”7'
BỘ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
TRẦN HÀ GIANG
K H Ả O S Á T T Ì N H II ì \ I I s ử D Ụ N G C O R T I C O I D
T Ạ I K H O A M i l B Ệ N H V I Ệ N B Ạ C H M A I
• • • •
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 1996-2001)
Người hướng dẫn: ThS. Bùi Đức Lập
TS. Nguyễn Tiến Dũng
Nơi thực hiện: Khoa Nhi-Bệnh viện Bạch Mai.
Bộ môn Dược lâm sàng
Thời gian thực hiện: 3/2001 đến 5/2001
• Ậ. {ớ.ồb \
í 1 S‘v \ M
Ị - i -U v 1V ■ ,
V , \ kl4S~í~ J
HÀ NÔI 5-2001 \ ls T
-■* -•* ^
LC m
tv Ị
Trong quá trình nghiên cứu tìm hiểu để hoàn thành khoá luận này tôi
đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ, động viên của các thầy cô, các bạn và
gia đình.
Tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới
những người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong nghiên cứu.
Đồng thời, tôi cũng xin chân thành cảm ơn thầy cô trong Bộ môn Dược
Lâm Sàng, Tổ môn tin học, các phòng ban trong trường Đại học Dược và các
bạn đã giúp đỡ tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành khoá luận này
Xin cảm ơn các cô chú trong ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp,
khoa Nhi,và khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi

2.9 Một số điều cần lưu ý khi sử dụng corticoid

15
2.10 Tương tác của glucocorticoid với các nhóm thuốc
16
PHẨN 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17
3.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

17
3.2 Kết qủa nghiên cứu và bàn luận 19
3.2.1. Khảo sát chung 19
3.2.2. Khảo sát việc sử dụng corticoid

25
3.2.3. Kết qủa theo dõi trên bệnh nhân
35
PHẨN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ x u ấ t . 37
4.1 Kết luận 37
4.2 Đề xuất 38
PHẦN 1
ĐẶT VẤN ĐỂ
Cùng với tiến bộ của y học và sự phát triển của khoa học kỹ thuật ngày
càng ra đời nhiều loại thuốc để phục vụ công tác chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ
nhân dân. Số lượng và chủng loại thuốc tăng nhưng công tác quản lý thuốc lại
chưa được chặt chẽ, việc mua bán dễ dàng, tự do dẫn đến hậu quả thật khôn
lường nhất là những nhóm thuốc phải sử dụng thận trọng cho các đối tượng
đặc biệt như: trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú Hiện
nay sử dụng thuốc cho trẻ em được quan tâm đặc biệt, bởi vì “Trẻ em không
phải là người lớn thu nhỏ". Cơ thể trẻ có những đặc điểm riêng biệt và ỉà một
cơ thể đang phát triển vì vậy chức năng của cơ thể trẻ ảnh hưởng trực tiếp đến

năng. Những đặc điểm khác biệt của trỏ em ở lứa tuổi này so với trẻ lớn là:
Tỷ lệ nước trong cơ thể khá cao, đặc biệt là trẻ đẻ non. Điều nàv đặc
biệt quan trọng đối với các thuốc tan trong nước và có phạm vi điều Irị hẹp
như các amino glycosid, theophylin.
Lượng dịch vị/kg cân nặng ít hơn người lớn và độ toan dịch vị kém, chỉ
đạt được bằng người lớn khi trẻ được ba tuổi, điều này ảnh hưởng đến sự iổn
hoá của thuốc, làm thay đổi hấp thu thuốc. Do đó các thuốc ít iôn hoá thì hấp
thu tốt hơn; việc hấp thu những thuốc có bản chất acid yếu ở đối tượng này
kém hơn ở trẻ 1 Ớ11 , trái lại các thuốc có bản chất bazơ yếu lại hấp thu tốt hơn.
Trổ phát triển nhanh, có nhiều thay đổi về chuyển hoá và thải Irừ thuốc
vì vạy cần điều chính liều cho từne, bệnh nhi cụ thể [1].
Trỏ dune; nạp với các tác dụng phụ của thuốc kém, đồng thòi cũng khó
phái hiện độc tính của thuốc.
Hệ men phân huỷ thuốc chưa hoàn chỉnh do đó một số thuốc ỏ' dạng
esíe hoá như cloramphenicol palmitat không tách được gốc este để giải phóng
thuốc ở dạng tự do, làm cản trở hấp thu hoạt chất.
-3-
2.1.2. Thòi kỳ bó mẹ (dưới một tuổi)
Ở thời kỳ này c,ơ thể lớn rất nhanh, các chức năng sinh lý đã khá hoàn
chỉnh so với giai đoạn sơ sinh nhưng tỷ lệ các thành phần dịch trong cơ thể
thay đổi nhanh, đặc biệt là tỷ lệ nước trên cân nặng. Đặc tính này phần nào
ảnh hưởng đến phân bố thuốc trong cơ thể. Đến cuối năm đầu tiên trọng lượng
của trẻ tăng gấp ba lần, chiều cao tăng gấp rưỡi so với lúc mới sinh, vì vậy liều
lượng thuốc cần tính theo mg/kg hoặc mg/m2 cơ thể, không nên tính theo
những công thức suy từ cân nặng của người lớn [1].
Hệ cơ bắp của trẻ em nhỏ, lại chưa được tưới máu đầy đủ do đó nên hạn
chế tiêm bắp vì khó biết được chính xác sinh khả dụng để có được một liều
íhuốc chính xác [1]. Đường thuốc qua da cũng cần được đặc biệt lưu ý vì da
trỏ mỏng nên khả năng thấm thuốc mạnh hơn so với người lớn. Các loại ihuốc
hấp thu nhiều qua da như corticoid phải được thận trọng khi bôi vì tác dụng có

dùng những chất kích thích khác như rượu và các chất ma tu ý có thể dẫn đến
thay đổi chuyển hoá thuốc hoặc tương tác thuốc.
Các rối loạn tâm thần, mặc dù ít được nghiên cứu như: chứng háu ăn
hoặc chán ăn tâm thần cũng có thể làm thay đổi phân bố và chuvển hoá thuốc.
Những trường hợp này đòi hỏi phải điều chỉnh liều.
Việc dùng thuốc theo chỉ định ở tuổi này cũng cần lưu ý vì bản thân đã
trưởng thành, có cảm giác mình đã là người lớn nên dỗ chủ quan, lơ là dẫn đến
việc ngừng thuốc sớm, uống không đủ liều hoặc quá liều hoặc uống không
đúng với thời gian cần dùng trong ngàv.
5-
2.2. MỘT VÀI NÉT VÊ Dược ĐỘNG HỌC CỦA CORTICOID
2.2.1. Hấp thu
Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, hấp thu được qua da, qua kết mạc,
màng hoạt dịch, dạng este tan trong nước có thể dùng tiêm bắp hoặc tĩnh
mạch.
2.2.2. Phân bố
Vào cơ thể, thuốc gắn có phục hồi vào protein huyết tương [5]. Protein
này có thể là globulin có ái lực rất cao với thuốc gọi là transcortin, một phần
eắn lỏng leo vào albumin, chỉ có một lượng rất nhỏ khoảng 10% ỏ' trạng thái
tự do [10].
Các GC có thể cạnh tranh lẫn nhau để liên kết với transcortin, nhưny,
dẫn xuấl GC tổng họp liên kết yêu hơn cortisol và thường gắn vào albumin.
2.2.3. Chuyển hoá
Chủ yếu ở gan: những phản ứng chính là khử liên kết đôi ử vị trí C4-C5,
thế 3-OH vào ceton, tiếp đó liên họp với sulfat, acid glycuronic để tạo este
hoặc glvcuronid mất tác dụng và thải theo nước tiểu [4]. GC còn chuyển hoá ở
thận, ở một số tổ chức khác.
2.2.4. Thải trừ
Sau thời gian chuyển hoá ở gan thuốc trở nôn bất hoạt dưới dạng lioà
tan và được thải trừ qua thận ra nước tiểu.

2.4. TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID Đ ối VỚI c ơ THỂ
2.4.1. Tác dụng trên chuyển hoá các chất
GC ảnh hưởng nhiều nhất trên chuyển hoá glucose: tăng tạo glycogen
tại gan, tăng tổng hợp glycogen từ nhiều nguồn, đặc biệt là lừ các acid amin,
mặt khác ngăn cản việc chuyển glucose vào trong tế bào và do đó giảm sử
dụng glucose ở các tổ chức ngoại vi [1,2].
Với chuyển hoá protein, GC ngăn cản tổng hợp protein lù' các acid
amin, thúc đẩy việc chuyển các acid amin vào chượng trình tổng hợp glucose
[2].
Với lipiđ, GC tăng phân huỷ lipid từ các mô mõ’ nên tăng giải phóng
glycerol và acid béo vào máu.
GC ảnh hưởng lên cân bằng điện giải hoặc qua tác động lên thụ thể MC
(có tác dụng giữ Na+ và nước, tăng bài xuất K+) hoặc qua tác động lên thụ thể
GC (gây tăng sức lọc cầu thận, tăng cung lượng tim).
2.4.2. Trên mô liên kết
GC ức chế hình thành tế bào sợi, giảm tạo collagen, giảm sự hình thành
mô liên kết [1]. Tác dụng này cũng là hậu quả của sự ức chế tổng họp protein.
- 8 -
2.4.3. Trên sự tạo máu
GC ít ảnh hưởng đến sự tạo hồng cầu và nồng độ hemoglobin ở liều
sinh lý nhưng lại tăng hồng cầu khi dùng liều cao hoặc khi bị Cushing và giảm
hồng cầu trong hội chứng Addison [1].
Với bạch cầu: làm tăng bạch cầu đa nhân, nhưng lại rút ngắn đời sống
của bạch cầu (giảm t1/2 của bạch cầu), giảm sự tạo lympho và chức năng hoạt
động của bạch cầu (giảm sự thoái bạch cầu khỏi lòng mạch, giảm sự di
chuyển của bạch cầu đến tổ chức viêm) [1],
2.4.4. Tác dụng chống viêm
Là tác dụng được lưu ý nhiều nhất làm cho các chế phẩm GC đưực sử
dụng rộng rãi vượt ra ngoài việc sử dụng của hormon. Tác dụng chốn^ viêm
của GC ức chế sự hình thành viêm ở giai đoạn sớm hơn nhóm NSA1D. Tác

mạnh [4].
2.5.2. Co chế tác dụng trong tế bào
GC gây cảm ứng giúp tạo Protein dặc hiệu là lipomođulin
(macrocortin). Bạch cầu trung tính bắt đầu tạo lipomođulin 2-3 giờ sau khi
người bệnh dùng GC (tổng hợp Protein này mạnh nhất sau khi đímg GC 16
giờ). Trong lúc đó, hiện tượng hoá ứng của tế bào này bị Iigừng trệ, chứng tỏ
tác dụng cơ bản của GC trên bạch cầu trung tính là sự gây cảm ứng tạo
lipomođulin [4].
Lipomodulin ức chế phospholipase A, ở bạch cầu trung tính, nguyên
bào sợi, tế bào lympho khi những tế bào nào bị kích thích bởi các yếu tố
- 10-
hoá ứng động, bởi bradykinin cản trở tạo leucotrien (chủ yếu leucotrienC),
cắt nghĩa một phần tác dụng GC chữa viêm, choáng, trong phản vệ, hen hoặc
nhiều biểu hiện dị ứng khác.
GC cảm ứng tạo lipomodulin, ức chế hoạt tính của phospholipase An,
ức chế tạo prostaglandin và prostacyclin. Prostaglandin và leucotrien tác dụng
hiệp đồng, làm nghiêm trọng Ihêm quá trình viêm. Nhưng thông qua
lipomodulin, GC ức chế được cả 2 con đường lipooxygenase và
cycỉooxvgenase (cơ chế gián tiếp), làm giảm hàm lượng của cả hai họ
leucoirien và prostaglandin [2,4], Vì thế GC trội hơn hẳn thuốc chống viêm
NSAID.
GC làm cho bạch cầu đa nhân, tế bào thực bào đơn nhân giảm ihâm
nhiễm vào ổ viêm, do GC làm giảm tích tụ những tế bào này ỏ' khoang máu,
do GC làm giảm tưới máu tại ổ viêm còn do ức chế trực tiếp trên tế bào thực
bào Ị4 Ị.
GC ức chế miễn dịch, nhưng cơ chế nào đã khiến GC làm SUV VCU giảm
sinh trưởng và diệl tế bào lympho? GC ức chế sự thay đổi của nguvên bào
lyrnpho, do cản trở tạo interleukin 2 ( IL 2); T-cell growth factor (TCGF);
interleukin 2 cần cho bành chướng dòng tế bào T.
GC cản trở sản xuất interleukin 1(IL1) ở đại thực hào. IL1 đưa lin từ đại

- Trong điều trị ung thư cũng có rất nhiều chỉ định dùng GC, đặc biệt
trong ung thư bạch cầu.
- Một số bệnh về da nhờ tác dụng tiêu sừng, làm mỏng da và biểu bì
hoặc ức chế miễn dịch.
2.7. CHỈ ĐỊNH CORTICOID ở TRẺ EM
Trẻ em có đặc điểm là tổ chức dacở xương chưa phát triển, hệ thống
miễn dịch chưa hoàn chỉnh. Sự đáp ứng của thuốc ở trẻ em khác người trưởng
thành nên khi dùng phải thận trọng, cả về chỉ định lẫn liều lượng để tránh tai
biến.
Các bệnh hav được chỉ định: Hội chứng thận hư, bệnh máu ác tính, các
dị ứng da, đường hô hấp nặng, viêm đa khớp dạng thấp, phù thanh môn, hội
chứng thải bỏ mảnh ghép trong ghép thận.
Phối hợp trong điều trị các bệnh: Viêm não trong bệnh phát ban do
virul, thiếu máu do tự kháng thể, xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên
nhân, tăng canxi máu khôns, rõ nguyên nhân, hạ đường huvết cơ nărm.
2.8. TÁC DỤNG PHỤ CỦA CORTICOID TRÊN TRẺ EM
Ngoài những tác dụng phụ thường gặp như ở người lớn khi dùng
corticoid cho trẻ em cần có những tác dụng phụ cần phải quan tâm đặc biệt:
2.8.1. Chậm phát triển, thưa xương và rối loạn dinh dưỡng
- Chậm phát triển: corticoid gây chậm lớn về tầm vóc, thậm trí ức chế
sự phát triển thể lực ngay cả với liều nhỏ [5]. Cơ chế chậm lớn dính liền với
tính chuyển hoá của corticoiđ trên sụn tiếp hợp. Sụn tiếp hợp bị ức chế không
tăng sinh, phân chia tế bào giảm.
Tác dụng gây chậm lớn ở trẻ em là hậu quả sự giảm mức hormon tăng
trương kết hợp với ức chế sự tạo xương và giảm hoạt động của hormon tuyến
giáp [1],
Nói chung tai biến này sẽ phục hồi khi ngừng thuốc, trừ khi dùng quá
liều, tuy nhiên chậm lớn sẽ ảnh hưởng đến tâm sinh lý của trẻ đang đi học.
Hiện nay người ta khắc phục tác dụng phụ này bằng cách tìm liều công hiệu
thấp nhất và cho bệnh nhân dùng thuốc cách nhật.

Trên hai tháng: tai biến nặng, hồi phục chậm
Tác dụng phụ tỷ lệ thuận với mức liều và độ dài của đợt điều trị. Nên
chọn loại có thời gian bán Ihải ngắn hoặc vừa, những chế phẩm có tác dụn«
kéo dài thì khả năng £ặp tác dụng phụ càng nhiều.
Suy thượng thận là một tai biến đáng ngại khi dùng corticoiđ, thường
xảy ra khi dùng dài ngày, khi dùng dạng bào chế có tác dụng kéo dài hoặc
điều trị cho người cao tuổi, do đó cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này.
Để tránh suv thượng thận cấp, cần lưu ý: không ngừng thuốc đột ngột, ngay cả
n
hững mức liều rất thấp nhưng với thời gian kéo dài (0.1mg/kg/24h tức tươnĩí
đương với khoảng 1-2 viên pređnisolon 5"'g) [1].
Có thể gặp hiện tượng chán ăn, mệt mỏi hoặc trầm cảm sau khi ngừng
thuốc; nguyên tắc chung là ngừng thuốc từ từ để tránh ảnh hưởng đến chức
năng của thượng thận. Những hiện tượng này sẽ hồi phục sau một thời gian.
Nếu cần có thể dùng các thuốc điều tiị triẹu chứng nhưng cố gắng không đưa
lại corticoid [1].
Lượng Na+ được sử dụng chỉ cần chú ý nếu dùng loại có tác dụng giữ
muối như HC, cortison, prednison, prednisolon.
Lượng K+ phải đủ. Nếu cần có thể bổ sung K+ hoặc dùng chế độ ăn giàu
K+ (có nhiều trong hoa quả), nên giám sát K+/ máu khi dùng liều cao, kéo dài,
đặc biệt khi có phối hợp với thuốc lợi tiểu thải K+.
Lượng Ca++ nên khoảng lg/ngày kết hợp với khoảng 400 đơn vị vitamin
D là bắt buộc nếu điều trị kéo dài. Không nên dùng liều cao Ca++ và vitamin D
vì sẽ làm tăng nguy cơ sỏi thận hoặc tăng Ca++/máu [1,2].
2.10. TUƠNCi TÁC CỦA GC VỚI CÁC NHÓM THUỐC
2.10.1. Do cảm ling enzym chuyển hoá
Các thuốc phenobarũtaỊ diphenylhydantoin, l'ifampicin, làm tăng thải
pređnisolon, làm 2,iảm tác dụng của pređnisolon.
GC dùng lâu tự gây cảm ứng chuyển hoá của chính mình, lự tăng thải.
2.10.2. Do các nhóm thuốc khác

/ - ,
ị * ' s '
"17_ /
P: là tỷ lệ ước tính dựa trên khảo sát thử
d: là khoảng sai lệch cho phép giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ
thực của quần thể nghiên cứu
z2( !_ ap ) -Hệ số tin cậy, giá trị z thu được từ bảng z ứng với giá trị a
được chọn.
Với độ tin cậy 95%, mức ý nghĩa thống kê a =0,05 thì z (ỵ.ap) =1,96.
Trong công thức này chúng tôi dự kiến cho phép sai số là 5%(d = 0,05).
Từ đó tính được là:
0.38(1- 0.38)
n= 1.962

= 362 (bệnh án)
0.052
* Phương pháp lấy mẫu
+ Tổng số bệnh án tại khoa nhi năm 2000 là 1278 bệnh án, với cỡ mẫu
cần lấy là 362 bệnh án, chúng tôi quyết định chọn mẫu theo phương pháp
chọn mẫu hệ thống. Rút ngẫu nhiên một trong số 3 bệnh án đầu của năm
2000, sau đó cứ cách 2 bệnh án rút 1 bệnh án cho đến khi được 362 bệnh án
(loại trừ bệnh án của bệnh nhân trốn viện hoặc chuyển viện trong vòng 24 giờ
vì các bệnh án này không có giá trị theo dõi sử dụng thuốc, các bệnh án tử
vong xếp loại riêng, không lấy vào số liệu khảo sát).
+ Lập phiếu ghi chép các bệnh án được chọn.
* Xử lý kết quả
Sau khi các dữ liệu được thu thập, chúng tôi xử lý số liệu bằng phương
pháp thống kê y học. Các giá trị được xác định với độ tin cậy 95%.
* Các chỉ tiêu khảo sát
+ Khảo sát các yếu tố liên quan đến việc sử dụng corticoid

Tổng cộng
362
100.0
IDưói 1 tháng
11 tháng -1 tuổi
□ 1 -6 tuầ
17-15 tua
0,8%
Biểu đồ 1: Tỷ lệ bệnh nhân ở từng lứa tuổi
Nhận xét:
- Trên 6 tuổi (tuổi đi học) trẻ có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất, chiếm
43.6%.Thấp nhất là trẻ sơ sinh (dưới một tháng tuổi) chiếm 0.8%.
- 19-
- Trẻ sơ sinh được thừa hưởng các yếu tố miễn dịch từ người mẹ, mặt
khác những đứa trẻ ra đời đã được hưởng một sự quan tâm chăm sóc đặc biệt
tại các trung tâm y tế nên tránh được các bệnh có nguy cơ cao như các bệnh
nhiễm khuẩn ở rốn, hô hấp, da. Hơn nữa những năm gần đây điều kiện kinh tế
xã hội khá lên, những hiểu biết của người mẹ ngày càng cao và có những
chuẩn bị đầy đủ nhất cho đứa trẻ ra đời.Tỷ lệ trẻ sơ sinh mắc bệnh thấp là điều
đáng mừng. Lứa tuổi đi học do sự hiếu động nghịch ngợm, sự tiếp xúc môi
trường, bạn bè nên ở tuổi này trẻ dễ mắc bệnh nhiễm khuẩn, đánơ lưu ý lúc
này là rất dề mắc bệnh thấp tim [8], đồng Ihời mắc các bệnh dị ứng như hen,
mẩn mày đay, viêm thận. Những biến đổi về tâm sinh lỷ, nội tiết, sinh dục làm
trẻ dỗ mắc các rối loạn về tâm thần, tim mạch. Đó là lí do giải thích tại sao ở
độ tuổi đi học trỏ nhi vào viện nhiều nhất.
- Thời kỳ bú mẹ (từ 1 tháng - dưới 1 tuổi) tỷ lệ trẻ mắc bệnh vào viện đã
cao hơn so với trẻ sơ sinh do yếu tố miễn dịch từ mẹ giảm dần,miễn dịch chủ
động yếu.Trong thời kỳ này, nếu không được quan tâm chăm sóc đặc biệt trỏ
rất dễ mắc bệnh nhất là khi thời tiết thay đổi, có dịch bệnh
- Trước tuổi đi học (1-6 tuổi) là một giai đoạn phát triển dài, trỏ phát

9.9
Tổng
362 100.0
Biểu đồ 2: Tỷ lệ các nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Ni'VOlv-i bá^-1
H Các bệnh đường
hô hấp
M
Các bệnh đường
tiêu hoá
□ Các bệnh vẽ thận
□ Các bệnh vê máu
E Các bệnh cơ
xương khớp
[3 Các bệnh về tim
mạch
M
Các bệnh về não
Q
SẬ-h '(hc^
Nhận xét:
- Khoa Nhi là một khoa tổng hợp do vậy các nhóm bệnh có tính chất
dàn trải,mô hình bệnh tật phong phú. Qua các ca khảo sát gặp hầu hết các