B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
NGUYN CHNH NGHA

NGHIÊN CứU YếU Tố PHáT TRIểN RAU THAI (PlGF) Và
THụ THể YếU Tố PHáT TRIểN Tế BàO NộI MạC
HòA TAN (sFlt-1) TRONG HUYếT THANH ở THAI PHụ
BìNH THƯờNG Và THAI PHụ Có NGUY CƠ TIềN SảN GIậT Chuyờn ngnh: Húa sinh Y hc
Mó s : 62 72 01 12 TểM TT LUN N TIN S Y HC H NI NM 2013

Công trình được hoàn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI.

thanh thai phụ có nguy cơ tiền sản giật. (Yhọc Việt Nam tập
384 tháng 8/2011 trang 99-104).

2. Nguyễn Chính Nghĩa, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Quốc
Tuấn (2011) Nghiên cứu nồng độ yếu tố tân tạo mạch máu
(PlGF) và yếu tố kháng tân tạo mạch máu (sFlt-1) trong huyết
thanh thai phụ bình thường. (Y học thực hành số 12/2011 trang
16-19).
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Tiếng Việt
HCTH Hội chứng thận hư
TSG Tiền sản giật
Tiếng Anh
AT1 Auto antibodies against the angiotensin II type 1
(Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II typ 1)
AST Aspartate aminotranferase
ALT Alanine aminotransferase
BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
CRP C-reactive protein (Protein phản ứng C)
ADMA Asymmetric Dimethylarginin
(Dimethylarginin bất đối xứng)
ECLIA Electro Chemiluminescence Immunoassay
(Điện hóa phát quang)
HELLP Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets

kiểm soát tốt và khống chế ở mức cao song TSG vẫn là mối nguy cơ
cho các thai phụ và có thể xảy ra ở bất kỳ nước nào, dù là nước tiên
tiến có đời sống cao hay nước nghèo, đang phát triển. Tiền sản giật đã
được biết đến từ nhiều thế kỷ trước nhưng để chẩn đoán bệnh, cho tới
nay chủ yếu vẫn dựa vào những triệu chứng cổ điển như tăng huyết
áp, protein niệu dương tính và phù. Tuy nhiên, phương pháp chẩn
đoán này bộc lộ một số khuyết điểm như: chỉ chẩn đoán được TSG
sớm nhất ở tuần 20 của thai kỳ khi đã xuất hiện triệu chứng lâm sàng,
dễ nhầm lẫn trong trường hợp TSG có triệu chứng không đầy đủ hoặc
tiền sản giật xảy ra trên thai phụ có bệnh nội khoa mắc trước khi có
thai có triệu chứng tương tự TSG. Gần đây, nhiều nghiên cứu cho
2
thấy yếu tố tăng trưởng rau thai (PlGF – Placental Growth Factor) và
thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu hòa tan (sFlt-1 -
soluble Fms like tyrosine kinase-1) có sự thay đổi nồng độ trong máu
thai phụ mắc TSG trong đó PlGF giảm nồng độ, trái lại sFlt-1 lại tăng
nồng độ so với thai phụ bình thường có tuổi thai tương ứng. Đặc biệt,
sự thay đổi nồng độ này diễn ra khá sớm vào khoảng tuần 12 của thai
kỳ, do vậy có thể sử dụng để chẩn đoán sớm TSG từ trước khi xuất
hiện triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán phân biệt tiền sản giật trong
những trường hợp kể trên. Bên cạnh đó, PlGF và sFlt-1 còn được
nghiên cứu và được cho là dấu ấn sinh học trong một số bệnh như ung
thư, tim mạch. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình nghiên cứu của các
tác giả Mỹ, Nhật, Hàn Quốc … chỉ ra rằng sự giảm nồng độ PlGF và sự
tăng nồng độ của sFlt-1 dẫn tới sự tăng tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có
liên quan tới TSG. Những nghiên cứu này cho thấy có thể sử dụng sự
thay đổi nồng độ của PlGF, sFlt-1 và đặc biệt là tỷ số sFlt-1/PlGF để
chẩn đoán sớm TSG từ trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng với độ
nhạy và độ đặc hiệu khá cao. Theo nghiên cứu của Ohkuchi và cộng sư
thì độ nhạy và độ đặc hiệu của tỷ số sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán

dựa trên các triệu chứng như tăng huyết áp, protein niệu dương tính,
4
phù là phương pháp chẩn đoán TSG tương đối muộn và dễ nhầm lẫn
trong một số trường hợp.
3. Bố cục luận án:
Luận án 106 trang gồm: Đặt vấn đề (3 trang), chương 1: Tổng
quan (34 trang), chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
(15 trang), chương 3: Kết quả nghiên cứu (24 trang), chương 4: Bàn
luận (28 trang), và kết luận (1 trang). Kiến nghị (1 trang).
Trong luận án có: 22 bảng, 6 biểu đồ, 5 hình.
Luận án có 116 tài liệu tham khảo, trong đó 4 tiếng Việt, 112
tiếng Anh.
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về tiền sản giật
1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt nam
1.1.2. Định nghĩa: Tiền sản giật là trạng thái bệnh lý do thai nghén
gây ra, thường gặp trong ba tháng cuối của thai kỳ gồm ba triệu
chứng chính: tăng huyết áp, protein niệu dương tính và phù.
1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học
1.1.3.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.1.3.2. Các yếu tố nguy cơ đối với tiền sản giật
+ Tuổi của thai phụ: thai phụ ≥ 40 tuổi, nguy cơ TSG tăng lên 2
lần, nguy cơ TSG tăng 30% cho mỗi năm khi thai phụ sau độ tuổi
34.
+ Số lần sinh con của thai phụ: Thai phụ con so có nguy cơ TSG
gấp 3 lần thai phụ con rạ.
+ Thai phụ có tiền sử bản thân mắc TSG: Thai phụ mắc TSG ở lần
mang thai trước thì ở lần mang thai sau có nguy cơ TSG gấp 7 lần.
5
+ Thai phụ có tiền sử gia đình mắc TSG: nguy cơ mắc TSG của những

1.1.7. Chẩn đoán
1.1.8. Điều trị
1.1.9. Biến chứng của tiền sản giật
1.2. Hội chứng HELLP (Hemolyse Elevated Liver enzyme Low
Platelets)
1.2.1. Định nghĩa: Hội chứng HELLP là biến thể nặng của TSG bao
gồm các triệu chứng tan huyết, suy giảm chức năng gan, giảm tiểu cầu.
Đây là tình trạng bệnh lý nguy hiểm đối với cả mẹ và thai nhi.
Hội chứng HELLP chiếm khoảng 0,5- 0,9% các thai phụ và vào
khoảng 10 -20 % những trường hợp mắc TSG nặng.
1.2.2. Bệnh sinh
1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại
1.2.6. Tiên lượng
1.2.7. Điều trị
1.3. Tổng quan về PlGF và sFlt-1
PlGF là yếu tố tăng trưởng rau thai có vai trò quan trọng
trong tân tạo mạch máu rau thai. sFlt-1 là thụ thể yếu tố phát triển tế
bào nội mạc hòa tan, có vai trò kháng tân tạo mạch máu.
Ở thai phụ bình thường PlGF và sFlt-1 thay dổi nồng độ theo
các giai đoạn của thai kỳ. Ở thai phụ TSG, nồng độ PlGF giảm, trái
lại nồng độ sFlt-1 lại tăng so với thai phụ bình thường có tuổi thai
7
tương ứng. Đặc biệt sự thay đổi nồng độ này diễn ra khá sớm từ trước
khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng của TSG. Do vậy, có thể xem xét
sự thay đổi nồng độ của những chất này và đặc biệt là tỷ số sFlt-
1/PlGF để chẩn đoán sớm TSG có thể từ 3 tháng giữa thai kỳ thay
cho phương pháp chẩn đoán hiện nay chỉ có thể chẩn đoán được TSG
sớm nhất ở 20 tuần tuổi thai.
Bên cạnh đó PlGF, sFlt-1 còn được nghiên cứu và được xem
như dấu ấn sinh học trong một số lĩnh vực như tim mạch, ung thư…

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
Những thai phụ có tình trạng bệnh lý: Bệnh tim mạch, Bệnh
ung thư hoặc thai phụ bỏ nghiên cứu.
2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Nhóm thai phụ bình thường: 194 thai phụ bình thường với 6
nhóm tuổi thai như trình bày ở trên.
Nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật: 144 thai phụ có nguy
cơ tiền sản giật tuổi thai 15 – 19 tuần.
2.3. Phƣơng pháp và kỹ thuật nghiên cứu
2.3.1.Thiết kế nghiên cứu
Mô tả cắt ngang kết hợp với theo dõi bệnh nhân.
2.3.3. Các chỉ số cần xác định trong nghiên cứu
+ Các chỉ số lâm sàng: Tuổi của thai phụ và tuổi thai nhi. Chiều
cao, cân nặng, huyết áp của thai phụ.
+ Các chỉ số hóa sinh: PlGF, sFlt-1, β-HCG, AST, ALT, Acid
Uric, Creatinin, CRP, protein niệu.
9
2.3.4. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu: Điện hóa phát quang,
miễn dịch đo độ đục, động học enzyme, đo phản quang.
2.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch
Mai từ tháng 4/2010 đến 9/2012.
2.6. Phƣơng pháp phân tích số liệu
Các số liệu thu thập được được xử lý theo các thuật toán thống
kê Y học trên máy tính bằng chương trình phần mềm STATA 10.0.
Các phép kiểm định, so sánh có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05.
2.7.Về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

68,87  9,61
<0,01
10
- Giữa nhóm chứng và nhóm nguy cơ không có sự khác nhau
về tuổi (p>0,05).
- BMI của nhóm nguy cơ cao hơn nhóm chứng (p<0,01).
- Huyết áp tâm thu của nhóm nguy cơ cao hơn nhóm chứng
(p<0,01).
- Huyết áp tâm trương của nhóm nguy cơ cao hơn nhóm
chứng (p<0,01).
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.2. Tỷ lệ Protein niệu dương tính ở nhóm chứng và nhóm có
nguy cơ tiền sản giật
Protein niệu
Nhóm chứng (n=44)
Nhóm nguy cơ
(n=144)
n
%
n
%
Dương tính (>0)
0
0
35
24,3
Âm tính (=0)
44
100
109

7,9
(3,6 – 18,1)
11
20-23
(n=30)
350,7
(133,8 – 591,7)
1511
(660,7 – 2776)
4,4
(2,2 – 10,5)
24-28
(n=30)
644,2
(184,9 – 1690)
1425
(576,6 – 3044)
2,5
(0,8 – 7,5)
29-33
(n=30)
602,5
(106,7 – 1216)
2110
(627 – 5962)
3,0
(0,7 – 48,5)
34-37
(n=30)
313,5

PlGF của Roche
p
Nồng độ
(pg/mL)
n
Nồng độ
(pg/mL)
n
15-19
176
44
135
44
<0,05
20-23
350
30
265
82
<0,05
24-28
644
30
412
98
<0,05
12
29-33
602
30

n
Nồng độ
(pg/mL)
n
15-19
1315
44
1459
44
>0,05
20-23
1511
30
1578
82
>0,05
24-28
1425
30
1449
98
>0,05
29-33
2110
30
1934
105
>0,05
34-37
2296

7,9
44
12,6
44
<0,05
20-23
4,4
30
6,09
82
<0,05
24-28
2,5
30
3,8
98
>0,05
29-33
3,0
30
4,03
105
>0,05
34-37
5,8
30
13,3
78
<0,05
>37

12,8 (3,7 – 39,4)
<0,01
15
Giữa nhóm chứng và nhóm nguy cơ có sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF:
- Nồng độ PlGF ở nhóm có nguy cơ TSG giảm thấp hơn so với
nhóm chứng (p<0,05).
- Nồng độ sFlt-1 ở nhóm có nguy TSG cơ tăng cao hơn nhóm
chứng (p<0,01).
- Tỷ số giữa nồng độ sFlt-1/PlGF ở nhóm có nguy cơ TSG cũng
tăng cao so với nhóm chứng (p<0,01).
3.3.1. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm
chứng với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật và nhóm không
tiến triển tiền sản giật
Trong 144 thai phụ thuộc nhóm có nguy cơ TSG, theo dõi đến
cuối thai kỳ thấy có 26 thai phụ xuất hiện TSG (gọi là nhóm sau này
tiến triển thành tiền sản giật). 118 thai phụ còn lại của nhóm nguy cơ cho
đến cuối thai kỳ không xuất hiện TSG gọi là nhóm không tiến triển
TSG.
Bảng 3.8. So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF giữa
nhóm chứng với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật
So sánh
Chỉ số
Nhóm chứng (n=44)
Trung vị (5% - 95%)
Nhóm sau này tiến triển
tiền sản giật (n=26)
Trung vị (5% - 95%)
p
PlGF (pg/ml)

nhóm chứng với nhóm không tiến triển tiền sản giật
Nhóm

Chỉ số
Nhóm chứng
(n=44)
Nhóm không tiến
triển tiền sản giật
(n=118)
p
PlGF (pg/ml)
176,6
(73,5 – 304,3)
153,1
(70,1 – 465,4)
>0,05
sFlt-1 (pg/ml)
1315
(533,7 – 2615,3)
1488
(789,8 – 2695)
>0,05
sFlt-1/PlGF
7,9
(3,6 – 18,1)
9,9
(3,5 – 22,3)
>0,05
- Giữa nhóm chứng và nhóm không tiến triển TSG không có sự
khác biệt có ý nghia thống kê về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-

<0,01
A. Uríc (µmol/L)
204,9140,10
215,4937,34
<0,05
Nhóm chứng
Nhóm tiến triển TSG
17
CRP (mg/dL)
0,230,44
0,490,93
<0,01
β-HCG (mIU/mL)
29657,4011877,84
31484,6911148,95
>0,05
Giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ TSG thấy:
- Hoạt độ AST, ALT ở nhóm có nguy cơ TSG vẫn nằm trong
giới hạn bình thường nhưng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với
nhóm chứng (p<0,01).
- Nồng độ CRP ở nhóm có nguy cơ TSG cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm chứng (p<0,01).
- Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ
Creatinin và β-HCG giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ TSG
(p>0,05).
3.5. Mối tƣơng quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF
với một số đặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có
nguy cơ tiền sản giật
3.5.1. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF
với một số đặc điểm lâm sàng ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật

với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật
Bảng 3.12. Hệ số tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-
1/PlGF với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản
giật
Chỉ số

Chỉ số
Creatinin
AST
ALT

A.Uric

CRP

β –HCG

PlGF
0,338
0,107
0,208
0,081
0,124
0,029
sFlt-1
0,096
0,196
0,093
0,124
-0,015

95,63
97,09
Giá trị dự báo dƣơng tính
(%)
71,43
70,97
79,31
Giá trị dự báo âm tính (%)
97,0
98,01
98,52
Giá trị ngƣỡng
145
2100
15
Nhìn chung nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF có độ
nhạy và độ đặc hiệu khá cao trong sàng lọc TSG đáp ứng được cho
xét nghiệm hóa sinh lâm sàng.
Nếu xét riêng từng chỉ số sẽ thấy PlGF có độ nhạy và độ đặc
hiệu thấp nhất tương ứng với 76,92% và 96,1%. sFlt-1 có độ nhạy
cao hơn (84,62%), độ đặc hiệu tương đương PlGF (95,63%).
Khi xem xét tỷ số sFlt-1/PlGF tức là kết hợp giữa hai chỉ số sẽ
thấy có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất (88,46% và 97,09%).

Chƣơng 4
BÀN LUẬN

4.1. Bàn về một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu
Đối với nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật, độ tuổi trung
bình là 28,03 so với nhóm chứng thấy không có sự khác biệt có ý

4.2.3. Bàn về độ tin cậy của việc xác định nồng độ PlGF và sFlt-1
21
Kết quả định lượng PlGF và sFlt-1 của chúng tôi là đáng tin cậy
do chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đánh giá phương pháp xét
nghiệm cũng như đảm bảo nghiêm túc việc kiểm tra chất lượng xét
nghiệm. Vì vậy, khi trong nước chưa có nghiên cứu nào của các tác
giả khác về nồng độ PlGF và sFlt-1 ở thai phụ bình thường, chúng tôi
đề nghị tạm thời sử dụng giá trị thu được của nghiên cứu làm giá trị
tham chiếu cho thai phụ Việt Nam bình thường đồng thời làm cơ sở
tiếp tục xây dựng giá trị tham chiếu chính thức cho thai phụ Việt
Nam bình thường.
4.3 Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF huyết
thanh thai phụ có nguy cơ tiền sản giật
4.3.1. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 huyết thanh thai phụ có nguy cơ
tiền sản giật
Kết quả nghiên cứu nồng độ PlGF cho thấy có sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê về nồng độ PlGF giữa nhóm chứng và nhóm nguy cơ.
Ở nhóm nguy cơ nồng độ PlGF giảm đáng kể so với nhóm chứng
(125,9 pg/mL ở nhóm nguy cơ so với 176.6 pg/mL ở nhóm chứng),
sự sai khác này là có ý nghĩa thống kê với p<0.05. Ngược lại nồng độ
sFlt-1 lại tăng cao so với nhóm chứng (1626 pg/mL ở nhóm nguy cơ
so với 1315 pg/mL ở nhóm chứng), sự sai khác này cũng có ý nghĩa
thống kê với p<0.05. Cũng những chỉ số nêu trên, nếu xem xét ở
nhóm sau này tiến triển thành TSG thì sự thay đổi diễn ra theo chiều
hường tương tự nhưng ở mức độ sâu sắc hơn: Nồng độ PlGF ở nhóm
sau này tiến triển thành TSG là 75,49 pg/mL so với 176,6 pg/ml ở

Trích đoạn Bàn về giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1và tỷ số sFlt-1/PlGF trong bệnh lý tiền sản giật

---