với vi khuẩn L. pneumophila [118], [217].
1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị viêm phổi do
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae và Legionella
pneumophila
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia pneumoniae và Legionella pneumophila
Theo Esposito S. [68] và Cunha B. A. [54], trên lâm sàng, viêm phổi do
M. pneumoniae, C. pneumoniae không phân biệt được với viêm phổi gây ra bởi vi
khuẩn hoặc virus khác.
M. pneumoniae là một tác nhân gây viêm phổi với các mức độ bệnh
nặng nhẹ khác nhau [29], [59]. Các bệnh nhiễm trùng hô hấp do C.
pneumoniae xuất hiện nhẹ không có triệu chứng hoặc cấp tính, nhưng
thường là một căn bệnh mạn tính [161], [215].
Sau giai đoạn ủ bệnh khoảng 2- 3 tuần, bệnh khởi phát từ từ và nhẹ, sau
đó tăng dần và rầm rộ với các triệu chứng: ớn lạnh, sốt. Nhiễm trùng do M.
pneumoniae thường sốt cao, rét run, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu. Trẻ lớn hay
gặp đau họng, ngứa họng, ho, khàn tiếng, đau cơ, đau ngực. Nghe phổi có thể
thấy ran ẩm, ran phế quản. Gõ đục khu trú ở một vùng của phổi [12].
Ho khan và đau đầu xuất hiện sớm ở giai đoạn khởi bệnh. Ho nhiều,
khàn tiếng, ho đờm trắng sau vài ngày rồi kéo dài một tháng hoặc hơn. Đau