B Y T
TRNG I HC DC H NI

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị THIếU MáU
BằNG ERYTHROPOIETIN TRÊN BệNH NHÂN
SUY THậN MạN ĐANG ĐƯợC LọC MáU CHU Kỳ
TạI BệNH VIệN ĐA KHOA TỉNH ĐIệN BIÊN
LUN N DC S CHUYấN KHOA CP II

CHUYấN NGNH : DC Lí-DC LM SNG
M S : CK 62.73.05.05 Ngi hng dn khoa hc: TS Nguyn Th Liờn Hng
Ni thc hin : Trng i hc Dc H Ni
Bnh vin a khoa tnh in Biờn
Thi gian thc hin : Nm 2011

H NI - 2013


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi trực tiếp tham
gia. Các số liệu trong Luận án là có thật do tôi thu thập một cách khách
quan, khoa học và chính xác.
Kết quả Luận án chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay công
trình khoa học nào.
Tác giả Bùi Thị Tâm LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học
trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và hoàn thiện luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng quý trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị
Liên Hương, Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội,
người Thầy đã tận tình hướng dẫn giúp đỡ, cung cấp cho tôi những kiến thức,
phương pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, TS Nguyễn
Hoàng Anh đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và giúp đỡ
tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn quý Thày - Cô, Bộ môn Dược Lý, Trường
trường Đại họa Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ kiến thức, giúp
đỡ tôi trong thời gian học tập.
Tôi xin trân thành cảm ơn Ban giám đốc Sở Y tế tỉnh Điện Biên, Ban
Lãnh đạo bệnh viện đa khoa tỉnh Điện Biên, cùng tập thể cán bộ nhân viên
các khoa Dược, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SUY THẬN MẠN 3
1.1.1. Tình hình dịch tễ học 3
1.1.2. Định nghĩa STM 3
1.1.3. Nguyên nhân suy thận mạn 4
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của STM 5
1.1.5. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của STM 6
1.1.6. Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ 9
1.1.7. Điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối 10
1.2. THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM 12
1.2.1. Thiếu máu và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM 12
1.2.2. Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối 13
1.2.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM 15
1.3. EPO VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM 16
1.3.1. Nguồn gốc, cấu trúc và phân loại erythropoietin 16
1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO 18
1.3.3. Dược động học 18
1.3.4. Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM 20
1.4. ĐIỀU TRỊ BẰNG EPO Ở VIỆT NAM 26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 27
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.2.1. Loại hình nghiên cứu 27
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu 27
2.3. NỘI DUNG VÀ CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 28

QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 42
3.3.1. Hiệu quả của EPO trong điều trị thiếu máu 42
3.3.2. Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số hematocrit 47
3.3.3. Hiệu quả của EPO thể hiện trên số trường hợp cần truyền máu 49
3.3.4. Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 50
Chương 4: BÀN LUẬN 55
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 55
4.2. BÀN LUẬN VỀTÌNH HÌNH SỬ DỤNG EPO 57
4.3. BÀN LUẬN VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ MỨC
ĐỘ THIẾU 58
4.4. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG EPO TRONG ĐIỀU
TRỊ THIẾU MÁU VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GẶP PHẢI
TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 59
4.4.1. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào chỉ số huyết học 59
4.4.2. Hiệu quả của EPO thể hiện trên số trường hợp cần truyền máu 61
4.4.3. Biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 62
KẾT LUẬN 64
KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại mức độ suy thận theo hội thận học Hoa Kỳ 10
Bảng 1.2. So sánh các thông số dược động học giữa các EPO 19
Bảng 2.1. Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa máu 30
Bảng 2.2. Các trị số bình thường của xét nghiệm huyết học 31
Bảng 2.3. Các trị số bình thường của Xét nghiệm sinh hóa nước tiểu 31

Biểu đồ 3.2.b. Chỉ số huyết áp tâm trương của bệnh nhân theo thời gian 51
DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo phân tử của EPO 17
Hình 1.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 281 ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu máu là một biến chứng phổ biến và trầm trọng, xuất hiện từ rất
sớm trên bệnh nhân STM (STM). Thiếu máu là tiêu chuẩn để đánh giá tính
chất mạn tính của STM. Đặc biệt, ở giai đoạn cuối, tình trạng thiếu máu trở
nên trầm trọng, đời sống hồng cầu giảm ở bệnh nhân STM cũng là một yếu tố
nặng thêm tình trạng thiếu máu. Nguyên nhân chính dẫn đến thiếu máu là do
thận giảm hoặc không còn sản xuất erythropoietin (EPO) - một chất điều hòa
sự biệt hóa sản sinh dòng hồng cầu [17],[21],[26].
Năm 1983, các nhà khoa học đã chế tạo thành công EPO người tái tổ
hợp nhờ công nghệ gen[1]. Năm 1989 EPO đã được FDA của Mỹ (Food and
Drug Administration) phê duyệt cho chỉ định điều trị thiếu máu cho bệnh
nhân STM[1]. Từ đó, rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị thiếu máu
trong STM của EPO nói chung và các chế phẩm EPO khác nhau nói riêng đã
được khám phá. Bên cạnh đó, các nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến tác
dụng của EPO như: đường dùng, vai trò của sắt, dinh dưỡng và các yếu tố
bệnh lý mắc kèm cũng đã và đang tiếp tục được nghiên cứu. Cũng vì thế mà

3. Đánh giá hiệu quả việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu và các
biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị. 3 Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SUY THẬN MẠN
1.1.1. Tình hình dịch tễ học
Trên thế giới các nhà khoa học Mỹ dự báo số người mắc bệnh STM
phải điều trị lọc máu và ghép thận sẽ tăng lên từ 453.000 vào năm 2003 lên
đến 651.000 vào năm 2010. Hiện nay thế giới có khoảng 1,5 triệu người STM
giai đoạn cuối [17].
Tại Mỹ theo nghiên cứu của NHANES-III của Mỹ công bố năm 2007
thì tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thận là 13% [17].
Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào ở quy mô toàn quốc về tỷ lệ mắc
STM tính, chủ yếu các kết quả báo cáo mang tính chất dịch tễ của một số
vùng [17].
1.1.2. Định nghĩa STM
Suy thận mạn là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển mạn tính
qua nhiều năm tháng, là sự giảm mức lọc cầu thận (MLCT) dưới mức bình
thường, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng gây giảm sút từ từ

STM do bệnh mạch máu thận
Bệnh lý mạch máu thận có thể mắc phải do nhiều nguyên nhân:
- Huyết khối vi mạch thận
- Hẹp động mạch thận
- Viêm nút quanh động mạch
- Tắc tĩnh mạch thận
- Bệnh u hạt Wegener
5 - Viêm mạch dị ứng
Các tình trạng này đều có thể dẫn tới suy thận và STM [17].
STM do bệnh thận bẩm sinh, di truyền
Bệnh thận bẩm sinh có thể do di truyền hoặc không do di truyền bao gồm:
- Thận đa nang
- Thận nhiều nang đơn
- Hội chứng Alport (viêm cầu thậncó điếc)
- Bệnh thận chuyển hóa (cystinose oxalose). 

Không tìm thấy nguyên nhân
Một số trường hợp khi bệnh nhân đến giai đoạn muộn rất khó tìm
nguyên nhân ban đầu gây nên STM.
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của STM
Cơ chế bệnh sinh của STM được giải thích dựa trên cơ sở lý luận của
thuyết nephron nguyên vẹn có thể tóm tắt như sau:
Mặc dù tổn thương khởi phát ở cầu thận, hệ mạch thận hay tổ chức ống
kẽ thận thì các nephron bị thương tổn nặng cũng sẽ bị loại trừ khỏi vai trò
chức năng sinh lý. Chức năng của thận chỉ được đảm nhiệm bởi các nephron
nguyên vẹn còn lại. Khi khối lượng nephron chức năng bị tổn thương quá
nhiều, số còn lại không đủ để duy trì sự hằng định của nội môi thì sẽ dẫn tới
xuất hiện các biến loạn về nước tiểu, điện giải, về tuần hoàn, về hô hấp, về

nhỏ không đều. Nhiều bệnh nhân được khám vì thiếu máu mới phát hiện là do
STM [9],[17].
- Tăng huyết áp: tăng huyết áp là biểu hiện rất thường gặp. Khoảng 80-
90% trong số bệnh nhân STM giai đọan V và chiếm 10-25% số bệnh nhân thận
nhân tạo chu kỳ. Trên lâm sàng rất khó phân biệt giữa tăng huyết áp do suy
thận hay suy thận do tăng huyết áp ở những bệnh nhân đến muộn hoặc không
được theo dõi từ đầu. Trong STM thường gặp tăng huyết áp tâm thu, tâm
7 trương, tăng huyết áp tâm thu đơn độc, hoặc tăng huyết áp tâm thu nổi trội hơn.
Cơ chế chủ yếu là giữ muối, giữ nước, tăng hoạt tính của hệ renin-angiotensin-
aldosteron Tình trạng THA còn phụ thuộc vào nguyên nhân gây STM: với các
bệnh nhân STM do bệnh lý mạch máu thận hay trong bệnh lý cầu thận thì biểu
hiện THA đến sớm và nặng hơn so với bệnh nhân STM do viêm đài bể thận
mạn. Cần lưu ý, bệnh nhân STM có từng đợt THA nặng làm chức năng thận
suy sụp nhanh chóng hơn tạo ra một vòng xoắn bệnh lý giữa STM và THA.
Bệnh nhân có thể tử vong nếu tình trạng THA không được kiểm soát
kịp thời [9],[17],[26],[30],[31].
- Suy tim: suy tim ở bệnh nhân STM có thể do nhiều cơ chế khác nhau,
đôi khi có sự phối hợp nhiều cơ chế trên cùng một người bệnh (do THA, do
quá tải muối và nước, do thiếu máu nặng). Khi có suy tim xuất hiện thì có
nghĩa là STM đã ở giai đoạn nặng vì thường do giữ muối, giữ nước và tăng
huyết áp lâu ngày của quá trình STM. Đây là một trong những nguyên nhân
gây tử vong thường gặp ở bệnh STM [17].
- Xuất huyết: thường gặp các biểu hiện chảy máu mũi, chảy máu chân
răng hay chảy máu dưới da. Xuất huyết tiêu hóa thường ít gặp trong STM
nhưng nếu có thì rất nặng làm ure máu tăng lên rất nhanh kéo theo nhiều biến
loạn về chuyển hóa.
- Trên da: ở bệnh nhân STM, da thường xanh bủng do thiếu máu và ứ

thận càng nặng.
- Nito phi protein máu cao: ure máu, creatinin máu tăng cao [16]. Ure máu
tăng cao trên 8 mmol/1, creatinin máu tăng trên 1,5 mg/dl hoặc trên 130 µmol/.
- Kali máu: khi STM có kèm theo toan máu hoặc không, hoặc đợt cấp
của STM tính thường làm cho khả năng đào thải kali kém dẫn tới kali máu
tăng, đây là một cấp cứu nội khoa cần phải xử trí nhanh và kịp thời.
- pH máu giảm: suy thận giai đoạn III, IV, pH máu giảm, dự trữ kiềm
giảm, kiềm dư giảm biểu hiện của toan máu.
9 - Rối loạn canxi máu và phospho máu: trong giai đoạn đầu canxi máu
giảm, phospho máu tăng. Khi canxi máu tăng, phospho máu giảm là có khả
năng cường cận giáp trạng thứ phát [1],[17].
- Bất thường về thể tích và thành phần nước tiểu: xuất hiện protein
niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.
+ Thể tích nước tiểu: có giai đoạn nước tiểu nhiều 2 – 3 lít/ngày, nhất là
do viêm thận, bể thận mạn. Đái nhiều về đêm là dấu hiệu của STM. Ở giai
đoạn suy thận nặng thì hầu hết bệnh nhân tiểu ít (khoảng 500-800 ml/ngày).
Tuy nhiên, tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu là các biểu hiện trong đợt cấp
của STM hoặc suy thận giai đoạn cuối [17] .
+ Protein niệu: ở STM giai đoạn III-IV bao giờ cũng có nhưng không
cao. Nếu là viêm thận bể thận thì chỉ trên dưới 1g/24h. Nếu là viêm cầu thận
mạn thì protein niệu thường là 2-3g/24h.
+ Hồng cầu niệu: nếu có đái máu phải nghĩ đến sỏi thận tiết niệu. Trong
viêm cầu thận mạn cũng có hồng cầu trong nước tiểu, nhưng khi đã có STM
do viêm cầu thận mạn thì ít gặp đái máu.
+ Bạch cầu niệu: có trong trường hợp suy thận do viêm thận bể thận
mạn có thể gặp đái ra mủ.
+ Trụ niệu: có trụ hạt hoặc trụ trong tuy nhiên không phải bao giờ cũng

3
> 90 60-89 30-59 15-29 < 15
Phân loại
Chưa suy
thận
Suy thận
nhẹ
Suy thận
vừa
Suy thận
nặng
Suy thận
giai đoạn
cuối
Xử trí
Tìm nguyên
nhân
Theo dõi
huyết áp,
hóa sinh
Làm thông
động-tĩnh
mạch
Lọc ngoài
thận hay
ghép thận
Theo dõi
định kỳ hàng
năm
Theo dõi

Lọc máu hay chạy thận nhân tạo là phương pháp lọc ngoài thận hay lọc
ngoài cơ thể dựa trên nguyên tắc trao đổi qua lại giữa máu của bệnh nhân và
dịch lọc (có thành phần giống với thành phần của dịch tế bào) thông qua một
số màng lọc bán thấm cellulose hoặc sợi tổng hợp.
Thận nhân tạo đòi hỏi phải thiết lập một vòng tuần hoàn máu ngoài cơ
thể để thẩm phân máu liên tục 3- 4giờ/lần lọc, 2- 3 lần/tuần.
Máy nhân tạo là thiết bị được đảm bảo mọi điều kiện tối ưu và an toàn
để thực hiện các quá trình hóa lý trong quả lọc thận. Máy gồm hai phần: vòng
tuần hoàn ngoài cơ thể và hệ thống dịch lọc [1].
Chỉ định thận nhân tạo:
Có mức lọc cầu thận < 10% bình thường do các nguyên nhân:
+ Viêm cầu thận mạn tính
+ Viêm kẽ thận mạn tính
+ Đái tháo đường
+ Bệnh tạo keo
+ Bệnh chuyển hóa (thống phong, đa u tuỷ xương…)
+ Thận đa nang
STM giai đoạn IV, V
STM có K
+
> 6,5mEq/l, điều trị nội trú không giảm được K
+
Chống chỉ định:
Tim mạch:
+ Trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim
+ Nhồi máu cơ tim và bệnh mạch vành
+ Suy tim toàn bộ
Rối loạn đông máu- chảy máu:
12



EPO được các tế bào nội mạch máu bao quanh ống thận tiết ra. Khi áp
suất riêng phần của oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản
xuất EPO. EPO tác dụng lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương để
hồng cầu trưởng thành đảm bảo khả năng vận chuyển oxy, carbonic và H
+
[1],[24],[31],[37].
STM gây giảm sản xuất bài tiết EPO để kích thích tủy xương tạo hồng
cầu, dẫn đến giảm quá trình điều hoà tạo hồng cầu ở tủy xương. Đây là
nguyên nhân chính gây thiếu máu trong suy thận [1].
1.2.2. Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối
Sản xuất thiếu EPO
EPO là một nội tiết tố làm biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu non,
chín và trưởng thành, 90% EPO được sản xuất tại các tế bào quanh ống thận,
5-10% được sản xuất tại các cơ quan khác [1],[10],[31]. Đây là nguyên nhân
chính của thiếu máu ở bệnh nhân STM.
Các nguyên nhân gây thiếu hụt EPO:
- Tổn thương hoặc mất nhu mô thận làm giảm nồng độ EPO trong
huyết thanh.
- Do ure huyết cao làm giảm tác dụng của EPO
- Truyền máu làm ức chế sản xuất EPO.
Thiếu các yếu tố tạo máu:
Các yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu như: sắt, acid
folic, vitamin B
12
, vitamin C sắt là thành phần cấu trúc của huyết sắc tố,
vitamin B
12
và các dẫn xuất của acid folic tham gia vào quá trình tổng hợp
AND. Thiếu một trong các yếu tố này sẽ gây ra rối loạn tạo máu và bệnh thiếu

Kỹ thuật trong chạy thận nhân tạo:
+ Máu đông trong màng lọc và hoặc dây lọc.
+ Vỡ màng lọc.
15 + Mất máu do đặt catheter hoặc chích fistule.
+ Lấy máu xét nghiệm.
+ Mất máu có nguồn gốc đường tiêu hóa do chảy máu hoặc kinh nguyệt
kéo dài do rối loạn đông máu ở phụ nữ.
Thiếu sắt
Sắt có vai trò quan trọng trong tổng hợp hemoglobin là chất vận chuyển
oxy cho tế bào trong cơ thể. Hem-một trong 2 thành phần chính của Hb được
cấu tạo từ protoporphyrin và ion sắt hóa trị hai (Fe
2+
). Thiếu hụt sắt trong cơ
thế sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tổng hợp Hb và gây thiếu máu do
thiếu sắt. Ngoài ra thiếu sắt cũng làm ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hóa
của tế bào do thiếu hụt các men có chứa sắt [13].
Rối loạn đông máu
Nguy cơ gây xuất huyết ở bệnh nhân STM đã được nói đến từ nhiều
năm nay, trước khi xuất hiện phương pháp điều trị lọc máu, dường như rất
thường gặp trong suy thận giai đoạn cuối.
Những thay đổi về huyết học rất phức tạp: có thể do chức năng của tiểu
cầu bị rối loạn như giảm kết dính, giảm kết tập và giảm sản xuất yếu tố III
tiểu cầu; có thể do các yếu tố ức chế sinh lý của quá trình đông máu bị rối
loạn vì thường hay có xuất huyết ở những bệnh nhân suy thận nặng [1].
1.2.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM
Chẩn đoán xác định thiếu máu khi:
- Hb < 110g/l (Hct< 33%) ở nữ