BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
 PHẠM THỊ LINH GIANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP
BỒI DẦN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


PHẠM THỊ LINH GIANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP
BỒI DẦN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
PGS.TS.: Nguyễn Ngọc Chiến
MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
Chương I: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về pellet 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu điểm và hạn chế 2
1.1.3. Các thành phần của pellet 4
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 4
1.2. Đại cương về rabeprazol natri 6
1.2.1. Công thức cấu tạo 6
1.2.2. Tính chất lí hóa 6
1.2.3. Đặc tính dược lực học 7
1.2.4. Đặc tính dược động học 7
1.2.5. Chỉ định, liều dùng 8
1.2.6. Tác dụng không mong muốn 8
1.2.7. Chống chỉ định 8
1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm 8
1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường 9
1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol 9
1.2.11. Một số nghiên cứu về độ ổn định của rabeprazol 11

1.2.12. Một số nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol 12
Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15
2.1. Đối tượng nghiên cứu 15

DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT
% GP Phần trăm giải phóng
AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong)
CT Công thức
HPLC High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu
năng cao )
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
LC/MS Liquid chromatography-mass spectrometry (Sắc ký lỏng kết hợp
khối phổ)
PEG Polyethylen glycol
PVA Polyvinyl alcol
PVP
PPI
Polyvinyl pyrolidon
Thuốc ức chế bơm proton
TD

Tá dược

UV Ultraviolet (Quang phổ hấp thụ tử ngoại)
UV-VIS Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại
khả kiến)
Bảng 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên một số chỉ tiêu của pellet 33

Bảng 3.11 Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm 35
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm đến sự thay đổi màu sắc của
pellet sau 4 ngày ở điều kiện 60
0
C
36
Bả
ng 3.13
Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bồi dần 37
Bảng 3.14 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet 38
Bảng 3.15 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn đến quá trình bào chế pellet 39
tiểu phân [11], [18], [30], [31]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào
chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần.
2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của pellet rabeprazol.

2
Chương I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về pellet
1.1.1. Khái niệm
Trong bào chế, pellet được xem là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu
hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành
do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [1].
Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế
phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Sản phẩm
cuối cùng được coi như các hệ phân phối thuốc, xét về khía cạnh bào chế và sinh
dược học bào chế, có nhiều ưu điểm hơn so với viên nén và nang thuốc thông
thường [1].
1.1.2. Ưu điểm và hạn chế
 Ưu điểm
 Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế được tác dụng
kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày.
Do có kích thước nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm
thời gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất xảy ra
nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc [1].
 Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ
khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở viên nén
bao tan trong ruột [1].

 Pellet chỉ mới là sản phẩm trung gian. Muốn dập viên hay đóng nang thì
mức độ đồng nhất về kích thước, tỷ trọng các pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến mức
độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc [1].
 Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet đảm bảo sự đồng nhất về hàm
lượng dược chất của nang thuốc. Do đó với những pellet có hàm lượng dược chất
cao hoặc thấp thì sự sai khác chỉ một vài pellet trong một nang thuốc trong quá trình
đóng nang cũng sẽ dẫn đến một sự dao động lớn về hàm lượng dược chất trong
viên. Do vậy, đối với những dược chất có hoạt lực mạnh cần thêm một lương tá
dược pha loãng trơ thích hợp với kích thước của vỏ nang dự trù để đóng pellet đó
[1].
 Bào chế pellet rất khó kiểm soát trong quá trình, với phương pháp đùn tạo
cầu, việc kiểm soát độ ẩm của khối bột trong quá trình ủ và quá trình đùn gặp khó
4
khăn do có sự gia nhiệt làm bay hơi dung môi. Với phương pháp bồi dần, nếu
không điều chỉnh được tốc độ phun dịch hợp lí, pellet có thể bị dính và khó tiến
hành tiếp được [17].
1.1.3. Các thành phần của pellet
Pellet có thành phần cơ bản tương tự như viên nén về dược chất và các loại tá
dược. Các loại tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao gồm: Tá dược
độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược chống dính, tá dược rã, tá dược điều chỉnh
pH, các chất diện hoạt, tá dược tạo cầu, tá dược điều hòa sự chảy, tá dược điều
khiển giải phóng dược chất [1].
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
 Phương pháp đùn - tạo cầu:
Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất và chất
lượng pellet thu được. Phương pháp này gồm các bước như sau [1]:
 Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược: Dược chất và tá

Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên bề mặt các nhân có sẵn. Khi dung môi
bay hơi thì các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề mặt của nhân. Quá trình
này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn. Các
thiết bị có thể dùng để bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hay
hỗn dịch là nồi bao thường, hoặc nồi bao cải tiến, hoặc thiết bị bao tầng sôi [1].
Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch có ưu điểm là pellet có độ
đồng nhất cao về hàm lượng, kích thước và tính chất bề mặt. Các đặc tính này rất
thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp theo. Tuy nhiên phương pháp này đòi
hỏi thiết bị chuyên dụng mới cho hiệu suất cao [1].
Theo Cole G, Hoganand J, Aulton M, [6] khi tiến bành bao bồi pellet thì có 9
yếu tố thuộc về thông số ảnh hưởng đến chất lượng bao bao gồm: Áp suất phun khí,
tốc độ phun dịch bao, khoảng cách từ súng phun đến pellet, hình dạng súng phun,
loại súng phun, khả năng tạo thành tia chất lỏng dịch bao từ vòi phun, đường kính
6
ống dẫn dịch bao vào máy bao, tốc độ thổi gió của thiết bị để sấy khô và nhiệt độ
bao.
Ngoài 2 phương pháp trên còn có một số phương pháp bào chế pellet khác
như phương pháp phun sấy, phương pháp phun đông tụ.
1.2. Đại cương về rabeprazol natri
1.2.1. Công thức cấu tạo

- Tên khoa học: 2-({[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl}sulfinyl)-
1H-benzimidazole natri [16], [19].
- Công thức phân tử: C
18
H
20

Độ tan của rabeprazol có xu hướng thay đổi theo pH môi trường, khi tăng pH
thì độ tan của rabeprazol cũng tăng lên. Rabeprazol natri có độ tan tốt nhất trong
nhóm các thuốc PPI [34].
 Tính chất hóa học:
Cũng như các dẫn chất của benzimidazol khác, rabeprazol vừa có tính base, vừa
có tính acid và hấp thụ mạnh tia tử ngoại. Rabeprazol rất dễ phân hủy trong môi
trường acid [2].
1.2.3. Đặc tính dược lực học
 Tác dụng : Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do
tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả
hơn các nhóm thuốc khác, tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị. Rất ít
ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội dạ dày và sự co bóp
dạ dày [3].
 Cơ chế tác dụng: Rabeprazol cũng như các chất trong nhóm có cùng
cơ chế tác dụng là ức chế H
+
/K
+
ATPase. Khi vào trong cơ thể ở pH < 5, rabeprazol
được proton hóa thành 2 dạng: acid sulphenic và sulphenamic. Hai chất này gắn
thuận nghịch với nhóm sulfhydryl của H
+
/K
+
ATPase ở tế bào thành dạ dày nên ức
chế bài tiết acid do bất kì nguyên nhân nào [3].
1.2.4. Đặc tính dược động học
 Rabeprazol hấp thu và nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương khoảng 3,5 giờ sau khi dùng theo đường uống [27].
 Sinh khả dụng đường uống khoảng 52 % đối với dạng bào chế là viên

1.2.7. Chống chỉ định
 Mẫn cảm với thuốc.
 Loét dạ dày ác tính.
 Thận trọng khi mang thai và thời kì cho con bú [3].
1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm
 Rabeprazol là dẫn chất mới của nhóm benzimidazol có nhiều điều khác biệt
so với các thuốc còn lại trong nhóm. Các nghiên cứu in vitro trên động vật chỉ ra
rằng rabeprazol có khả năng ức chế sự bài tiết acid mạnh hơn omeprazol và hiệu
quả ức chế tiết acid nhanh hơn omeprazol, lansoprazol, pantoprazol [33].
9
 Rabeprazol kháng tiết acid nhanh và hiệu lực hơn các thuốc khác trong
nhóm. Thuốc ức chế hoàn toàn enzym H
+
/K
+
ATPase trong vòng 5 phút, trong khi
đó, thời gian ức chế hoàn toàn enzym H
+
/K
+
ATPase của omeprazol và lansoprazol
là 30 phút và pantoprazol là 45 phút [33].
 Rabeprazol giảm nguy cơ tương tác thuốc khi dùng cùng với các thuốc
diazepam, phenytoin, theophyllin, warfarin so với các thuốc trong nhóm, đặc biệt là
omeprazol [12], [27].
1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2: Một số chế phẩm của rabeprazol natri trên thị trường.

 Đo quang phổ hấp thụ của dung dịch rabeprazol natri trong môi
trường NaOH 0,1N tại bước sóng 292 nm. Đây là phương pháp đơn giản, nhanh, có
thể tiến hành để định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm trong quá trình sàng lọc
công thức [13].
 Một phương pháp khác là cho rabeprazol tạo phức với 2,3-dicloro-5,6
dicyano-p-benzoquinon (DDQ) và đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng 460 nm [15]
hoặc tạo phức với 1,2-naphthoquinon-4-sulphonat và đo quang phổ hấp thụ ở bước
sóng 453 nm [26].
 Một số tác giả còn sử dụng phương pháp đo quang ở 2 bước sóng
khác nhau để định lượng rabeprazol natri trong các dạng bào chế kết hợp [29].
 Phương pháp HPLC: Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC
là phương pháp được nhiều tác giả lựa chọn để định lượng rabeprazol natri trong
quá trình sàng lọc công thức cũng như trong các dạng bào chế [8], [9], [24], [25].
Ngoài ra, phương pháp HPLC còn được sử dụng để định lượng rabeprazol natri
trong các chế phẩm kết hợp khác [7], [32] (xem phụ lục 1).
 Buchireddy và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC
để có thể tách được rabeprazol natri với các sản phẩm phân hủy của nó trong quá
trình nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol dưới tác động của nhiệt độ, ánh sáng.
Điều kiện sắc kí như sau: Cột C
8
(250 mm × 4,0 mm, kích thước hạt 5,0µm). Tốc độ
dòng 1,0 ml/phút. Thể tích tiêm 20µl. Detector: 280 nm. Pha động gồm nước :
acetonitril : triethylamin = 55:45:0,25 (Theo tỷ lệ thể tích) [22].
 Osman và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phương pháp HPLC để
định lượng rabeprazol natri trong chế phẩm và trong quá trình thử độ ổn định với
điều kiện sắc kí: Cột C
18
(150 mm × 3,9 mm, kích thước hạt 4 μm), pha động gồm
0,05 M đệm KH
2

bị nói trên. Những kết quả thu được cho thấy có thể sử dụng sự thay đổi màu sắc là
một công cụ hữu ích, nhanh chóng trong việc đánh giá sự tương tác giữa dược chất
và tá dược cũng như trong việc xây dựng, lựa chọn công thức của các dạng bào chế
rắn.
 C.V. Garcia [8] và cộng sự đã nghiên cứu độ ổn định của rabeprazol natri
theo thời gian trong 3 môi trường pH khác nhau là đệm phosphat pH = 6,8; đệm
phosphat pH = 7,5; đệm borat pH = 9,0. Bằng phương pháp HPLC, tiến hành xác
định hàm lượng rabeprazol natri còn lại sau các khoảng thời gian 0 giờ, 1 giờ, 2
giờ từ 900 ml dung dịch đệm ban đầu có lượng rabeprazol natri cao gấp 3 lần trong
1 đơn vị chế phẩm.
Kết quả tiến hành ở nhiệt độ 37
0
C cho thấy: Lượng rabeprazol natri giảm
nhanh nhất trong môi trường đệm phosphat pH = 6,8; giảm chậm hơn trong môi
trường phosphat pH = 7,5; ở môi trường đệm borat pH = 9,0, hàm lượng rabeprazol
12
natri giảm chậm và hầu như không thay đổi trong vòng 2 giờ đầu. Do đó, đệm borat
pH = 9,0 được chọn làm môi trường cho thí nghiệm thử độ hòa tan.
 Một nghiên cứu khác được tiến hành bởi Ren và cộng sự [24] để đánh giá
ảnh hưởng của một số tá dược Brij®58, Poloxamer 188, Cremophor RH40,
Gelucire 44/14 và PEG 6000 đến sự ổn định của rabeprazol natri trong môi trường
pH = 6,8 (giả dịch ruột). Tiến hành ở 2 nhiệt độ 37
0
C và 60
0
C, sử dụng phương
pháp HPLC để định lượng rabeprazol natri còn lại và lượng tạp phân hủy chính là

thức. Các tá dược được khảo sát cho pellet nhân bao gồm tá dược ổn định natri
carbonat, tá dược polyplasdon INF 10, polyplasdon XL 10. Để tránh tương tác giữa
pellet nhân và tá dược bao tan trong ruột, pellet được bao lớp cách li bằng Opadry
13
(tăng khối lượng màng bao là 8-10%). Màng bao tan trong ruột sử dụng polyme
Eudragit L100-55 với độ dày màng bao được khảo sát lần lượt là 22, 24, 26, 28%.
Pellet được xác định hàm lượng, thử độ hòa tan trong 2 môi trường acid HCl pH =
1,2 và đệm phosphat pH = 8 để đánh giá tính kháng acid và khả năng giải phóng
dược chất. Độ ổn định được nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc (ở 40
0
C và hàm
ẩm 75%) trong vòng 3 tháng.
Kết quả thu được: Khi thay đổi tỷ lệ của các tá dược trong công thức pellet
nhân, khả năng giải phóng dược chất từ pellet thay đổi, công thức F2 (rabeprazol
natri 285g, natri carbonat 225g, HPMC 80g, polyplasdon INF 10 150g, talc 100g và
660g nhân đường) cho đồ thị giải phóng dược chất giống với viên đối chiếu nhất.
Kết quả thử độ ổn định trong vòng 2 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc của các công
thức cho thấy đồ thị độ hòa tan hầu như không thay đổi, hàm lượng và tính kháng
acid giảm đi không đáng kể.
Với màng bao tan trong ruột, nghiên cứu chỉ ra rằng khi tăng độ dày màng bao
từ 22 đến 26 % thì màng bao không có tính kháng acid, tuy nhiên khi tăng tiếp độ
dày màng bao đến 28% thì màng bao có khả năng kháng acid tốt. Để đạt hiệu quả
tốt hơn, việc tăng độ dày màng bao lên 30% đang được nghiên cứu tiếp.
 Rakesh N và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu pellet rabeprazol bao tan
ở ruột sử dụng NaOH làm tá dược ổn định. Công thức cho pellet nhân bao gồm:
pellet trơ 400 g, dược chất rabeprazol natri 50g, HPMC E15 5g, NaOH 5g, nước cất
200g. Pellet được bào chế bằng phương pháp bồi dần từ nhân trơ. Sau đó, pellet
15
Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Pellet rabeprazol natri
2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng.
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Rabeprazol natri Ấn Độ USP 32
2 Hydroxypropyl methylcellulose E6 Colorcon USP 32
3 Hydroxypropyl methylcellulose E15 Colorcon USP 32
4 Polyvinyl pyrolidon (PVP) K30 Trung Quốc TCCS
5 Polyvinyl alcol Colorcon USP 32
6 Magnesi carbonat Trung Quốc TCCS
7 Magnesi oxyd Trung Quốc TCCS
8 Kali dihydrophosphat Trung Quốc TCCS
9 Natri hydroxid Trung Quốc TCCS
10 Natri carbonat Trung Quốc TCCS
11 Natri bicarbonat Trung Quốc TCCS