BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH
NGUYỄN THỊ THÙY DUNG

THỰC TRẠNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ
Ở THAI PHỤ TUỔI THAI TỪ 24 - 32 TUẦN
LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
2
NGHỆ AN - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH
NGUYỄN THỊ THÙY DUNG
THỰC TRẠNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ
Ở THAI PHỤ TUỔI THAI TỪ 24 - 32 TUẦN
Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
Mã số: 60.42.01.14
LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. BSCKII. NGUYỄN VĂN HƯƠNG
4
NGHỆ AN - 2014
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành đề tài nghiên cứu, tôi đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều
cá nhân và tập thể trong quá trình làm luận văn cũng như trong suốt quãng
thời gian học tập.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn
Sinh học thực nghiệm Trường Đại học Vinh, Ban giám đốc Bệnh viện Đa
khoa Hà Tĩnh đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.

RLDNG Rối loạn dung nạp glucose
SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)
THA Tăng huyết áp
TNF – x Tumor necrosia factor - x (Yếu tố hoại tử khối u - x)
WHO World Health Organizatinon (Tổ chức y tế thế giới)
YTNC Yếu tố nguy cơ
ii
MỤC LỤC
Trang
T V N ĐẶ Ấ ĐỀ 1
CH NG 1. T NG QUAN TÀI LI UƯƠ Ổ Ệ 3
1.1. nh ngh a ái tháo ng thai kĐị ĩ đ đườ ỳ 3
1.2. c i m ái tháo ng thai kĐặ đ ể đ đườ ỳ 4
1.3. Sinh lý b nh c a T TKệ ủ Đ Đ 5
1.3.1. Hi n t ng kháng insulinệ ượ 5
1.3.2. B i ti t các hormon trong th i gian mang thaià ế ờ 7
1.4. Các y u t nguy c c a T TKế ố ơ ủ Đ Đ 10
1.4.1. Thai ph b béo phìụ ị 10
1.4.2. Ti n s gia ình c a thai phề ử đ ủ ụ 11
1.4.3. Ti n s thai ph con trên 4kgề ử ụ đẻ 11
1.4.4. Thai ph có ti n s b t th ng v dung n p glucoseụ ề ử ấ ườ ề ạ 11
1.4.5. Thai ph có ng ni u d ng tínhụ đườ ệ ươ 11
1.4.6. Tu i c a thai phổ ủ ụ 12
1.4.7. Ch ng t củ ộ 12
1.5. H u qu c a T TKậ ả ủ Đ Đ 12
1.5.1. H u qu i v i thai nhi v tr s sinhậ ả đố ớ à ẻ ơ 12
1.5.2. H u qu i v i ng i mậ ả đố ớ ườ ẹ 15
1.6. Tình hình nghiên c u T TK trên th gi i v Vi t Namứ Đ Đ ế ớ à ở ệ 16
1.6.1. Tình hình nghiên c u T TK trên th gi iứ Đ Đ ế ớ 16
1.6.2. Tình hình nghiên c u T TK Vi t Namứ Đ Đ ở ệ 17

2. T l T TK theo tiêu chu n ADA thai phỷ ệ Đ Đ ẩ ở ụ 58
3. Các y u t nguy c c a T TK theo tiêu chu n ADA 2011ế ố ơ ủ Đ Đ ẩ 58
4. Các tai bi n s n khoaế ả 59
TÀI LI U THAM KH OỆ Ả 61
iv
DANH MỤC HÌNH, BẢNG
Trang
Hình:
Hình 1.1. S b i ti t các hoocmon trong th i gian mang thai [31]ự à ế ờ 7
B ng 1.1. T l tai bi n s n khoa v tai bi n s sinh [43]ả ỷ ệ ế ả à ế ơ 18
B ng 1.2. T l tai bi n s n khoa v tai bi n s sinh [16]ả ỷ ệ ế ả à ế ơ 19
B ng 1.3. T l tai bi n s n khoa v tai bi n s sinh [20]ả ỷ ệ ế ả à ế ơ 19
B ng 1.4. Tiêu chu n c a HNQT l n th 4 v T TKả ẩ ủ ầ ứ ề Đ Đ
t i Hoa K n m 1998 [35]ạ ỳ ă 20
B ng 1.5. Tiêu chu n chu n oán T TK c a ADA 2011 [24]ả ẩ ẩ đ Đ Đ ủ 22
Hình 2.1. S tóm t t quy trình nghiên c uơ đồ ắ ứ 24
B ng 2.1. ánh giá ch s BMI theo khuy n cáo c a T ch c Y t Th gi iả Đ ỉ ố ế ủ ổ ứ ế ế ớ
ngh cho khu v c Châu Á - Thái Bình D ng tháng 2/2000đề ị ự ươ 27
Hình 3.1. Phân b tu i các thai phố ổ ụ 29
Hình 3.2. S phân b tu i thai c a các thai phự ố ổ ủ ụ 30
Hình 3.3. Ngh nghi p c a thai phề ệ ủ ụ 30
Hình 3.4. Trình h c v n c a nhóm i t ng nghiên c uđộ ọ ấ ủ đố ượ ứ 31
Hình 3.5. Phân b BMI tr c khi mang thai c a các thai phố ướ ủ ụ 31
B ng 3.1. T l ái tháo d ng thai k chu n oán theo tiêu chu nả ỷ ệ đ ườ ỳ ẩ đ ẩ
c a HNQT l n th 4 v tiêu chu n c a ADA 2011ủ ầ ứ à ẩ ủ 32
B ng 3.2. T l ái tháo ng thai k theo ngh nghi pả ỷ ệ đ đườ ỳ ề ệ 32
B ng 3.3. T l ái tháo ng thai k theo trình h c v nả ỷ ệ đ đườ ỳ độ ọ ấ 33
B ng 3.4. T l ái tháo ng thai k theo ch s BMIả ỷ ệ đ đườ ỳ ỉ ố 33
B ng 3.5. T l các y u t nguy c c a thai phả ỷ ệ ế ố ơ ủ ụ 33
B ng 3.6. T l ái tháo ng thai k theo s l ng các y u t nguy cả ỷ ệ đ đườ ỳ ố ượ ế ố ơ

mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai
[22]. Định nghĩa này được áp dụng dù cho các thai phụ có cần phải điều trị
bằng insulin hay chỉ cần điều chỉnh bằng chế độ ăn và dù cho diễn biến sau đẻ
còn tồn tại đái tháo đường hay không.
Đái tháo đường thai kỳ là một thể đặc biệt của bệnh đái tháo đường [4].
Hiện nay đái tháo đường thai kỳ đang là một vấn đề đáng quan tâm của y tế
cộng đồng vì tỷ lệ mắc bệnh cũng như các biến chứng của bệnh cho cả mẹ và
thai nhi. Theo Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA - American Diabetes
Association) tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi từ 1% - 14% các thai phụ.
Bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩn đoán
và điều trị kịp thời sẽ gây ra nhiều tai biến cho cả mẹ và thai nhi. Người mẹ
dễ bị các tai biến sản khoa như: tăng huyết áp, tim mạch, nhiễm độc thai
nghén, nguy cơ bị sẩy thai, thai chết lưu, đẻ non. Nguy cơ tiền sản giật và sản
giật tăng gấp 4 lần, thai to dẫn đến tỷ lệ mổ lấy thai cao hơn, đồng nghĩa nguy
cơ do phẫu thuật cũng tăng lên, dễ băng huyết sau sinh, đặc biệt là đối diện
với khả năng bệnh sẽ chuyển thành đái tháo đường vĩnh viễn. Đối với thai nhi
và trẻ sơ sinh tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, tiểu đường về sau và thiểu năng
thần kinh, thai to dễ bị sang chấn như gãy xương đòn, trật khớp vai, dễ suy hô
hấp, dễ bị rối loạn chuyển hóa sau sinh như hạ đường huyết, hạ canxi huyết,
tỷ lệ tử vong chu sinh tăng 2 - 5 lần.
Gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu về đái tháo đường thai kỳ,
đặc biệt là nghiên cứu của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế, nghiên cứu của
Jensen (2008) [39], nghiên cứu của Ferrara (2007) [33], [34], nghiên cứu của
Caroline cho thấy tăng đường huyết mức độ nhẹ hơn tiêu chuẩn trên làm tăng
nguy cơ sản khoa [29].
Năm 2011 Hiệp hội đái tháo đường Mỹ đã đưa ra kiến nghị mới về
thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose. Những tiêu chuẩn mới này sẽ tăng
1
đáng kể tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ bởi vì chỉ cần có 1 giá trị bất thường đủ
để chẩn đoán chứ không phải 2 như trước đây. Hiệp hội đái tháo đường Mỹ

- Tiền sử RLDNG bao gồm cả tiền sử ĐTĐTK lần trước, RLDNG ngoài
thời kỳ thai nghén
* Tiền sử gia đình
- Tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất có người bị ĐTĐ: Bố, mẹ, anh, chị, em.
* Theo dõi mẹ và con sau sinh
+ Đối với mẹ:
- Tăng huyết áp
- Tiền sản giật - sản giật
- Đẻ non
- Đa ối
- Thai chết lưu
+ Đối với trẻ sơ sinh:
- Thai to: Thai được định nghĩa là to khi trọng lượng sinh ra nằm trên cơ
đường bách phân vị thứ 90
th
so với tuổi thai hoặc trên 4000g.
- Sơ sinh nhẹ cân: Khi trọng lượng sơ sinh lúc sinh < 2500g.
- Ngạt sơ sinh
- Dị tật bẩm sinh
- Tử vong chu sinh
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ
3
Đái tháo đường thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất
kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang
thai [22]. Định nghĩa này được áp dụng dù cho các thai phụ có cần phải điều
trị bằng insulin hay chỉ cần điều chỉnh bằng chế độ ăn uống và dù cho diễn
biến sau đẻ còn tồn tại ĐTĐ hay không. Nhưng đa số trường hợp ĐTĐTK sẽ
hết sau khi sinh.
Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có RLDNG từ

ràng. Việc chuẩn đoán ĐTĐTK chủ yếu dựa vào xét nghiệm sàng lọc, trước
đây sàng lọc chủ yếu bằng xét nghiệm glucose trong nước tiểu nhưng xét
nghiệm này không chính xác vì nhiều phụ nữ mang thai không bị đái tháo
đường thai kỳ cũng có glucose trong nước tiểu.
Biện pháp được dùng để chuẩn đoán đái tháo đường thai kỳ hiện nay là
thực hiện biện pháp dung nạp glucose bằng đường uống thực hiện ở giai đoạn
từ tuần 24 - 28 của thai kỳ, nếu cảm thấy nghi ngờ có thể tiến hành tiếp đến
tuần 32 của thai kỳ.
1.3. Sinh lý bệnh của ĐTĐTK
Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều
hòa glucose máu do tăng tình trạng kháng insulin. ĐTĐTK có thể xảy ra khi
tình trạng kháng insulin này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song với
sự thiếu hụt Insulin tương đối.
Sinh lý bệnh ĐTĐTK tương tự như sinh lý bệnh của ĐTĐ type 2, bao
gồm kháng insulin và bất thường về tiết insunlin.
1.3.1. Hiện tượng kháng insulin
5
Thai kỳ được xem là một cơ địa của ĐTĐ vì mang thai làm giảm nhạy
cảm của mô với insulin, hay làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng có
ĐTĐ trước đó. Nhưng biến đổi của chuyển hóa glucose và tác dụng của
insulin được phục hồi nhanh chóng trong giai đoạn hậu sản.
- Hai hình thức đề kháng insulin ở phụ nữ ĐTĐTK.
+ Đầu tiên là sự đề kháng insulin sinh lý của giai đoạn từ tuần thai 24
đến 32 của thời kỳ thai nghén. Hiện tượng kháng insulin là do rau thai tiết ra
các hormon như lactogen, estrogen, progesteron là các hormon vừa kích
thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin. Trong thời gian mang
thai rau thai sản xuất ra các hoocmon đặc biệt là HPL (human placental
lactogen), các hormon này gắn với receptor tiếp nhận insulin và làm giảm sự
phosphoryl hóa của IRS - 1 so với nhóm chứng [31].
Giảm IRS -1 (Insulin Receptor Substrate: Chất nền insulin - 1) song

khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin [31].
Hình 1.1. Sự bài tiết các hoocmon trong thời gian mang thai [31]
7
HCG (Human Chorionic Gonadotrophin): Chỉ được sản xuất trong quá
trình mang thai. Ban đầu, buồng trứng sản xuất ra HCG, sau đó là rau thai.
HPL (Human Placetal Lactogen): Đây là loại hormone do nhau thai
tiết ra nhằm giúp quá trình phát triển của thai nhi thật bền vững. HPL có vai
trò quan trọng trong việc phát triển bào thai va giảm hàm lượng đường người
mẹ hấp thu. Ngoài ra, nó còn giúp kích thích tuyến sữa và đặc biệt là tiết sữa
non Colostrum.
Estrogen: Nhóm hormon này có nhiệm vụ trong vệc phát triển các đặc
điểm giới tính, đồng thời nó kích thích sự phát triển của tuyến sữa.
Progesterone: Có vai trò làm các cơ điều hòa hơn trong dạ con để ngăn
tình trạng co thắt quá độ, gây sẩy thai, hormon này còn có vai trò quan trọng
trong việc sản xuất sữa, giản mạch máu.
1.3.2.1. Sự bài tiết các hormon cortisol và sự đề kháng insulin
Những hormon cortisol này tăng lên đều đặn với sự phát triển của thai. Sự đề
kháng insulin của các hormon này là một thực tế được biết đến từ thế kỷ trước.
Có ý kiến cho rằng nồng độ coritisol trong thời kỳ mang thai được xem
là hormon chính gây ra giảm dung nạp glucose trong thai kỳ bình thường.
Vào giai đoạn cuối thai kỳ, nồng độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mai
thai. Tại các tế bào cơ (nơi có tăng glucocorticoid nhiều) thấy có hiện tượng
giảm phosphoryl hóa tyrosin của các thụ thể insulin. Qua đó thấy rằng sự đề
kháng insulin gây ra bởi glucocorticoid có cơ chế hậu receptor.
1.3.2.2. Vai trò của Estrogen và Progesteron với sự kháng Insulin
Vào giai đoạn sớm của thai kỳ cả estrogen và progesteron đều được bài
tiết tăng nhưng tác động của 2 hormon này trên hoạt động của insulin lại khác
nhau. Estrogen có thể làm tăng đáp ứng của cơ thể với tác dộng của insulin,vì
vậy 2 hormon này sẽ làm tăng nồng độ ceton, tăng triglycerid và tăng acid béo
tự do mà không làm thay đổi nồng độ glucose máu [42].

mang thai xuất hiện ĐTĐTK. Trong thực tế nồng độ của prolactin có thể thấp
hơn ở người ĐTĐTK. Vì vậy prolactin không giữ vai trò quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của ĐTĐTK.
1.3.2.5. Vai trò của mô mỡ trong sự phát triển của ĐTĐTK
Trong lịch sử, các honrmon nhau thai được coi là trung gian chính của
sự đề kháng insulintrong thời gian mang thai [42]. Trong thập kỷ qua các mô
mỡ đã được chứng minh sản xuất nhiều yếu tố (adipocytokines) hầu hết nó
hoạt động như hormon. Các adipocytokine hoạt động như hormon liên quan
đến sự đề kháng insulin của thai phụ. Adipocytokine bao gồm: lepin,
adiponectin, TNF-x, Interleukin 6 và mới phát hiện như: resistin visfatin,
aplin cũng được sản xuất trong tử cung [28].
Mặc dù lactogen nhau thai thường được coi như là nguyên nhân của sự
nhạy cảm insulin trong thời kỳ mang thai. Gần đây vai trò của các
adipocytokine và nồng độ lipid cao trong thai kỳ tương quan với những thay
đổi theo chiều dọc trong độ nhạy với insulin ở phụ nữ không mang thai [37]
cũng như phụ nữ mang thai. Bằng chứng cho thấy rằng một hoặc nhiều các
adipocytokines (TNF-x và leptin) có thể làm suy giảm tín hiệu insulin và gây
kháng insulin do có khả năng làm tổn thương chức năng của IRS-1 [41]. Cụ
thể, TNF-a có khả năng làm giảm nhạy cảm insulin trong khi các
adipocytokines khác có thể tăng độ nhạy cảm insulin như là adiponectin, đặc
biệt giảm ở cuối kỳ thai.
1.4. Các yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK
Khuyến cáo của Hội Nghị Quốc tế (HNQT) lần thứ 4 về ĐTĐTK tại
Hoa Kỳ năm 1998 thì các thai phụ có yếu tố sau dễ mắc nguy cơ ĐTĐTK.
1.4.1. Thai phụ bị béo phì
Ở người béo phì có tình trạng kháng insulin,tăng tiết insulin qua test
dung nạp glucose, người béo phì có tỷ lệ đái tháo đường cao. Ở Mỹ có 80 - 90
% người bị đái tháo đường có béo phì [24].
10
Mối liên hệ giữa béo phì và đề kháng insulin đã được công nhận trong

1.4.6. Tuổi của thai phụ
Theo hiệp hội sản khoa Mỹ thì người mẹ mang thai ở tuổi < 25 được
coi là ít nguy cơ ĐTĐTK, khi người phụ nữ > 35 tuổi mang thai thì nguy cơ
ĐTĐTK cao hơn hẳn. Tiền sử sản khoa bất thường ít liên quan đến ĐTĐ thai
nghén được thể hiện qua nhóm nghiên cứu. Magrre 1993, Moses 1997,
Nguyễn Thị Kim Chi, Trần Đức Thọ, Đỗ Trung Quân 2001 [5], [16].
1.4.7. Chủng tộc
Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK rất khác nhau tùy chủng tộc.
Chủng tộc có nguy cơ thấp như: người da đen, thổ dân châu Mỹ, dân đảo Thái
Bình Dương, Nam Á.
Nhóm người có nguy cơ cao là người Mỹ gốc Châu Á, người ở Trung
và Nam Mỹ, người vùng gốc Ấn Độ [47].
1.5. Hậu quả của ĐTĐTK
1.5.1. Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ sinh
Đái tháo đường ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của thai nhi. Tuy nhiên
hiện nay người ta chỉ mới làm rõ được 2 giai đoạn xảy ra những thay đổi
trong quá trình phát triển của thai nhi:
Giai đoạn sớm: Thai chậm phát triển trong tử cung, sẩy thai tự nhiên, dị
tật bẩm sinh, thiểu sản ống thần kinh, không có xương cùng, teo đại tràng xảy
ra vào tuần thứ 6, thứ 7 của thai kỳ [40].
Giai đoạn muộn:
* Thai to: Insulin của mẹ không qua nhau thai, do đó nồng độ insulin
của thai nhi thấp. Tế bào thường bắt đầu đáp ứng với glucose vài ngày sau
sinh. Pedersen cho rằng tăng đường huyết mẹ đi qua nhau thai sẽ làm tăng
12
đường huyết thai nhi sẽ dẫn tới tăng sản xuất tế bào và tăng tiết insulin ở thai.
Freinkel sau đó đã mở rộng giải thuyết này bao gồm các chuyển hóa từ mẹ
đến thai (đặc biệt là axitamin cũng gây kích thích tiết insulin của thai nhi)
trong trường hợp thiếu insulin từ mẹ. Cung cấp nhiều chất dinh dưỡng khi
nồng độ insulin cao làm cho thai to.

nhiệm đối với tổn thương cơ tim phì đại[31], [40].
Các biến chứng ở trẻ sơ sinh còn lại thứ phát sau tăng insulin ở thai nhi.
* Hạ canxi máu sơ sinh: Tỉ lệ hạ canxin máu sơ sinh của các trẻ đẻ
non hoặc ngạt có mẹ bị ĐTĐ cao hơn các trẻ có mẹ không bị ĐTĐ, trong 3
ngày đầu tỷ lệ hạ canxi có thể đạt tới 50% nếu kiểm soát glucose máu của mẹ
không tốt. Khi glucose máu của mẹ không đạt kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion
magiê (mg)qua nước tiểu, làm nồng độ mg máu mẹ giảm dẫn đến nồng độ Mg
máu con giảm. Mất Mg sẽ ảnh hưởng đến bài tiết PTH của thai nhi và hạ canxi
máu. Hạ caxi máu trẻ sơ sinh càng nặng nếu glucose máu mẹ càng cao [40].
* Tăng tỷ lệ tử vong chu sinh: Người ta nhận thấy rằng tỷ lệ tử vong
chu sinh của các trẻ sinh ra từ các thai phụ bị ĐTĐTK cao hơn các thai phụ
không bị ĐTĐ. Nguyên nhân tử vong chu sinh vẫn còn chưa được biết rõ.
Nhiều tác giả cho rằng có thể tăng glucose máu và tăng insulin máu làm thai
nhi bị giảm oxy máu, nhiễm toan, từ đó gây mất khả năng chống đỡ của trẻ
với tình trạng hạ oxy [31], [40].
* Tăng bilirubin máu: Có thể là kết quả của quá trình tăng dị hóa hồng cầu [33].
* Dị tật bẩm sinh: Cao hơn 2-4 lần ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ ĐTĐTK,
đặc biệt là nếu tăng glucose máu trong 2 tháng đầu sau khi thụ thai [40].
* Thai chậm phát triển: Của các bà mẹ ĐTĐTK nặng ngày nay ít phổ
biến hơn trước đây. Nếu tăng trưởng chậm xẩy ra sớm trong 3 tháng đầu tiên
gọi là trì hoãn sự tăng trưởng sớm và một số bào thai có tăng trưởng không
bình thường: 3 tháng giữa, sự tăng trưởng gần như bình thường; chậm phát
14
triển trong 3 tháng cuối có thể do suy mạch máu nhau thai có thể do kiểm soát
quá chặt chẽ glucose máu sau ăn [31], [40].
* Suy thai: Trong thời gian theo dõi thai nhi phát triển, các nghiên cứu
lâm sàng đã chứng minh rằng nguy cơ suy thai và thai nhi chết lưu được xem là
có liên quan chặt chẽ với mức độ tăng glucose máu của người mẹ. Các nguyên
nhân khác của mẹ có thể gây tình trạng thiếu oxy của thai nhi [31], [40].
* Về lâu dài: Trẻ em của các bà mẹ ĐTĐTK có nguy cơ cao phát triển