Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học dợc hà nội
Hoàng tháI hoà Đánh giá tình hình sử dụng
thuốc điều trị đái tháo đờng typ 2
tại bệnh viện đa khoa đức giang luận văn thạc sĩ dợc học



Ngời hớng dẫn khoa học:
1
PGS.TS Hoàng Kim Huyền
2
Th.S Phan Quỳnh Lan
Hà Nội 2008
Lời cảm ơn !

Để hoàn thành luận văn này, tôi không thể nào quên công ơn các thầy, các
cô, cơ quan công tác, bạn bè đồng nghiệp, gia đình đã giúp đỡ trong suốt quá trình
học tập, công tác và làm luận văn
Với tất cả lòng kính trọng, trớc hết, tôi xin đợc gửi lời cảm ơn chân thành
đến các thầy cô trờng Đại học Dợc Hà Nội, những ngời đã truyền thụ cho tôi có
đợc kiến thức cơ bản. Đặc biệt tôi xin đợc gửi lời cảm ơn sâu sắc tới cô PGS. TS
Hoàng Kim Huyền, ThS Phan Quỳnh Lan, những ngời đã trực tiếp hớng dẫn tôi
làm luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến gia đình, anh chị, đồng nghiệp công tác
tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang, các anh chị lớp Cao học 10 cùng toàn thể bạn bè,
những ngời đã có những đóng góp ý kiến, ủng hộ động viên trong suốt quá trình
học tập và làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bác sĩ cùng anh chị em phòng khám Nội tiết
Bệnh viện Đa khoa Đức Giang.
Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới bác sĩ CK2 Trần Thị Thanh


2
22T2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn22T 27
22T2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ22T 27
22T2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU22T 27
22T2.2.1. Phương pháp lấy mẫu22T 28
22T2.2.2. Nội dung nghiên cứu22T 28
22T2.2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu22T 28
22T2.2.4. Phương pháp theo dõi tác dụng không mong muốn22T 29
22T2.2.5. Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá22T 29
22T2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu22T 31
22TCHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU22T 32
22T3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU22T 32
22T3.1.1. Tuổi/giới22T 32
22T3.1.2. Thể trạng bệnh nhân22T 33
22T3.1.3. Chỉ số hoá sinh máu của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu22T 33
22T3.1.4. Biến chứng22T 36
22T3.2. THUỐC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 36
22T3.2.1. Các thuốc được sử dụng22T 36
22T3.2.2. Các phác đồ được sử dụng22T 37
22T3.2.3. Tỷ lệ phác đồ đơn độc và phối hợp qua từng tháng22T 39
22T3.2.4. Liều lượng các thuốc được dùng22T 40

3
22T3.2.5. Lựa chọn thuốc và chức năng gan, thận của bệnh nhân22T 41
22T3.3. KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ22T 41
22T3.3.1. Sự thay đổi glucose máu sau điều trị22T 41
22T3.3.2. Sự thay đổi các chỉ số lipid máu sau điều trị22T 49
22T3.3.3. Sự thay đổi thể trạng22T 51
22T3.3.4. Đánh giá các chỉ số chức năng gan, thận qua quá trình điều trị22T 53

sánh một cách hệ thống các thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện vẫn
chưa thực hiện được. Để giải quyết được phần nào nhu cầu bức thiết đó,
chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái
tháo đường typ 2 tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện.
2. Khảo sát hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và theo
dõi các tác tác dụng không mong muốn của thuốc
Từ đó đề xuất phương hướng nâng cao tính hiệu quả, hợp lý, an toàn
trong sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường tại Bệnh viện đa khoa Đức
Giang.

2
CHƯƠNG 1:
TỔNG QUAN

1.1. SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Khái niệm về đái tháo đường
Đái tháo đường (ĐTĐ), theo WHO, là một hội chứng có đặc tính biểu
hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn
insulin hoặc do liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của
insulin [3].
Khái niệm khác, ĐTĐ là do thiếu hụt insulin về số lượng hoặc về chất
lượng dẫn đến tăng glucose máu, có thể có đường trong nước tiểu, kèm theo
rối loạn chuyển hoá lipid, protid và các tổn thương của hệ mạch [14], [38].
Người bình thường glucose máu dao động từ 4,4 – 6,1mmol/L hay 80 –
110mg/dL [20], [27]. Thông thường, nồng độ glucose máu vượt quá
10mmol/L là xuất hiện glucose trong nước tiểu. Nồng độ glucose máu mà khi
vượt quá giá trị này sẽ có glucose trong nước tiểu gọi là ngưỡng thải đường –
hay ngưỡng thận [8].
Sẽ được kết luận là ĐTĐ khi [3], [33], [41], [50]:

+ Tiền sử gia đình có
người bị ĐTĐ typ 2
Biến chứng cấp tính Nhiễm toan ceton Tăng áp lực thẩm thấu
Insulin huyết Thấp hoặc không có Cao hoặc bình thường
Nguyên nhân Suy chức năng tế bào β Kháng insulin
C–peptid Thấp Cao
Dấu hiệu tự miễn
Có (Anti–GAD, ICA
dương tính)
Không
(Anti–GAD, ICA âm tính)
Điều trị Bắt đầu dùng insulin
Thay đổi lối sống → thuốc
hạ glucose uống → insulin

4
1.1.3. Nguyên nhân đái tháo đường
Cho đến nay người ta chưa tìm ra một nguyên nhân cụ thể nào mà là
dựa trên bốn nguyên nhân cơ bản: bệnh lý tụy – gan, nguyên nhân nội tiết, bất
thường insulin, di truyền [11].
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2
Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa thật rõ, song các yếu tố nguy cơ
gây tỷ lệ mắc cao đã được chứng minh [3], [14], [49]:
– Phụ nữ có tiền sử sinh con nặng trên 4kg.
– Gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường.
– Béo phì, cuộc sống tĩnh tại, ít vận động.
– Những người từ 40 tuổi trở lên.
– Rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp.
– Rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose lúc đói.
1.1.5. Biến chứng của đái tháo đường

tổn thương trên vi mạch và tổn thương trên mạch máu lớn:
UTổn thương trên vi mạch
Tình trạng tăng nồng độ glucose máu mạn tính dẫn đến tăng quá trình
glucosyl hoá của hemoglobin (tạo ra HbA1c), của albumin (tạo ra
fructosamin) sinh ra các gốc tự do phá huỷ tế bào và vi mạch. Một giả thuyết

6
khác: trong ĐTĐ, glucose phải chuyển hoá polyol tạo ra fructose + sorbitol.
Và chính sorbitol gây ra bệnh lý thần kinh mạch máu phá huỷ mô [28], [43].
♦ Tổn thương mắt
Bao gồm: đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp, tổn thương đáy mắt.
♦ Bệnh lý cầu thận, thận
Thường xuất hiện sau 3 – 5 năm mắc bệnh ĐTĐ. Biểu hiện trước tiên
là sự tăng bài tiết microalbumin niệu, dần dần giảm khả năng lọc của cầu thận
dẫn đến giữ nước và phù xuất hiện [2], [3].
♦ Bệnh lý thần kinh
Thường xuất hiện rất sớm và có tác giả cho rằng đó là một triệu chứng
chứ không phải biến chứng. Tổn thương thần kinh đặc hiệu nhất là tổn thương
ngoại vi, tỷ lệ tăng theo tuổi và thời gian bị bệnh. Đó là các triệu chứng đau,
nóng rát ở bàn chân, cẳng tay, cảm giác tê bì, kiến bò, liệt dương [5].
UTổn thương trên mạch máu lớn
♦ Bệnh tim mạch
Chính quá trình tăng sinh gốc tự do của ĐTĐ đã làm giảm tổng hợp
nitro oxyd (NO), từ đó phá huỷ lớp tế bào nội mạc. Tỷ lệ mắc các bệnh tim
mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,5 lần người không ĐTĐ [19], [48].
♦ Tổn thương bàn chân
Là do sự phối hợp tổn thương mạch máu và thần kinh: loét bàn chân,
nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng phồng mạch máu ở mu bàn chân.
♦ Tổn thương răng miệng
Do glucose máu tăng cao đã gây viêm, hoại tử các tổ chức quanh răng

về mức sinh lý bình thường để hạn chế được nhiều biến chứng do bệnh ĐTĐ
gây ra. Phối hợp thuốc sớm, và nhiều biện pháp khác để kiểm soát glucose
máu cùng các chỉ số lipid máu, huyết áp, cân nặng hiệu quả nhất [13], [16].
Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản
(không kể các thuốc Đông y) [6], [8], [37], [44]:
+ Nhóm bào chế dạng uống: sulfonylure, biguanid, glitazon, các thuốc
ức chế
α–glucosidase, benflurex, glinid, gliptin…
+ Nhóm bào chế dạng tiêm: insulin, exenatide.
Nhóm bào chế dạng uống trên (trừ nhóm ức chế α–glucosidase) và
exenatide chỉ dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Insulin và nhóm ức chế α–
glucosidase dùng cho cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2.
1.2.3.1. Các sulfonylure (SU)
Tác dụng hạ glucose máu của các SU được Janbon cùng đồng nghiệp
phát hiện năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng. Và
chúng trở thành nhóm thuốc điều trị chủ lực ĐTĐ typ 2 từ cuối những năm
1970 [38], [40].
♦ Tác dụng và cơ chế
Các sulfonylure tác động vào nhiều khâu khác nhau để làm tăng nồng
độ insulin trong máu [7], [27], [47]. Đó là:
– Kích thích tụy tiết insulin: thông qua các kênh Kali phụ thuộc ATP
(gọi tắt là kênh K–ATP) và kênh Calci phụ thuộc điện thế nằm trên màng tế
bào β của tụy. Các SU liên kết với thụ thể của chúng định vị trên màng tế bào
tụy, hoạt động của phức hợp thụ thể này sẽ đóng kênh K–ATP, gây khử cực
màng tế bào β; sự khử cực này cho phép mở kênh Calci phụ thuộc điện thế,

9
đưa CaP
2+
P vào trong tế bào liên kết với calmodulin gây phóng thích insulin từ


Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của sulfonylure và glinid
Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sulfonylure. Tỷ lệ
ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K-ATP.

- SU
- Glinid
Tế bào β
Bài tiết
insulin

Khử cực

Kênh K-ATP
Chuyển hóa

10
♦ Phân loại, đặc điểm
Đến nay, các SU được chia ra làm hai thế hệ:
– Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid,
tolbutamid.
– Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepirid,
glipizid, gliquidon, glyburid [27].
Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với gan
thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc. Nói chung thế hệ 1
nhiều hạn chế. Carbatamid là SU đầu tiên được đưa vào sử dụng song do ức
chế tuỷ xương nên đã nhanh chóng bị loại bỏ, clopropamid là một SU có thời
gian bán thải dài nhất và tác dụng phụ nhiều nhất nên cũng đã lãng quên,
tolbutamid tác dụng phụ trên tim mạch.
Chính do cơ chế tăng bài tiết insulin bằng việc đóng kênh K–ATP nên

trừ glipizid. Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân.
1.2.3.2. Các biguanid
♦ Tác dụng và cơ chế
– Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin như
sulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làm
giảm tính kháng insulin.
– Ức chế quá trình tân tạo glucose (từ glycogen, lactat… tại gan).
– Ức chế hấp thu carbohydrat qua ruột.

12
– Kích thích sử dụng glucose tại các mô.
– Đã có nghiên cứu chứng minh metformin có còn khả năng cải thiện
tình trạng của lớp nội mạc. Metformin còn làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt
hoá plasminogen typ 1 (PAI–1: Plasminogen Activator Inhibitor type 1), tăng
adiponectin. PAI–1 và adiponectin là những chất do tế bào mô mỡ tiết, trong
ĐTĐ và nhồi máu cơ tim thì nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường. Vì
vậy metformin còn có tác dụng trên tim mạch [17].
♦ Phân loại, đặc điểm
Hiện tại có 3 thuốc: phenformin, buformin và metformin.
Các biguanid đã được đề xuất đưa vào nghiên cứu ứng dụng điều trị
ĐTĐ từ những năm 1920, song do sự phát minh vĩ đại ra insulin thời kỳ đó đã
làm các nhà khoa học xao lãng. Mãi đến năm 1957 phenformin là biguanid
đầu tiên mới được dùng, tuy nhiên đến năm 1970 phải ngừng sử dụng do tỷ lệ
tử vong cao do tim mạch (nghiên cứu UGDP – University Group Diabetes
Program bị gián đoạn do dùng phenformin) [39], [40], [46]. Buformin dùng từ
1958. Metformin được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép
năm 1995 và hiện nay đang là thuốc dùng phổ biến nhất, trở thành thuốc đầu
tay trong các phác đồ, là một biguanid có tỷ lệ nhiễm toan lactic rất ít (5 –
9/100.000). Metformin không bị chuyển hoá, không gắn vào protein huyết
tương, bài xuất chủ yếu qua ống thận. Tuy nhiên, metformin hấp thu không

được tạo ra) và tổ chức mỡ. Thuốc làm tăng tính nhạy cảm insulin với các cơ

14
quan trên bằng cách hoạt hoá PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor gamma) vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu vào cơ [40].
– Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulin
trong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4 [17].
– Ngăn cản giải phóng TNFα, leptin từ tế bào mỡ. Các nghiên cứu cho
thấy TNFα và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ.
– Tăng nồng độ adiponectin (glimepirid, một thuốc thuộc nhóm
sulfonylure cũng có tác dụng này). Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết ra
nhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFα và leptin. Người ta nhận
thấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân bị
ĐTĐ, bị nguy mắc các bệnh tim mạch cao. Vì vậy, các thuốc này còn có vai
trò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch [3]. Vì vậy, glitazon có thể
có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi [17].
– TZD còn có tác dụng ngăn cản quá trình tân tạo glucose tại gan.
– Ngoài tác dụng chính là hạ glucose máu còn giảm triglycerid (10 –
20%), tăng HDL (khoảng 19%). Mặc dù tăng cả LDL (tới 12%) song các
nghiên cứu cho thấy cải thiện rõ rệt các biến cố ở mạch máu lớn khi dùng
pioglitazone cho ĐTĐ typ 2 [18], [42]. Tuy nhiên, một thuốc khác trong
nhóm TZD là rosiglitazone lại đang có một số đánh giá sơ bộ (chưa có kết
luận chính thức) cho thấy nguy cơ gây suy tim và nhồi máu cơ tim tăng nên
cũng khuyến cáo không dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết [1].
♦ Phân loại, đặc điểm
Nhóm TZD ra đời vào năm 1997, được xem là nhóm thứ hai có tác
dụng tăng mức độ nhạy cảm insulin (nhóm thứ nhất là biguanid). Troglitazon
là thuốc đầu tiên trong nhóm TZD được dùng nhưng đến năm 2000, Mỹ đã

15

amylase tuỵ có chức năng thuỷ phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, và
disaccharid. Các thuốc ức chế α–glucosidase làm giảm tiêu hoá các hợp chất
carbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăng
glucose máu sau ăn [10], [38].
♦ Phân loại, đặc điểm
Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose.
Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose máu
sau ăn còn hiệu quả trong việc kiểm soát glucose máu sau ăn.
♦ Chỉ định, cách dùng
Đến nay là thuốc uống duy nhất mà có thể dùng cho cả ĐTĐ typ 1 và
typ 2. Nhóm này rất phù hợp với những người hay có nguy cơ bị tăng cao
glucose máu sau ăn.
Dùng khởi đầu liều thấp, acarbose 50mg/ngày từ 1 – 2 tuần rồi tăng dần
sau mỗi 1 – 2 tuần. Uống ngay trong khi ăn.
Mặc dù nếu dùng đơn trị liệu các thuốc nhóm này thì không gây nguy
cơ hạ glucose máu nhưng nếu dùng cùng các thuốc nhóm khác như SU hay
insulin thì có thể xảy ra. Khi dùng phối hợp thuốc ức chế α–glucosidase với
các thuốc trên mà xảy ra nguy cơ hạ đường quá mức thì phải uống glucose
chứ dùng các đường khác thì không thể tiêu hoá và hấp thu được.
♦ Tác dụng phụ
Rất hay gặp tiêu chảy, ngoài ra có thể tăng transaminase gan.
1.2.3.5. Các glinid hay meglitinides
♦ Tác dụng và cơ chế

17
Kích thích các tế bào β đảo Langerhans tiết insulin.
Cơ chế kích thích tụy tiết insulin tương tự các SU mặc dù công thức
cấu tạo của các glinid (dẫn xuất acid benzoic) không liên quan gì đến SU.
Do kênh K–ATP được cấu tạo bởi 2 bán đơn vị: 1 bán đơn vị Kir 6.2
hay bán đơn vị tạo lỗ xuyên thấu, chuyển K

rằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạy
cảm của mô ngoại biên với insulin hơn [27].
Liều dùng: Tuần đầu tiên dùng 150mg/tối; tuần thứ 2: 150mg/trưa,
150mg/tối; từ tuần thứ 3 trở đi 150mg/lần x 3 lần/ngày (sáng, trưa, tối). Uống
vào bữa ăn.
1.2.3.7. Insulin
Insulin là một protein do 51 phân tử amino acid hợp thành, cấu tạo bởi
hai chuỗi: chuỗi A (21 acid amin) và chuỗi B (30 acid amin), 2 chuỗi nối với
nhau bằng cầu nối disulfid (S–S), trọng lượng phân tử 5734 daltons [40], [44].

Hình 1.2. Cấu trúc phân tử proinsulin trước khi tạo ra insulin 19
Các proinsulin không bị giáng hoá ở gan như insulin mà bị giáng hoá ở
thận. Cho đến nay, chưa có nhóm thuốc nào tác động trên giai đoạn chuyển
dạng proinsulin sang insulin. Quá trình này cần enzym để cắt proinsulin thành
insulin + peptic C. Đây cũng là một mắt xích quan trọng trong điều trị vì
trong máu, nồng độ proinsulin thường cao gấp 3 – 4 lần nồng độ insulin [3].
Vậy rất có thể, nguyên nhân trong đái tháo đường (đặc biệt là typ 1) còn có
thể do thiếu hụt enzym chuyển dạng đó dẫn đến thiếu hụt insulin.