BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
I HC HÀ NI

LÊ TH THO TNG HP VÀ TH TÁC DNG SINH HC
CA MT S ACID HYDROXAMIC MANG
KHUNG 3-METHOXIM-NG C
CH HISTON DEACETYLASE LUC S C HC
HÀ NI  2014
s acid hydroxamic mang khung 3-methoxim- ng c ch histon
deacetylase”, tôi đã nhận đƣợc rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô giáo, bạn bè và
đồng nghiệp.
Trƣớc tiên, tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TS.
Đào Thị Kim Oanh, PGS. TS. Nguyễn Hải Nam – những ngƣời thầy đã tận tâm
hƣớng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình
nghiên cứu, thực hiện đề tài tại Bộ môn Hóa dƣợc – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
Với lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn tới TS. Huỳnh Kim
Thoa – ngƣời Thầy đã tạo điều kiện cho tôi cơ hội đƣợc nâng cao kiến thức và có
thời gian để thực hiện cơ hội đó.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên,
các bạn sinh viên nhóm nghiên cứu Hóa dƣợc - Bộ môn Hóa dƣợc – Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội, các anh chị Khoa hóa học – Trƣờng đại học Khoa học Tự nhiên
– Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt
Nam, Viện Hóa hợp chất thiên nhiên – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam,
Trƣờng Đại học Quốc gia Chungbuk (Cheongji, Hàn Quốc) đã nhiệt tình giúp đỡ tôi
trong thời gian tôi thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, xin gửi lời tri ân sâu sắc đến chồng, gia đình, bạn bè và đồng
nghiệp đã động viên, hỗ trợ tôi rất nhiều trong quá trình học tập, làm việc và hoàn
thành luận văn.
Hà Nội, ngày 29 tháng 8 năm 2014 Lê Thị Thảo

HƢỚNG ỨC CHẾ HDAC HIỆN NAY
10
1.3.1. Các nghiên cứu tổng hợp các acid hydroxamic trên thế giới
10
i cu ni
11
i nhóm nhn din b mt
16
1.3.2. Các nghiên cứu trong nƣớc
21
1.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP ACID HYDROXAMIC
24
1.4.1. Tổng hợp acid hydroxamic từ ester
24
1.4.2. Tổng hợp acid hydroxamic từ acid carboxylic
25
Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
26
2.1. NGUYÊN LIỆU
26
2.2. THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ
26
2.3. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
27 2.3.1. Nội dung nghiên cứu
27
2.3.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

35
3.1.1.7. Tng hp 7-cloro-3-(methoxyimino)-2-oxoindolin (IIg)
35
3.1.2. Tổng hợp ethyl-7-(3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-yl)heptanoat và dẫn
chất (IIIa – g)
35
3.1.2.1. Tng hp ethyl-7-(3-(methoxyimino)2-oxoindolin-1-yl)heptanoat (IIIa)
36
3.1.2.2. Tng hp ethyl-7-(5-fluoro-3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-
yl)heptanoat (IIIb)
36
3.1.2.3. Tng hp ethyl-7-(5-cloro-3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-yl)heptanoat
(IIIc)
36
3.1.2.4. Tng hp ethyl-7-(5-bromo-3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-
yl)heptanoat (IIId)
37
3.1.2.5. Tng hp ethyl-7-(3-(methoxyimino)-5-nitro-2-oxoindolin-1-yl)heptanoat
(IIIe)
37 3.1.2.6. Tng hp ethyl-7-(3-(methoxyimino)-5-methyl-2-oxoindolin-1-
yl)heptanoat (IIIf)
37
3.1.2.7. Tng hp ethyl-7-(7-cloro-3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-yl)heptanoat
(IIIg)
37
3.1.3. Tổng hợp N-hydroxy-7-(3-methoxyimino-2-oxoindolin-1-yl)heptanamid và
dẫn chất (IVa-g)

1
H-NMR
44
3.3.3.2. Ph cng t ht nhân
13
C-NMR
45
3.4. KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC
47
3.4.1. Thử tác dụng ức chế histon deacetylase
47
3.4.2. Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ in vitro
47
3.5. KẾT QUẢ DOCKING
47 3.6. ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ GIỐNG THUỐC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP
49
Chƣơng 4. BÀN LUẬN
50
4.1. VỀ HÓA HỌC
50
4.1.1. Tổng hợp 3-(methoxyimino)-2-oxoindolin và các dẫn chất (IIa-g)
50
4.1.2. Phản ứng tổng hợp dãy ester trung gian (IIIa-g)
50
4.1.3. Phản ứng tổng hợp dãy chất acid hydroxamic (IVa-g)
51
4.2. VỀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC

72
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC PHỔ DANH MC CÁC CH VIT TT
AsPC-1
Tế bào ung thƣ tụy

13
C-NMR
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân
13
C
DCM
Dicloromethan
DMF
Dimethylformamid
DMSO
Dimethyl sulfoxid

Tế bào ung thƣ phổi

NMR
Phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân
PC-3
Tế bào ung thƣ tiền liệt tuyến

SAHA
Acid suberoylanilid hydroxamic
SW620
Tế bào ung thƣ ruột kết
THF
Tetrahydrofuran
TLC
Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng
TSA
Trichostatin A

DANH MC HÌNH V
Tên hình
Trang
Hình 1.1:
Sơ đồ cấu tạo nucleosom
3

Hình 1.12:
Các aryl-hydroxamic tƣơng tự SAHA
17
Hình 1.13:
Các dẫn chất acid biphenyl-hydroxamic
17
Hình 1.14:
Các acid phenylthiazol hydroxamic tƣơng tự SAHA
18
Hình 1.15:
Một số acid phenylthiazol hydroxamic
19
Hình 1.16:
Dẫn chất acid phenylisoxazol-hydroxamic WR3018049
19
Hình 1.17:
Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol hydroxamic acid
19
Hình 1.18:
Các dẫn chất 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol hydroxamic
20
Hình 1.19:
Các dẫn chất 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol hydroxamic
20
Hình 1.20:
Cấu trúc N1-(2,5-dimethoxyphenyl)-N(8)-hydroxyoctandiamid
21
Hình 1.21:
Cấu trúc các hydroxamic tƣơng tự SAHA với nhóm khóa hoạt động
benzothiazol

1
H – NMR dãn rộng của IVa
57
Hình 4.5:
Phổ
1
H – NMR dãn rộng của IVg
58
Hình 4.6:
Phổ cộng hƣởng từ
1
H – NMR của 19e
59
Hình 4.7:
Phổ cộng hƣởng từ
1
H – NMR của IVe
59
Hình 4.8:
a, Phổ
13
C – NMR của chất IVf.
b, Phổ
13
C – NMR dãn rộng của chất IVf
63
Hình 4.9:
Kết quả phân tích Western blot của 2 dãy chất 19a-g và IVa-g
64
Hình 4.10:

Khả năng ức chế của một số HDACIs trên HDAC nhóm I, II, IV
8
Bng 1.3:
Hoạt tính ức chế HDAC và kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ
in vitro của các dẫn chất 7-aminosuberoylamid hydroxamic acid
13
Bng 1.4:
Tác dụng kháng các tế bào ung thƣ in vitro của N25
21
Bng 1.5:
Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ in vitro và tác dụng ức chế
enzym HDAC của các chất 18a-d
23
Bng 3.1:
Kết quả tổng hợp 3-(methoxyimino)-2-oxoindolin và dẫn chất
35
Bng 3.2:
Kết quả tổng hợp ethyl 7-(3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-
yl)heptanoatvà dẫn chất
38
Bng 3.3:
Kết quả tổng hợp N-hydroxy-7-(3-methoxyimino-2-oxoindolin-1-
yl)heptanamidvà dẫn chất
40
Bng 3.4:
Giá trị R
f
và T
nc
của các chất IVa-g

So sánh tác dụng kháng tế bào ung thƣ của 2 dãy IVa-g và 19a-g
69
Bng 4.4:
So sánh giá trị logP của các chất 19a-g và IVa-g
70

DANH M

Trang
 1.1:
Tổng hợp các dẫn chất -alkoxy của
24
 1.2:
Tổng hợp acid biaryl hydroxamic
25
 1.3:
Tổng hợp các acid phenylthiazol hydroxamic
25
 3.1:
Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn chất mang khung 3-methoxim-
isatin
33
 3.2:
Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất IIa - g

hơn so với các phƣơng pháp điều trị ung thƣ đã có trƣớc đó. Mục tiêu phân tử trong
điều trị ung thƣ hƣớng đích bao gồm các enzym đặc hiệu, protein hoặc thụ thể khác
nhau có liên quan đến sự phát triển tế bào ung thƣ, ví dụ nhƣ: proteasome,
telomerase, histon deacetylase, hoặc protein kinase, [12]. Nghiên cứu thuốc điều
trị ung thƣ hƣớng đích hiện nay chủ yếu ở giai đoạn tiền lâm sàng, một số đang
trong giai đoạn lâm sàng và số ít đã đƣợc FDA phê duyệt đƣa vào điều trị. Trong số
đó, histon deacetylase (HDAC) là mục tiêu phân tử đem lại nhiều kết quả khả quan
khi nghiên cứu, thiết kế và thử nghiệm lâm sàng các thuốc tác dụng hƣớng ức chế
enzym này [5, 8, 33, 50]. Acid suberoylanilid hydroxamic (Vorinostat, Zolinza
®
)
là chất ức chế HDAC đầu tiên đã đƣợc FDA cấp phép trong điều trị u lympho tế bào
T dƣới da [37]. Bên cạnh đó, một số chất ức chế HDAC khác cũng đã đƣợc nghiên
cứu và đang đƣa vào thử nghiệm lâm sàng nhƣ NVP-LAQ824, MS-275,
cyclodepsipeptid FK-228, Đáng ngạc nhiên, các chất ức chế HDAC thử nghiệm
có hiệu quả điều trị cao và độc tính thấp đối với tế bào lành tính [33], vì thế hiện
nay chất ức chế HDAC trở thành mục tiêu hấp dẫn và mang đầy tính khả quan trong
công cuộc nghiên cứu tìm ra chất chống ung thƣ của các công ty dƣợc phẩm và các
tổ chức chính phủ.
2

Tại Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, chúng tôi đã tiến hành thiết kế công thức
và tổng hợp các chất ức chế HDAC. Trong các chất đã tổng hợp, nghiên cứu về
hoạt tính sinh học của một số dẫn chất acid hydroxamic hƣớng ức chế histon
deacetylase đã cho thấy có hoạt tính tốt trên tế bào ung thƣ trong thử nghiệm in
vitro, đặc biệt là một số dẫy chất mang khung benzothiazol [1, 40, 41], 3-oxim-
isatin [4]. Với mong muốn đem lại nhiều ứng viên lâm sàng để tìm ra thuốc điều
trị ung thƣ mới, theo hƣớng nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung
3-methoxim-isatin hướng ức chế histon deacetylase với mục tiêu:

2
A, H
2
B, H
3
, H
4
)
[26]. Các cặp histon lõi (H
2
A, H
2
B và H
3
, H
4
) có 2 phần quan trọng: đuôi C nằm
bên trong lõi và đầu N nằm bên ngoài nucleosom. Phần đầu N tận của histon, đặc
biệt H3, H4 là nơi diễn ra rất nhiều quá trình biến đổi khác nhau trong phiên mã nhƣ
acetyl hóa/deacetyl hóa lysin, methyl hóa lysin và arginin, phosphoryl hóa serin và
ubiquinin, sumoyl hóa lysin [52].

Hình 1.1. Sơ đồ cấu tạo nucleosom [52]
Histon có thể tồn tại ở một trong hai dạng đối lập nhau là acetyl hóa hoặc
deacetyl hóa. Các enzym đóng vai trò trong sự chuyển đổi này là histon acetyl
transferase (HAT) và histon deacetylase (HDAC) [13, 50]. Histon acetyl
transeferase (HAT) xúc tác chuyển nhóm acetyl từ acetyl coenzym A đến liên kết
với nhóm ε-amino của lysine ở phần đầu N của histon, sự chuyển đổi này xảy ra
nhiều hơn trên histon H
3

(Ion Zn
2+
biểu thị là hình tròn màu tím)
HDAC không chỉ điều hòa các protein histon mà rất nhiều protein không
histon cũng bị ảnh hƣởng bởi hoạt tính của các HDAC. Thuật ngữ các chất ức chế
HDAC để chỉ các chất có khả năng ức chế HDAC “kinh điển” nhóm I, II và IV [9]
– mục tiêu phân tử mà các nghiên cứu điều trị ung thƣ hƣớng đích đang tiến hƣớng
đến.
5

1.1.3. Mi liên quan gi hong bng ca HDAC
Hoạt động của HDAC ảnh hƣởng tới quá trình acetyl hóa histon. Do đó, sự
mất cân bằng trong hoạt động của enzym này có thể dẫn tới những thay đổi trong
cấu trúc của NST và sự rối loạn điều hòa phiên mã các gen tham gia vào điều khiển
chu trình tế bào, phân hóa và/hoặc gây chết tế bào, do đó dẫn đến ung thƣ [13].
Sự gia tăng bất thƣờng của HDAC1 và/hoặc HDAC2 và/hoặc HDAC6 đƣợc
quan sát trong một số bệnh ung thƣ tạng đặc nhƣ ung thƣ tiền liệt tuyến, ung thƣ dạ
dày, trực tràng, ung thƣ vú và ung thƣ não cũng nhƣ các bệnh lý ác tính về máu
(bệnh bạch cầu tủy bào cấp, bạch cầu tế bào B, bệnh u lympho tế bào T ngoại vi,
bệnh u lympho tế bào B) và bệnh u lympho da tế bào T. Việc tìm ra các cơ chất của
HDAC là các protein nhƣ p53, GATA1, GATA2, E2F, Rb, Bc16, Gli1,… liên quan
đến xu hƣớng gây ung thƣ và tiến triển của bệnh ung thƣ đã khẳng định vai trò của
HDAC trong ung thƣ [16], chúng có liên quan đến nhiều giai đoạn điều hòa cơ bản
của quá trình sinh học trong tế bào ung thƣ nhƣ chu trình tế bào, sự biệt hóa, sự chết
tế bào theo chƣơng trình trình kể cả sự xâm lấn, sự di chuyển và sự tạo mạch [20,
28, 48, 50].

Hình 1.3. Vai trò của HDAC trong sinh lý tế bào ung thƣ [50]
Nhƣ vậy ức chế quá trình phiên mã đƣợc điều hòa bởi sự gia tăng HDAC và
có thể kiểm soát ung thƣ bằng cách ức chế hoạt động của HDAC, chính điều này đã

khoa học nhận thấy hoạt tính sinh học của các HDACIs phụ thuộc vào khả năng
liên kết với túi enzym và khả năng tạo phức với ion Zn
2+
ở phần đáy kênh của các
chất này. Do HDAC đƣợc bảo vệ trong túi enzym, hầu hết các HDACIs đều không
thể ức chế chọn lọc riêng một HDAC nào, chúng có thể ức chế tất cả các HDAC
hoặc ức chế đồng thời nhiều thành viên HDAC khác nhau (bảng 1.2).

7

Bng 1.1.Phân loại các chất ức chế HDAC [18]
Cht
Cu trúc
Cht
Cu trúc
Các acid hydroxamic
TSA
(Trichostatin A)
NHOH
O
N
O

Oxamflatin

O
NHOH

bishydroxamid)

Acid
sulfonamid
hydroxamic

Scriptaid

Peptid vòng
Depsipeptid
(FK-228)
H
N
O CH
3
HN
O
H
3
C
CH
3
O
NH
O
CH
3
CH
3
O

butyrat
O
ONa

Các dẫn chất ceton
Trifluoromethyl
ceton

Alpha-
cetoamid

8

Bng 1.2. Khả năng ức chế của một số HDACIs trên HDAC nhóm I, II, IV [50]
HDACIs
Nhóm I
Nhóm II A
Nhóm II
B
Nhóm IV
HDAC1
HDAC2
HDAC3
HDAC8
HDAC4
HDAC5
HDAC7
HDAC9
HDAC6
HDAC10

nd
nd
nd
Panbinostat nd
nd
nd
Belinostat nd
nd

nd
nd
Depsipeptid nd
nd

nd
nd
nd

nd
nd
Apicidin nd nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
Bispyridinum diene
nd

nd
nd
nd

nd
nd
SHI-1:2 nd
nd
nd
nd nd
Cpd2

nd
nd

nd
nd
nd
nd

nd
nd
Cht c ch
nhóm II
APHA derivaties

nd
nd
nd


NCT-10a/14a

nd
nd
nd

nd
nd
nd

nd
nd
Ghi chú: Ức chế mạnh Không ức chế
Ức chế yếu nd: không có dữ liệu công bố
Trong số các HDACIs, nhiều chất đang đƣợc nghiên cứu và thử nghiệm lâm
sàng pha I, II hoặc III trên các đối tƣợng bệnh nhân ung thƣ máu, ung thƣ thể rắn
hoặc ung thƣ các cơ quan khác trong cơ thể nhƣ: Phenyl butyrate, SAHA, LAQ824,
Acid valproic, PXD101, ITF-2357, Depsipeptid, MS275, CI-994, Pyroxamid,…
[36]. Những dữ liệu bƣớc đầu của các thử nghiệm lâm sàng cho thấy, HDACIs có
hiệu quả tốt trong điều trị ung thƣ và độc tính thấp đối với các tế bào lành tính. Các
9

ƣu điểm trong lâm sàng này khiến HDACIs trở thành mục tiêu phân tử đầy hứa hẹn
cho tƣơng lai điều trị ung thƣ và là hƣớng nghiên cứu khả quan cho các nhà khoa
học.
 tác dng ca các cht c ch HDAC
Có nhiều bằng chứng cho rằng HDACIs có tác dụng chống ung thƣ do tác
động lên nhiều giai đoạn quan trọng của chu trình tế bào, làm mất sự điều hòa trong
tế bào ác tính. Trong đó, các cơ chế chính quyết định hoạt tính chống ung thƣ của
HDACIs là thúc đẩy sự biệt hóa, ức chế chu trình tế bào và gián tiếp gây ra sự chết

10

còn lại của A tƣơng tác với phần vành trên bề mặt miệng túi enzym. Việc nghiên
cứu thiết kế công thức cho các HDACIs mới đều dựa trên cấu trúc cổ điển này.
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CU TNG HP CÁC ACID HYDROXAMIC
NG C CH HDAC HIN NAY
1.3.1. Các nghiên cu tng hp các acid hydroxamic trên th gii
Năm 1986, TSA đã đƣợc Morioka và cộng sự chứng minh tác dụng rất tốt
trong việc làm giảm sự biệt hóa tế bào trong bệnh bạch cầu Friend và ức chế chu
trình tế bào bình thƣờng ở cả pha G1 và G2 [53]. Bên cạnh đó, TSA có tác dụng ức
chế mạnh, đặc hiệu với HDAC (K
i
= 3,4nM) [46, 48] và đóng vai trò nhƣ chất ngăn
cản sự di căn trong ung thƣ đại tràng. Tuy nhiên, hiện nay TSA chủ yếu dùng làm
chất đối chiếu trong nghiên cứu tìm ra các chất ức chế HDAC mới [46] do việc sản
xuất TSA rất tốn kém mà lại không hiệu quả (trải qua 20 bƣớc và hiệu suất 2%).
Năm 2006, sau khi trải qua các pha trong tiến trình thử nghiệm lâm sàng, SAHA
(Vorinostat, Zolinza

) đã đƣợc FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị u lympho da
tế bào T, đƣợc chứng minh nhạy cảm với các dòng tế bào Hut78, HH, M [53].
Ngoài TSA, SAHA, nhiều dẫn chất acid hydroxamic ức chế HDAC khác
đang đƣợc nghiên cứu và chia thành nhiều phân nhóm nhỏ: acid hydroxamic mạch
thẳng, dẫn chất cinnamic, dẫn chất phenyl (hình 1.4).

. HDACIs có cấu trúc hydroxamic
11

Cho tới nay, dẫn chất acid hydroxamic đã trở thành nhóm chất ức chế HDAC
đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất, với nồng độ ức chế nằm trong khoảng micromol đến

cách gắn thêm các nhóm thế vào nguyên tử C liền kề với nhóm chức acid
hydroxamic của SAHA (hình 1.5). Kết quả khi thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ
in vitro cho thấy các dẫn chất thu đƣợc có hoạt tính giảm 800 – 1000 lần (IC
50
= 3,2
- 226 µM) so với SAHA (IC
50
= 0,09 µM) trong cùng thử nghiệm. Điều này cho
thấy vùng không gian tham gia tạo phức với nhóm chức acid hydroxamic trong
12

trung tâm hoạt động của các HDAC có kích thƣớc rất hạn chế và các nhóm thế ở vị
trí gần với nhóm chức này sẽ làm giảm hoạt tính của các HDACIs [14].

Hình 1.5. Các dẫn chất thế 2’ của SAHA
Phân tích cấu tạo trung tâm hoạt động dạng túi của HDAC, nhóm nghiên cứu
thuộc trung tâm nghiên cứu Sigma-Tau (Pomezia, Ý) đặc biệt chú ý phần miệng túi
với các vòng acid amin có thể tham gia nhiều tƣơng tác quan trọng với nhóm nhận
diện bề mặt hoặc các nhóm lân cận. Dựa trên cơ sở này, nhóm nghiên cứu đã thiết
kế và tổng hợp dãy dẫn chất -alkoxy của SAHA (hình 1.6) [23]. Kết quả sàng lọc
hoạt tính ức chế HDAC2 cho thấy tất cả các dẫn chất -alkoxy (dạng racemic) của
SAHA đều cho giá trị IC
50
ở mức rất thấp (0,05-0,5 µM), nhiều chất tác dụng tƣơng
đƣơng SAHA. Kết quả này cho thấy các nhóm thế -alkoxy đã có hiệu quả tăng
cƣờng tác dụng sinh học cho các dẫn chất này, có thể do chúng đã tạo thêm các
tƣơng tác với các aminoacid thuộc vùng mép túi tại trung tâm hoạt động của enzym,
đồng thời các dẫn chất -alkoxy có cầu nối với chuỗi alkyl có 6C cho hoạt tính tốt
hơn so với cầu nối có chuỗi alkyl 5C. Đáng chú ý là cấu hình của nhóm chức -
alkoxy không ảnh hƣởng đến hoạt tính sinh học.

, nM)
IC
50
, µM
HDAC1
HDAC2
HDAC3
HDAC8
HDAC6
HDAC10
HDAC11
H460
SAHA
258
921
350
243
29
456
362
3,4
3a
2
8
2
32,9
2
10,6
55,5
0,5