Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trờng đại học y hà nội Nguyễn chính nghĩa NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF)
Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC
HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ
BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT Chuyên ngành : Hóa sinh y học
M số : 62720112
luận án tiến sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học :
PGS.TS. Phạm Thiện ngọc
PGS.TS. Nguyễn quốc tuấn
NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF)
Và THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC
HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI Phụ
BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT
luận án tiến sĩ y học
1.4.1. Endoglin hòa tan 29
1.4.2. P- selectin 30
1.4.3. Cell-free fetal DNA 31
1.4.4. ADAM12 31
1.4.5. PP-13 32
1.4.6. PTX3 33
1.4.7. PAPP-A 33
1.4.8. Visfastin 34
1.4.9. Adrenomedullin 34
1.4.10. Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II typ 1 35
1.4.11. Inhibitin A và Activitin A 35
1.4.12. ADMA 36
1.5. Những nghiên cứu về PlGF, sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa 36
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 39
2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 39
2.2.1. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ bình thường 39
2.2.2. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 40
2.3. Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu 40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 40
2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 40
2.3.3. Các chỉ số cần xác định trong nghiên cứu 42
2.3.4. Phương pháp xác định các chỉ số trong nghiên cứu 42
2.4. Địa điểm nghiên cứu 50
2.5. Trang thiết bị và máy móc phục vụ nghiên cứu 50
2.6. Phương pháp phân tích số liệu 51
2.7. Về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 52
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.6. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có
nguy cơ tiền sản giật 68
3.6.1. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69
3.6.2. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 69
3.6.3. So sánh một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ
tiền sản giật 70
3.7. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số
đặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
3.7.1. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với
một số đặc điểm lâm sàng ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
3.7.2. Mối tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với
một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72
3.8. Kết quả đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền
sản giật 72
3.8.1. Kết quả theo dõi nhóm có nguy cơ tiền sản giật nhằm xác định tỷ
lệ xuất hiện tiền sản giật 72
3.8.2. Bước đầu đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-
1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 73
Chương 4: BÀN LUẬN 77
4.1. Bàn về một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu 77
4.2. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường78
4.2.1. Bàn về việc xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 ở thai phụ bình thường
theo các giai đoạn tuổi thai của thai kỳ 78
4.2.2. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF chúng tôi thu
được ở thai phụ bình thường với giá trị tham chiếu của hãng
Roche 79
4.2.3. Bàn về độ tin cậy của việc xác định nồng độ PlGF và sFlt-1 82
4.3 Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF huyết thah ở thai phụ
có nguy cơ tiền sản giật 84
tiền sản giật 57
Bảng 3.7. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm thai phụ bình
thường 61
Bảng 3.8. So sánh nồng độ PlGF nhóm thai thường của tác giả với giá trị
tham chiếu của hãng Roche 62
Bảng 3.9. So sánh nồng độ sFlt-1 nhóm thai thường của tác giả với giá trị
tham chiếu của hãng Roche 63
Bảng 3.10. So sánh tỷ số nồng độ sFlt-1/PlGF nhóm thai thường của tác giả
với giá trị tham chiếu của Roche 63
Bảng 3.11. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng 64
Bảng 3.12. Nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 65
Bảng 3.13. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm thai
phụ bình thường và có nguy cơ tiền sản giật 65
Bảng 3.14. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm chứng
với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật. 66
Bảng 3.15. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa nhóm
chứng với nhóm không tiến triển tiền sản giật 67
Bảng 3.16. Nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF của thai phụ khi xuất
hiện tiền sản giật 68
Bảng 3.17. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng 69
Bảng 3.18. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở nhóm có nguy cơ tiền
sản giật 69
Bảng 3.19. So sánh các chỉ số hóa sinh giữa nhóm chứng và nhóm có nguy
cơ tiền sản giật 70
Bảng 3.20. Hệ số tương quan giữa độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một
số đặc điểm lâm sàng của thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71
Bảng 3.21. Hệ số tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF
với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72
Bảng 3.22. Giá trị của PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản
sản khoa như đẻ non, thai chết lưu, rau bong non…nhất là sản giật có thể
gây tử vong cho cả thai phụ và thai nhi. Có thể nói, tiền sản giật chẳng
những ảnh hưởng nặng nề đến thai phụ mà còn tác động rất xấu đến thai
nhi (suy dinh dưỡng, thiếu oxy trường diễn…).
Tỷ lệ mắc tiền sản giật thay đổi theo từng vùng trên thế giới. Ở Việt
Nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật khoảng 5-10 % thai phụ. Ngay ở những nước phát
triển như Mỹ tỷ lệ mắc bệnh cũng vào khoảng 5 – 6% [1], tại Anh tỷ lệ tiền
sản giật vào khoảng 5 - 8% [2]…Điều này cho thấy mặc dù đã được kiểm soát
tốt và khống chế ở mức cao song tiền sản giật vẫn là mối nguy cơ cho các
thai phụ và có thể xảy ra ở bất kỳ nước nào, dù là nước tiên tiến có đời
sống cao hay nước nghèo, đang phát triển. Tiền sản giật đã được biết đến từ
nhiều thế kỷ trước nhưng để chẩn đoán bệnh, cho tới nay chủ yếu vẫn dựa
vào những triệu chứng cổ điển như tăng huyết áp, protein niệu dương tính
và phù. Tuy nhiên, phương pháp chẩn đoán này bộc lộ một số khuyết điểm
như: chỉ chẩn đoán được tiền sản giật sớm nhất ở tuần 20 của thai kỳ khi đã
xuất hiện triệu chứng lâm sàng, dễ nhầm lẫn trong trường hợp tiền sản giật
có triệu chứng không đầy đủ hoặc tiền sản giật xảy ra trên thai phụ có bệnh
nội khoa mắc trước khi có thai có triệu chứng tương tự tiền sản giật. Gần
đây, nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố phát triển rau thai (PlGF – Placental
Growth Factor) và thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mạc hòa tan (sFlt-1 -
soluble Fms like tyrosine kinase-1) có sự thay đổi nồng độ trong máu thai
2
phụ mắc tiền sản giật trong đó PlGF giảm nồng độ, trái lại sFlt-1 lại tăng
nồng độ so với thai phụ bình thường có tuổi thai tương ứng. Đặc biệt, sự
thay đổi nồng độ này diễn ra khá sớm vào khoảng tuần 12 của thai kỳ, do
vậy có thể sử dụng các chỉ số này để chẩn đoán sớm tiền sản giật từ trước
khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng [3], [4] và chẩn đoán phân biệt tiền sản
giật trong những trường hợp dễ nhầm lẫn kể trên. Bên cạnh đó, PlGF và
sFlt-1 được cho là dấu ấn sinh học trong một số bệnh như ung thư [5], tim
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tiền sản giật
1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt nam
Tiền sản giật là trạng thái bệnh lý xảy ra trong thời kỳ thai nghén.
Nguyên nhân của tiền sản giật cho tới nay vẫn chưa rõ, đây là vấn đề đang
được tiếp tục nghiên cứu và tranh luận. Bệnh thường xảy ra vào ba tháng cuối
thai kỳ với những triệu chứng chính: tăng huyết áp, protein niệu dương tính,
phù. Tuy nhiên, nó cũng có thể xảy ra ở những thai phụ có tuổi thai thấp hơn và
sớm nhất là vào khoảng 20 tuần tuổi thai. Kể từ khi phát hiện cho đến nay, tiền
sản giật được gọi bằng nhiều tên khác nhau. Tên gọi hội chứng tiền sản giật là
tên gọi do các tác giả Anh, Mỹ đưa ra [12].
Tại Việt nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật vào khoảng 5 - 6% số thai phụ nếu
lấy mức huyết áp >140/90 mmHg, còn nếu lấy mức huyết áp là 135/85 mmHg
thì tỷ lệ này vào khoảng 10 – 11% [13]. Thống kê tại Bệnh viện Phụ sản trung
ương năm 2003 thấy tỷ lệ mắc tiền sản giật là 3,96% [14]. Tại một số nước
chưa phát triển như ở châu Phi, tỷ lệ mắc tiền sản giật khá cao như tại
Zimbabwe trong năm 2003 là 7,1%. Tại một số nước phát triển tỷ lệ mắc tiền
sản giật vào khoảng 5-6%, ví dụ tại Pháp tỷ lệ mắc là khoảng 5% (1995) [15],
ở Mỹ cũng theo thống kê của năm 1995 thì tỷ lệ mắc là 5 – 6% [1] còn ở Anh
thống kê năm 2003 cho thấy tỷ lệ này là 5-8% [2].
1.1.2. Định nghĩa
Tiền sản giật là trạng thái bệnh lý do thai nghén gây ra, thường gặp
trong ba tháng cuối của thai kỳ gồm ba triệu chứng chính: tăng huyết áp,
protein niệu dương tính và phù.
5
Theo quan niệm mới, những thai phụ trước đây được chẩn đoán là
nhiễm độc thai nghén thì nay được coi là tiền sản giật.
1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học
phụ quá trẻ cũng là nguy cơ đối với tiền sản giật. Tuy nhiên, một số nghiên
cứu khác lại thấy thai phụ trẻ dường như không ảnh hưởng đến nguy cơ tiền
sản giật [16].
+ Số lần sinh con của thai phụ: Thai phụ con so có nguy cơ tiền sản giật
gấp 3 lần thai phụ con rạ. Nguy cơ này cũng được một số nghiên cứu ghi nhận
và cũng cho mức độ nguy cơ với tiền sản giật vào khoảng 2- 3 lần [17].
+ Thai phụ có tiền sử bản thân mắc tiền sản giật: Những thai phụ mắc
tiền sản giật ở lần mang thai trước thì ở lần mang thai sau có nguy cơ tiền sản
giật gấp 7 lần [18].
+ Thai phụ có tiền sử gia đình mắc tiền sản giật: Nếu trong gia đình thai
phụ có người mắc tiền sản giật thì nguy cơ mắc tiền sản giật của những thai
phụ trong gia đình ấy cao gần gấp 3 lần bình thường, một thai phụ mắc tiền
sản giật nặng thì nhiều khả năng có mẹ đẻ cũng từng bị tiền sản giật [19].
+ Đa thai: Khi một thai phụ mang thai đôi thì nguy cơ tiền sản giật của
thai phụ tăng lên gấp 3 lần bất kể là mang thai đôi cùng trứng hay khác trứng
cũng không làm thay đổi nguy cơ này. Nếu thai phụ mang thai ba có nguy cơ
tiền sản giật gần gấp 3 lần so với mang thai đôi [20].
+ Mắc một số bệnh trước khi mang thai.
7
- Bệnh đái tháo đường hay đái tháo đường thai kỳ: Nếu thai phụ mắc
đái tháo đường trước khi mang thai sẽ có nguy cơ tiền sản giật tăng gấp 4 lần.
Đái tháo đường thai kỳ cũng làm tăng nguy cơ của thai phụ đối với tiền sản
giật [21].
- Tăng huyết áp mạn tính và rối loạn tăng huyết áp thai kỳ
Tăng huyết áp mạn tính: tăng huyết áp từ trước khi mang thai làm tăng
nguy cơ tiền sản giật song mức độ chưa được xác định rõ ràng. Ngoài ra thai
phụ tăng huyết áp mạn tính tiến triển thành tiền sản giật có tỷ lệ mắc bệnh chu
sinh cao hơn đáng kể so với thai phụ tiền sản giật mà không tăng huyết áp
mạn tính. Tình trạng tiền sản giật /tăng huyết áp mạn tính cũng làm tăng tỷ lệ
chỉ số đánh giá tình trạng thừa cân hay béo phì ở người bình thường cũng như
thai phụ. Nghiên cứu cho thấy BMI vượt mức bình thường trước khi mang thai
làm tăng tiền sản giật lên gấp 2 lần. Nếu BMI ở mức > 35 trước mang thai thì
nguy cơ tiền sản giật gấp hơn 4 lần so với thai phụ có chỉ số khối cơ thể 19-27
trước khi mang thai. Thai phụ có BMI >35 khi mang thai cũng gặp nguy cơ tiền
sản giật tương tự [26]. Tuy nhiên một số khuyến cáo khác lại coi BMI ≥ 30 là
ngưỡng nguy cơ với tiền sản giật.
Ngoài ra còn có một số yếu tố được nhắc đến như: Điều kiện thời tiết,
yếu tố chủng tộc và nhóm dân tộc, đời sống kinh tế và trình độ văn hóa, chế
độ làm việc, dinh dưỡng….
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
1.1.4.1. Lâm sàng
+ Tăng huyết áp động mạch là dấu hiệu lâm sàng quan trọng, nó là dấu
hiệu sớm nhất và có tỷ lệ cao nhất tới 87,5% và có giá trị tiên lượng cho cả
mẹ và con [13]. Tăng huyết áp có thể được đánh giá theo 3 cách:
9
- Theo hằng số sinh lý: được coi là tăng huyết áp nếu huyết áp
>140/90 mmHg.
- Căn cứ vào huyết áp trước khi có thai, nếu huyết áp tâm thu tăng thêm
30mmHg và tâm trương tăng thêm 15 mmHg là tăng huyết áp. Tuy nhiên cần
xem xét xem tăng huyết áp xảy ra trước hay sau 20 tuần tuổi thai để đánh giá
tăng huyết áp là do tiền sản giật hay tăng huyết áp mắc trước khi có thai.
- Có thể đánh giá thông qua huyết áp trung bình
Huyết áp trung bình = [Huyết áp tối đa + 2(Huyết áp tối thiểu)]/3
Nếu huyết áp trung bình tăng trên 20 mmHg so với trước lúc có thai là tăng
huyết áp.
+ Protein niệu: Là dấu hiệu quan trọng thứ hai thường xuất hiện muộn
hơn tăng huyết áp, nên xét nghiệm với mẫu nước tiểu 24h. Protein niêu >0,3
g/l ở mẫu 24h và > 0,5 g/l ở mẫu ngẫu nhiên là có giá trị chẩn đoán [13].
ra thành hai loại:
+ Tiền sản giật nhẹ
- Huyết áp tâm trương 90-110 mmHg, đo hai lần cách nhau 4 giờ, sau
20 tuần tuổi thai.
- Protein niệu có thể tới (++) ( tương đương với < 3g/l)
- Ngoài ra không có triệu trứng khác.
+ Tiền sản giật nặng
- Huyết áp tâm trương 110 mmHg trở lên sau 20 tuần tuổi thai.
- Protein niệu (+++) hoặc hơn (tương đương với ≥ 3g/l).
- Ngoài ra có thể có các dấu hiệu sau :
- Tăng phản xạ, đau đầu tăng, chóng mặt, nhìn mờ, hoa mắt. thiểu
niệu (dưới 400 ml/24h), đau vùng thượng vị, phù phổi, tăng enzyme gan,
giảm tiểu cầu…
11
Cách phân loại tiền sản giật thành tiền sản giật nặng và tiền sản giật
nhẹ là cách phân loại mới. Trước đây tiền sản giật được phân thành tiền sản
giật nhẹ, trung bình và nặng. Cách phân loại mới đã giúp các bác sỹ lâm sàng
chủ động hơn trong điều trị tiền sản giật.
Ngoài ra, tiền sản giật còn phân loại theo triệu chứng kết hợp như:
- Thể chỉ có 1 triệu chứng đơn độc: chỉ có tăng huyết áp, phù hay
protein niệu.
- Thể có kết hợp 2 triệu chứng: Tăng huyết áp với phù, tăng huyết áp
với protein niệu, protein niệu với phù.
+ Phân loại theo phát sinh bệnh bao gồm:
- Rối loạn tăng huyết áp thai kỳ : Tăng huyết áp từ ba tháng cuối thai
kỳ, trở lại bình thường sau đẻ ở người không mắc bệnh tăng huyết áp.
- Tăng huyết áp mạn tính hay tăng huyết áp mạn tính trầm trọng lên
khi có thai.
1.1.6. Tiên lượng
+ Rau bong non: Rau bong non có nguyên nhân do tiền sản giật chiếm
khoảng 3- 4 % [14].
+ Suy tim và phù phổi cấp: Thai phụ bị tiền sản giật thường kèm theo rối
loạn chức năng thất trái và biến chứng phù phổi cấp do tăng hậu gánh.
+ Suy thận: Biến chứng này thường gặp ở những thai phụ có bệnh thận
tiềm tàng từ trước không được phát hiện hoặc đối với các trường hợp tiền sản
giật nặng đặc biệt là trong hội chứng HELLP.
+ Suy giảm chức năng gan và rối loạn đông máu: Thường gặp ở thai phụ
tiền sản giật đặc biệt là hội chứng HELLP.
13
1.1.9.2. Biến chứng đối với con
+ Tử vong sơ sinh: Tỷ lệ tử vong sơ sinh ngay sau đẻ phụ thuộc vào
nhiều yếu tố đặc biệt là tuổi thai nhỏ và hội chứng HELLP là những yếu tố
làm tăng tỷ lệ tử vong sơ sinh.
+ Sơ sinh non tháng, nhẹ cân: Sơ sinh nhẹ cân là sơ sinh đẻ ra có cân
nặng <2500g, kể cả non tháng và đủ tháng. Tiền sản giật là một trong những
nguyên nhân chính gây thai kém phát triển trong tử cung và đẻ non. Đẻ non
thường do việc đình chỉ thai nghén nhằm cứu mẹ hoặc cứu con.
+ Thai chết lưu trong tử cung: Đây là một biến chứng nặng của tiền sản
giật đối với thai nhi. Tình trạng bệnh lý của tiền sản giật đã gây nên những rối
loạn về tuần hoàn tử cung rau và hậu quả gây giảm sút thậm chí là ngừng trệ
sự trao đổi chất cho thai nhi dẫn đến thai chết lưu trong tử cung.
1.2. Hội chứng HELLP (Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets)
Hội chứng HELLP là biến thể nặng của tiền sản giật, là một trong
những tình trạng bệnh lý nguy hiểm đối với cả mẹ và thai nhi. Hội chứng
HELLP chiếm khoảng 0,5- 0,9% các thai phụ và vào khoảng 10 -20 % những
trường hợp mắc tiền sản giật nặng [28].
1.2.1. Định nghĩa
Hội chứng HELLP là biến thể nặng của tiền sản giật bao gồm các triệu
Một số bệnh nhân có hội chứng HELLP không đầy đủ: Hội chứng
ELLP trong đó thai phụ không có triệu chứng tan máu. Chúng ta còn có thể
thấy hội chứng EL (chỉ tăng enzym gan) hoặc HEL (Chỉ tan máu và tăng
enzym gan) [31]. Thai phụ mắc hội chứng ELLP có thể có biến chứng nặng
bao gồm: co giật, thiếu máu não, đụng giập rau thai tuy nhiên so với thai phụ
mắc hội chứng HELLP tỷ lệ biến chứng ít hơn.
1.2.4. Chẩn đoán xác định
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng gồm tăng huyết áp, có protein niệu,
phù kèm theo các dấu hiệu cận lâm sàng theo tiêu chuẩn vừa nêu.
Copyright: Tài liệu đại học ©