BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU THỦY
TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ
CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ
ĐAU NỬA ĐẦU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU THỦY
TỔNG QUAN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ
CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ
ĐAU NỬA ĐẦU
cứu khoa học.
Cuối cùng, tôi cũng xin chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe để tiếp tục dìu dắt
những thế hệ học trò mai sau.
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Thị Thu Thủy MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: PHƢƠNG PHÁP VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Nguồn dữ liệu 3
1.2. Chiến lược tìm kiếm 3
1.2.1. Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan 3
1.2.2. Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống 5
CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VÀ CƠ CHẾ BỆNH ĐAU NỬA ĐẦU 7
2.1. Bệnh đau nửa đầu 7
2.2. Các con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu 7
2.2.1. Hệ thần kinh sinh ba 7
2.2.2. Hệ thần kinh sinh ba mạch máu ngoại vi 8
3.6. Dopamin và nhóm thuốc tác dụng đích receptor Dopamin D2 43
3.6.1. Vai trò của dopamin và receptor dopamin D2 43
3.6.2. Các thuốc tác động đích receptor Dopamin D2 43
3.7. Nitric oxide và nhóm thuốc ức chế enzym NOS 45
3.7.1. Vai trò của nitric oxide và NOS 45
3.7.2. Các nhóm thuốc tác động đích NO và enzym NOS 46
3.8. ` Các đích và các thuốc khác 46
3.8.1. Các đích khác 46
3.8.2. Các thuốc khác 48
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN VỀ SỰ LỰA CHỌN CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 50
4.1. Bàn luận về việc sử dụng các thuốc trong thực tế điều trị 50
4.1.1. Sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp 50
4.1.2. Sử dụng các nhóm thuốc trong dự phòng đau nửa đầu 56
4.1.3. Sử dụng thuốc ở các trường hợp đặc biệt 57
4.2. Bàn luận về các điều trị trong tương lai 60 4.3. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 65
CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 66
5.1. Kết luận 66
5.2. Đề xuất 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Gamma amino butyric acid
10.
GON
Dây thần kinh chẩm lớn
(Greater occipial nerve)
11.
GTN
Glycerin trinitrat
12.
iNOS
Enzym NOS cảm ứng
(Inducible nitric oxide synthase)
13.
LC
Nhân lục
(Locus coereleus)
14.
MMPs
Matrix metalloproteinases
15.
NCF
Nhân nêm
(The nucleus cuneiformis)
16.
NKA
Neurokinin A
17.
NMDA
N-methyl-D-aspartate
18.
26.
PACAP1
Receptor polypeptid hoạt hóa adenylate tuyến yên loại 1
(Pituitary adynelate cyclase-activating popypeptid type 1
receptor: )
27.
PAG
Chất xám quanh kênh
(Periaqueductal grey)
28.
PGE2
Prostaglandin E2
29.
Po
Nhân đồi sau
(Posterior nucleus)
30.
PH
Vùng dưới đồi sau
(Posterior hypothalamus)
31.
RVM
Vùng hành tủy bụng ngoài
(Rostral ventromedial medulla)
32.
SPG
Hạch bướm vòm
(Sphenopalatine ganglion)
33.
SSN, SuS
Vỏ não cảm giác
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1
Kết quả tìm kiếm trên đề mục y khoa MeSH với từ khóa
“Migraine”
4
Bảng 1.2
Kết quả tìm kiếm pubmed khi kết hợp các từ khóa từ MeSH
4
Bảng 1.3
Kết quả tìm kiếm kết hợp từ khóa “migraine” và các từ khóa
quan trọng
5
Bảng 2.1
Tóm tắt lại hệ thống giải phẫu thần kinh trong đau nửa đầu
13
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
24
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau nửa đầu là một bệnh rối loạn thần kinh phổ biến, tỉ lệ mắc cao trên thế
giới với 17% nữ và 8% nam ở Châu Âu mắc bệnh này. Đau nửa đầu cũng được Tổ
chức Y tế thế giới WHO xếp là một trong 20 bệnh gây khuyết tật vì trong cơn đau
đầu trung bình đến nặng, bệnh nhân không những phải trải qua cảm giác đau đầu
mà còn phải trải qua rất nhiều triệu chứng đi kèm như: buồn nôn và nôn, dị giác,
chứng sợ ánh sáng, sợ âm thanh, suy giảm tập trung và nhận thức, khiến cuộc sống
và công việc của bệnh nhân bị ảnh hưởng hết sức nặng nề, đặc biệt ở những bệnh
nhân có tần số cơn đau nửa đầu cao.
Ở các nước châu Âu, mỗi năm người ta phải tiêu tốn khoảng 27 tỉ euro cho
bệnh đau nửa đầu, trong đó chỉ có 1.5 tỉ euro là chi phí chăm sóc sức khỏe trực tiếp;
còn 25.5 tỉ euro là chi phí gián tiếp do giảm năng suất lao động xã hội. Như vậy
mặc dù tỉ lệ mắc bệnh và mức độ gây khuyết tật cao nhưng trên thực tế bệnh lại
chưa được chẩn đoán và điều trị đầy đủ. Có thể nói, đau nửa đầu là một vấn đề lớn
của sức khỏe cộng đồng và cần được hết sức quan tâm [18], [54].
Những hiểu biết về cơ chế bệnh đã tiến bộ rất nhiều trong những năm cuối
thể kỷ XX và đầu thế kỷ XXI với sự khám phá ra nhiều đích tác dụng rất hứa hẹn
trong điều trị như: neuropeptid CGRP, receptor 5-HT1F, receptor glutamat, enzym
NOS, receptor EP4, receptor orexin, kênh ASIC ; sự tham gia của các yếu tố di
truyền và những rối loạn các vùng não bộ vô cùng phức tạp cũng đã được bước đầu
tìm hiểu [58]. Rất nhiều thuốc tác động vào các đích tác dụng mới này cũng đang
được tiến hành trong các thử nghiệm lâm sàng với những kết quả rất khả quan và
hứa hẹn sẽ mang tới những lựa chọn điều trị mới đặc hiệu hơn, tấn công đích chọn
lọc hơn, hiệu quả lâm sàng cao, tác dụng phụ tối thiểu.
Sự ra đời của nhóm thuốc đặc hiệu điều trị đau nửa đầu cấp – nhóm thuốc
triptan với cơ chế chủ vận receptor 5-HT1B/1D đã mang lại một lựa chọn điều trị
1.1. Nguồn dữ liệu
- Tiến hành tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed bao gồm tất cả các tài liệu
có từ trước đến nay, không giới hạn thời gian để thu thập đầy đủ các thông tin về cơ
chế bệnh sinh và các thuốc điều trị, google scholar, và 2 website hỗ trợ lấy bài báo
full text đó là: www.libgen.org và www.sci-hub.com.
- Các sách: Pharmacotherapy 9
th
, Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15
th
,
Đau nửa đầu và đau đầu từng chuỗi – Vũ Quang Bích.
- Thời gian tìm kiếm và đọc tài liệu: 1/11/2014 – 30/4/2015.
1.2. Chiến lƣợc tìm kiếm
1.2.1. Phân tích chiến lược thực hiện tổng quan
Trước khi quyết định phương pháp và chiến lược thực hiện tổng quan là tổng
quan truyền thống hay tổng quan hệ thống, chúng tôi bắt đầu tìm hiểu những nét cơ
bản về bệnh với tài liệu Nguyên lý Y học nội khoa Harrison 15
th
.
Chúng tôi nhận thấy: cơ chế bệnh sinh của bệnh này rất phức tạp với nhiều
giả thuyết, chất dẫn truyền thần kinh, sự tham gia của các yếu tố thuộc về giới tính
và các yếu tố di truyền với nhiều kiểu đột biến phức tạp. Các nhóm thuốc điều trị
cấp và dự phòng đau nửa đầu thì rất đa dạng về số nhóm thuốc , trong đó mỗi nhóm
thuốc có nhiều thuốc, đường dùng khác nhau và không phải thuốc nào trong các
nhóm thuốc không đặc hiệu cho điều trị đau nửa đầu cũng đều hiệu quả.
Sử dụng từ khóa ban đầu “migraine” , tìm kiếm thông qua đề mục y khoa
MeSH, chúng tôi thu được danh mục 33 từ đồng nghĩa (Bảng 1.1). Kết hợp các từ
đồng nghĩa bằng toán tử OR, tiền hành tìm kiếm ở thư viện pubmed và lọc theo các
tiêu chí: bài full-text, bài tổng quan (review), nghiên cứu trên người (human) thu
được số lượng các kết quả từ hàng nghìn đến hàng chục nghìn (Bảng 1.2). Với kết
Giới hạn các bài review và nghiên cứu trên người
5590
Giới hạn các bài nghiên cứu trên người và full-text
17849
Giới hạn các bài full-text và review
4184
Giới hạn các bài nghiên cứu trên người, full-text và review
4038
Nhìn nhận lại mục tiêu bài tổng quan đó là: tổng quan bệnh và cơ chế bệnh
đau nửa đầu, tổng quan các đích tác dụng và một số nhóm thuốc điều trị bệnh đau
nửa đầu – nghĩa là gần như bao quát toàn bộ các vấn đề liên quan đến bệnh tuy
nhiên tập trung vào cơ chế bệnh sinh và các nhóm thuốc hơn là các thuốc cụ thể và
5
so sánh hiệu lực các thuốc; cũng như do giới hạn về thời gian và khả năng, thì
chúng tôi quyết định tổng quan truyền thống.
1.2.2. Chiến lược thực hiện tổng quan truyền thống
Chúng tôi tiếp tục tiếp cận với chương 45 của tài liệu Pharmacotherapy 9
th
để
tiếp cận với cơ chế tổng quát bệnh, các liệu pháp điều trị mới nhất và lấy các từ
khóa quan trọng.
Bám sát mục tiêu bài tổng quan, chúng tôi tập trung vào hai vấn đề chính là
cơ chế và nhóm thuốc điều trị bệnh. Với các từ khóa ban đầu là “pathophysiology”
và “ acute treatment”, “preventive treatment” chúng tôi tiếp tục tìm kiếm trong đề
mục y khoa MeSH, kết hợp các từ đồng nghĩa với nhau bằng toán tử OR,dùng chức
năng advance của pubmed để kết hợp các cụm từ khóa với nhau bằng toán tử AND,
lọc kết quả theo review, full-text và human thu được tổng cộng khoảng 3500 kết
quả (Bảng 1.3).
sở dữ liệu: pubmed, google scholar, cơ sở www.libgen.org và www.sci-hub.com là
hai cơ sở hỗ trợ lấy bài báo full text từ đó chúng tôi gần như thu được hầu hết các
bài báo quan tâm.
Từ các bài báo thu được, chúng tôi tiến hành đọc tóm tắt và bản đầy đủ của
bài, phần thông tin nào chưa rõ tôi tiếp cận với những tài liệu tham khảo tương ứng
được trích dẫn trong bài báo đó. Chúng tôi tiến hành như vậy với mỗi cơ chế và mỗi
nhóm thuốc tới khi thu thập đủ thông tin cơ bản.
Tìm kiếm bổ sung: mặc dù tiếp cận với tài liệu Pharmacotherapy 9 là phiên
bản mới nhất tuy nhiên đây là nguồn thông tin thuốc cấp ba nên mặc dù xuất bản
năm 2014 nhưng không thể tránh khỏi các sai số do xuất bản và tính cập nhật chưa
cao. Đồng thời tài liệu này chủ yếu chỉ đề cập đến cơ chế cơ bản và những nhóm
thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng mà không đề cập đến các nhóm thuốc và
các đích mới đang được phát triển cho điều trị. Do vậy, để đảm bảo tổng quan
truyền thống vừa bao quát được các vấn đề liên quan đến cơ chế bệnh và các nhóm
thuốc điều trị bệnh từ trước đến nay đồng thời cập nhật các đích và các nhóm thuốc
mới đang trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thì sau khi thu thập được những tài
liệu cơ bản, chúng tôi tiếp tục chọn những vấn đề quan trọng, tìm từ khóa và tiếp
tục tìm kiếm trên pubmed có giới hạn về thời gian từ năm 01.01.2013 đến năm
30.04.2015 để lấy được những tài liệu với tính cập nhật cao. Với những tài liệu
pubmed không hỗ trợ bản free full text, tôi tiếp tục tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu
www.libgen.org và www.sci-hub.com để lấy bản full text, tiến hành đọc bản
abstract và bản đầy đủ, lựa chọn các bài báo phù hợp mục tiêu bài tổng quan và tiến
hành tổng quan.
Tất cả các tài liệu được trích dẫn bằng phần mềm trích dẫn EndNote X7. 7
CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH VÀ
CƠ CHẾ BỆNH ĐAU NỬA ĐẦU
giác, thần kinh hàm trên và thần kinh hàm dưới – do vậy còn gọi là dây tam thoa.
Nguyên ủy của rễ vận động là nhân vận động thần kinh sinh ba ở cầu não. Rễ vận
động đi theo thần kinh hàm dưới [3].
Ba nhánh của dây thần kinh này phân bố tới các receptor cảm thụ đau và
nhiệt độ ở mặt, trán, mi mắt, mũi, lưỡi, răng, loa tai, mạch máu não (các nhánh phân
bố đến đây gọi là hệ thần kinh mạch máu), màng cứng và ở khu vực sau của đầu và
cổ [6].
Hình 2.1: Vị trí giải phẫu của hạch sinh ba và ba nhánh dây thần kinh chính [29]
2.2.2. Hệ thân kinh sinh ba mạch máu ngoại vi
Hệ thần kinh mạch ngoại vi gồm các dây hướng tâm sơ cấp màng não, các
mạch chính chịu trách nhiệm cho điều tiết dòng máu và các mạch máu màng não
nhạy cảm đau.
Các dây hướng tâm sơ cấp bắt nguồn từ hạch sinh ba, phân bố đến hệ mạch
nội sọ, màng não, các động mạch, xoang tĩnh mạch lớn ở não thông qua nhánh thị
giác là chủ yếu và cũng phân bố thông qua nhánh hàm trên và nhánh hàm dưới
nhưng với mức độ ít hơn. Đây còn được gọi là các nơ-ron cấp 1 (first-order) trong
con đường truyền tín hiệu đau của hệ thần kinh mạch. Các nơ-ron này bao gồm các
sợi trục không myelin hóa (sợi C) và sợi trục myelin hóa mỏng (sợi Aδ), khi được
hoạt hóa sẽ giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như CGRP, chất P, neurokinin
A – các chất tham gia vào cơ chế bệnh sinh đau nửa đầu [11], [50].
9
2.2.3. Con đường truyền tin hướng trung ương của các dây hướng tâm sơ cấp
màng não
Các dây hướng tâm sơ cấp màng não tiếp tục truyền tín hiệu lên trung ương
thông qua phức hợp sinh ba cổ (TCC). Các nơ-ron trong phức hợp này là các nơ-ron
cấp 2 (second-order) trong hệ thống con đường truyền đau trong bệnh đau nửa đầu.
Phức hợp này được tạo thành từ: sừng sau tủy cổ C1 và C2 của tủy sống cổ và nhân
đuôi sinh ba (TNC) hay còn gọi là nhánh đuôi của nhân tủy sinh ba [54], [69], [70].
vùng dưới đồi, vùng đồi; vùng S1 đối bên và vỏ não thủy đảo Ins là các vùng điều
biến cảm thụ đau và điều biến các yếu tố khác tham gia vào đau nửa đầu theo con
đường điều biến hướng xuống [9], [69].
Hình 2.3: Con đường thần kinh tham gia vào đau nửa đầu [9].
11
2.2.5.1. Vùng thân não
Vùng thân não tiếp nối về mặt cấu trúc với tủy sống bao gồm: cầu não, hành
tủy và não giữa; vùng này cũng kết nối với hệ sinh ba và các cấu trúc não trung gian
tham gia vào xử lý đau như vùng đồi và vùng dưới đồi vì thế vùng này được coi
như “trái tim” trong cơ chế sinh lý bệnh đau nửa đầu. Trong đau nửa đầu vùng này
bị hoạt hóa và tham gia vào khởi đầu sớm của cơn đau [9], [50], [54], [70].
Vùng SSN
Đây là vùng thuộc hành não bụng ngoài (RVM) ở cầu não, là trung tâm phản
xạ thần kinh tự động của hệ sinh ba. Trong đau nửa đầu, sự hoạt hóa hệ thần kinh
sinh ba ngoại vi dẫn tới hoạt hóa phức hợp TCC, gây ra phản xạ phó giao cảm tới
hệ mạch màng não thông qua con đường: phức hợp TCC – nhân nước bọt trên
(SSN) – hạch bướm vòm miệng – hệ mạch màng não, tuyến nước mắt (Hình 2.3).
Các nơ-ron ở phức hợp SSN sẽ giải phóng các chất dẫn truyền như: peptid ruột hoạt
hóa mạch (VIP), PACAP, neuropeptid Y (NPY), acetylcholin và NOS vào khu vực
hệ mạch máu màng cứng làm tăng hoạt hóa hơn nữa các dây hướng tâm màng não,
giải phóng vào khu vực tuyến nước mắt, mũi gây các triệu chứng thần kinh tự động
trong pha đau đầu bao gồm: nghẹt mũi, chảy nước mũi, đỏ mắt, chảy nước
mắt, [9].
Vùng chất xám quanh cống (PAG) và vùng hành tủy bụng ngoài (RVM)
Con đường vlPAG – RVM – TCC kiểm soát quá trình đau ở sừng tủy sống
thông qua hoạt động ức chế cảm thụ đau ở phức hợp TCC bởi các tế bào “on”, “off”
ở vùng RVM. Các tế bào “on” tạo thuận lợi cho hoạt động cảm thụ đau và bị ức chế
bởi opioid còn các tế bào “off” ức chế các hoạt động cảm thụ đau và bị hoạt hóa bởi
Vùng đồi là trung tâm chính cho xử lý tín hiệu cảm thụ đau đầu. Tín hiệu
theo con đường truyền: dây hướng tâm sơ cấp màng não – phức hợp TCC - vùng
VPM và Po sẽ truyền đau đến phía đối bên cơ thể và truyền dị giác tới những khu
vực toàn thân [9].
2.2.5.4. Vỏ não
Vỏ não cảm giác đối bên và vỏ não thùy đảo Ins cũng điều biến hướng xuống
trực tiếp với phức hợp TCC. Các rối loạn trong sự cân bằng kích thích/ức chế của
13
vỏ não và hiện tượng CSD cũng ảnh hưởng tới khu vực TCC và sự kích hoạt hệ
thần kinh mạch trong đau nửa đầu [50].
Bảng tóm tắt vai trò điều biến đau và các triệu chứng bởi các vùng trong đau
nửa đầu được trình bày ở Phụ Lục 2.
Bảng 2.1: Tóm tắt lại con đường truyền đau trong đau nửa đầu [11]
Nơ-ron
Cấu trúc
Phân bố mạch máu sọ và màng
cứng
Nhánh thị giác của dây thần kinh sinh ba
Cấp 1
Hạch sinh ba
Cấp 2
Phức hợp cổ - sinh ba TCC
Cấp 3
Vùng đồi
Vai trò điều biến
Vùng PAG và RVM của thân não, vùng dưới
đổi
Kết thúc con đường truyền tin
Các vùng thị giác, thính giác, khứu giác, cảm
cấp màng não. Sự hoạt hóa và nhạy cảm hóa này sẽ dẫn tới sự hoạt hóa tiếp theo các
nơ-ron sinh ba cấp hai ở phức hợp TCC và nơ-ron sinh ba cấp ba ở các nhân đặc
hiệu vùng đồi cũng như hoạt hóa các vùng khác nhau ở thân não. Kết nối giữa các
vùng này là kết nối hai chiều và tất cả sự hoạt hóa, nhạy cảm hóa này dẫn tới triệu
chứng đau đầu và các triệu chứng khác trong đau nửa đầu như: dị giác da đầu và da
mặt, dị giác toàn thân, tăng nhạy cảm giác quan Thuyết đã kết hợp và lý giải đầy
đủ các quan sát trong các thuyết trên như: tiền triệu bản chất là kết quả của hiện
tượng ức chế lan rộng vỏ não (CSD) [23], sự giãn mạch ngoài sọ là do CGRP giải
phóng từ dây hướng tâm sơ cấp màng não cũng như chất truyền tin NO [18], [52],
sự hoạt hóa và nhạy cảm hệ sinh ba ngoại vi cùng với các rối loạn chức năng điều
biến thân não gây đau đầu [9], sự nhạy cảm hóa trung ương gây dị giác và tăng
nhạy cảm giác quan [50].
Thuyết thần kinh sinh ba mạch máu là thuyết được công nhận rộng rãi hiện
nay và cũng là nền tảng cho phát triển các thuốc mới điều trị đau nửa đầu.
Copyright: Tài liệu đại học ©