BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
KHUẤT THỊ OANH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU Tố ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL
KHO Á LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1999 -2 0 04
HÀ NỘI ■ THÁNG 5 - NĂM 2004
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
KHUẤT THỊ OANH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU Tố ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1 999-2004
Người hướng dẫn : PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng
DS. Đào Thị Kim Oanh
Noi thực hiện : Bộ môn bào chế-ĐH Dược
Thời gian thực hiện : 12/2003 đến 5/2004
LỜI CẢM ƠN
/ j f f f Æ f f t / ừ r ự t ó / r ) / f Ợ & ỉ'/ t / ỉ
/ / w / ỹ
ỉừ ỉ / ứ ê í ờ 'f i ( f f f f J M £ ¿ ữ ứ íĩ/ ỉ/ Ç 7 < £ .
'/J/ff/f/f tâíạỊỉe (Bùft ợ , QYt/ ^Xỉnt. ũ (ỉ/i/f, e áe ỉ/f íỉ/ / e áe ed (Tíĩ fậ n tin /i
/tỉỉrí/ỉỢ í/ếĩ/f ữ à ạ /tí p fTfĩ eíềỉ S/rf//ự ạ a á /rìft/f f/ttíte /ỉ/ê ỉỉ /¿/trú/ /ííí ĩí/ ềtàự
c5 /tỉ
- / / / /
e /t â s i f / t à f t / t eả s n ếời ^7fị. ^M ạ ưụêỉt (ZJàft ^7//.A
ffflợtíạj*t ẨŨmA eànạ. eá e f///ỉụ ed Aâ tnâềt ấà& f'/tr /Tü e d /ỉ/t/ĩ/tụ ạ /ú p rfĩĩ,
tT ịĩ /tạ í ừ ê ỉ t ợ / ỉ t / / m ư ạ u á / / ' ỉ / i / t e /t t /à/ft / í í ậ ế t f/ừí/.
¿ ự /t at/fi f'/fíỉft e ả m ớfo e ấ e / / f t ỉ t / e â ( S ậ fffếìỉf f ừ ậ f / ụ - ữirìứí/, (Bậ //irĩ/t


8
1.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc

9
1.3. Halopridol và các dạng bào chế 11
1.3.1. Công thức, tính chất vật lý, hoá học

11
1.3.2. Dược động học và tác dụng dược lý

.

12
1.3.3. Chỉ định 13
1.3.4. Tác dụng không mong muốn 13
1.3.5. Dạng bào ch ế 13
1.3.6. Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của Haloperidol 14
PHẦN I I : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 15
2.1. Đối tượng, nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu, và phương pháp
nghiên cứu 15
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.2. Nguyên vật liệu 15
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.4. Các phương pháp nghiên cứu
16
2.2. Kết quả thực nghiệm
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.4. Các phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả thực nghiệm

trong nước sản xuất loại thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml. Tuy nhiên,
haloperidol là dược chất khó tan trong nước, dễ bị kết tủa trong quá trình bảo
quản, cũng như bị phân huỷ bởi ánh sáng, nhiệt độ và oxy không khí. Thực tế
tại bệnh viện tâm thần trung ương cho biết hiệu quả điều trị của thuốc tiêm
haloperidol sản xuất trong nước không ổn định. Rất có thể do thuốc tiêm
haloperidol chưa được nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định vật lý, hoá học.
Xuất phát tò thực tế trên, với mục đích hoàn thiện qui trình bào chế và
nâng cao độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol trong khuôn khổ khoá luận tốt
nghiệp dược sĩ đại học chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu :
- 'Xây dựng phương pháp HPLC đánh giá đúng độ ổn định của thuốc tiêm
haloperỉdol 5 mg/ml.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố (thành phần công thức, nhiệt độ,
ánh sáng) từ đó lựa chọn công thức đảm bảo thuốc tiêm haloperidol 5 mglml có
độ ổn định cao
- Thử nghiệm cấp tốc độ ổn định của thuốc từ đố ngoại suy dự báo tuổi
thọ của thuốc tiêm haloperidol 5 mg/ml
1
PHẦN I : TỔNG QUAN
1.1. MỘT SỐ VẤN ĐỂ CẦN QUAN TÂM KHI XÂY DỤNG CÔNG
THỨC THUỐC TIÊM
Nghiên cứu xây dựng công thức và quá trình bào chế là khâu đầu tiên và
quan trọng quyết định chất lượng của dạng bào chế. Để thuốc có hiệu lực điều
trị cao, an toàn trong sử dụng, hiệu quả về kinh tế cần phải lựa chọn công thức
và qui trình bào chế trên cơ sở nghiên cứu đảm bảo độ ổn định và sinh khả
dụng của thuốc
1.1.1. Các thành phần trong thuốc tiêm
Các thành phần trong thuốc tiêm gồm: Dược chất, dung môi, các chất
khác, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc tiêm
1.1.1.1. Dược chất
Tương tự như các dạng thuốc khác dược chất là thành phần chính trong

hơn nước.
Việc sử dụng hỗn hợp dung môi để pha thuốc tiêm đã được các nhà bào
chế sử dụng khá phổ biến. Một số công thức thuốc tiêm sử dụng hỗn hợp dung
môi đã được trích ở bảng 1 [1], [7], [24].
Một số dung môi hay được sử dụng để pha thuốc tiêm
Ethanol ịEtOH)
Dùng làm dung môi pha thuốc tiêm loại mới cất và trung tính, có thể có
tác dụng sinh học riêng. Nồng độ EtOH được dùng cho dạng thuốc tiêm có thể
lớn hơn 50%.Tuy nhiên ở nồng độ cao gây đau và hoại tử mô. Nồng độ
thường dùng là 5% -10% [1], [14].
Propylen glycol (PG)
PG có khả năng hoà tan được nhiều dược chất ít tan trong nước, đồng thời
có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chế thuỷ phân dược chất khi tiệt
3
khuẩn ở nhiệt độ cao. Hơn nữa, PG ít độc hơn do được chuyển hoá và thải trừ
nhanh ra khỏi cơ thể. Vì thế PG hay được dùng phối hợp trong các công thức
thuốc tiêm và nhiều dạng bào chế khác. Tuy nhiên PG cũng có thể gây kích
ứng mạnh chỗ tiêm đặc biệt khi tiêm bắp và tiêm dưới da. Nồng độ PG được
sử dụng có thể biến đổi trong khoảng từ 1- 60% [1], [14].
Bảngl : Một số công thức thuốc sử dụng hỗn hợp dung môi
môi
Dược chất
% dung môi trong thuốc tiêm Mục đích
EtOH PG PEG Alcol
benzylic
1 2
Clorodiazepoxyd.HCl
20
1,5
+

ngoài dược chất và dung môi trong thành phần của thuốc tiêm còn có thếm
một số chất: Các chất làm tăng độ tan, chất điều pH, chất chống ôxy hoá, chất
sát khuẩn, chất đẳng trương [1], [15].
Chất làm tăng độ tan [17, [15].
Thể tích thuốc tiêm cần phải phù hợp với sự dung nạp của đường tiêm
phải đồng thời phải chứa một lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị. Do
vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan cần phải sử dụng các
biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất:
4
- Dùng một dung môi hay hỗn hợp dung môi hoà tan tốt duợc chất
- Dùng chất làm tăng độ tan: Như natri benzoat, natri salicylat thêm vào
trong công thức thuốc tiêm cafein làm tăng độ tan của cafein trong nước,
antipirin hoặc uretan làm tăng độ tan của quinin hydroclorid trong thuốc tiêm
quinin
- Dùng kiềm hoặc acid điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến một giá trị
phù hợp để chuyển dược chất là các acid yếu hay kiềm yếu sang dạng muối
hoà tan tốt nhất trong dung môi.
- Có thể vừa kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi vừa điều chỉnh pH
Chất điều chỉnh pH [1], [15], [16].
pH của dung dịch hay hỗn dịch thuốc tiêm cần được điều chỉnh tới một
giá trị nào đó với mục đích:
- Tăng độ tan của dược chất (xem mục trên)
- Đảm bảo độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm: Tuỳ vào đặc tính lý,
hoá mà mỗi hoạt chất sẽ tồn tại ở một pH thích hơp (ít bị phân huỷ, ít bị ôxy
hoá, không chuyển dạng kết tủa) trong quá trình pha chế, cũng như trong
quá trình bảo quản, phân phối, sử dụng thuốc.
Sự biến đổi pH thuốc tiêm có thể xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc
giảm độ ổn định của thuốc. Sự cần thiết phải duy trì pH thuốc tiêm ở một giá
trị thích hợp, đảm bảo thuốc có độ ổn định cao đồng thời cho phép các hệ đệm
sinh lý của cơ thể nhanh chóng điều chỉnh pH nơi tiêm về pH máu là 7,4.

chất, tiến hành pha chế nhanh hoặc pha chế trong thiết bị hoà tan kín để hạn
chế đến mức thấp nhất thời gian của dược chất tiếp xúc với oxy, hàn ống trong
dòng khí trơ đây là biện pháp chống oxy hoá hiệu quả cao [19]. Dùng bao bì
thuỷ tinh màu có tác dụng ngăn tia tử ngoại để đóng thuốc, tiệt khuẩn ở nhiệt
độ thích hợp để hạn chế tác động bất lợi của nhiệt độ cao.
6
1.1.1.4. Bao bì [1], [15]
Bao bì đóng thuốc tiêm là một thành phần không thể thiếu để có một sản
phẩm thuốc tiêm. Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò bảo vệ thuốc tránh các tác
nhân môi trường và duy trì độ vô khuẩn của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi khi
vận chuyển, bảo quản và sử dụng. Bao bì có thể bằng thuỷ tinh, chất dẻo
Thuốc tiêm tiếp xúc với bao bì từ khi thuốc được đóng vào, bị tác động
của nhiệt độ cao trong quá trình tiệt khuẩn và tiếp xúc liên tục trong quá trình
bảo quản cho đến khi thuốc được sử đụng cho người bệnh. Trong quá trình lâu
dài như vậy các thành phần của bao bì có thể khuếch tán vào trong thuốc kết
quả là làm biến đổi dược chất trong chế phẩm, do vậy khâu chọn bao bì đóng
vai trò quan trọng trong việc bảo đảm chất lượng thuốc.
1.1.2. Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm.
Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp
đến chất lượng thuốc tiêm
Một số biện pháp kỹ thuật làm tăng độ ổn định của thuốc
- Đóng ống và hàn ống trong dòng khí trơ
- Tiến hành pha chế nhanh đối với sản xuất qui mô nhỏ và pha chế kín với
qui mô công nghiệp.
- Sản xuất trong điều kiện vô khuẩn hay tiệt khuẩn bằng các biện pháp
thích hợp đối với các dược chất dễ bị phân huỷ bởi nhiệt độ.
1.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
Theo quan điểm của bào chế hiện đại một chế phẩm thuốc muốn đưa vào
sử dụng phải có nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng nhằm đảm
bảo an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc [16].

V = = K
dt
u
1 «
o
u
II
Bậc 1
<
1!
1
oJ o.
<->■ 1 o
II
n
K = - l n ^
t c
Bậc2
(nếu a=b)
V = - — = KC2
dt
Kt = ^ - - ị -
c Co
Trong đó: K là hằng số tốc độ, c là nồng độ chất tham gia phản ứng
Với phương trình bậc 2: a, b là nồng độ ban đầu của các chất tham gia
phản ứng
8
1.2.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân huỷ thuốc
Nhiệt độ: Dựa vào thực nghiệm vant-Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng
về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng như sau: Tốc độ phản ứng tăng

^ 1.2.3.2. Các kiểu thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định.
Nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc [4], [8]
Đây là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc trong điều kiện
nhiệt độ thực nghiệm cao hơn nhiệt độ thường để thúc đẩy nhanh sự phân huỷ
của thuốc, giảm thời gian nghiên cứu. Nhiệt độ lão hóa được qui định ở bảng 3
Bảng 3: Quy định về điều kiện bảo quản, thời gian thử và số lô thuốc
trong thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định
Loại thử
nghiêm
Điều kiện bảo quản
Thời gian
Số lô tối
thiểu
Cấp tốc
Quy định chung: T°: 40°c ± 5 °c
RH: 75% ± 5%
6 tháng
3 lô
Thử nghiệm bổ sung
T°: 30°c±2°c
RH: 60% ± 5%
Dài hạn
Với các nước châu âu
T°: 25°c ± 2°c
RH: 60% ± 5%
12 tháng
3 lô
(thuốc có
dược chất
bền vững 3

tiêu về độ ổn định dạng bào chế thuốc tiêm như: Sự kết tủa, sự biến mầu dung
dịch, sự đông vón, tập hợp, độ vô khuẩn, chất gây sốt [4]
1.3. HALOPRIDOL VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ
Haloperidol là thuốc an thần chủ yếu, tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa
năng, an thần kinh, chống thao cuồng, ảo giác [2]. Halopridol thuộc dẫn chất
butyrophenol được sử dụng chủ yếu trong bệnh tâm thần phân liệt. Trên thị
trường Việt Nam hiện nay chỉ tồn tại một số chế phẩm thuốc tiêm haloperidol
dung dịch nước của các nhà sản xuất Việt Nam.
1.3.1. Công thức, tính chất vật lý, hoá học
-Công thức [16]
OH
C21H23C1FN02
M=375.9
Tên khoa học: 1 Butanone, 4-[4-4(clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]
-l-(4-fluorophenyl)
11
- Tính chất vật lý [22], [25], [27]
Vô định hình, vi tinh thể, màu trắng hay vàng nhạt, hấp thụ cực đại ở
X = 246 ± '2nm; pKa = 8,3- Nhiệt độ nóng chảy dạng base là 148°c dạng muối
hydroclorid là 226 - 227,5°c.
- Độ tan [5], [23].
Độ tan 1/10.000 trong nước, 1/60 trong alcol, 1/15 trong cloroform, 1/200
trong ether, ít tan trong dicloromethan, metyl alcol
Dạng muối hydroclorid độ tan trong nước là 300mg/100ml
Ngoài ra còn tồn tại ở dạng haloperidol decanoat
1.3.2. Dược động học và tác dụng dược lý [2], [6], [17], [21].
Haloperidol là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenol.Theo các
nghiên cứu dược lý cho thấy haloperidol tác dụng lên thần kinh trung ương,
ngoài ra còn có tác dụng chống nôn mạnh. Người ta cho rằng tác dụng an thần
mạnh là do ức chế receptor dopaminergic trung ương, tuy nhiên cơ chế chính

thần, hội chứng Parkinson, ngồi nằm không yên, loạn vận động muộn có thể
xảy ra khi dùng kéo dài
1.3.5. Dạng bào chế [6], [10], [11], [28].
- Viên nén haloperidol: 0,5mg; 1,5mg; 5,0mg; 10mg; 20mg
Biệt dược: Haloperidol
- Dung dịch uống haloperidol: 0,05% ; 0,2%
- Haloperidol tiêm:
+ Dung dịch nước: 5mg/ml; 10mg/ml
Một số chế phẩm đang lưu hành trên thị trường Việt Nam
Halopridol, ống lml, 0,5% - Xí nghiệp dược phẩm TƯ5, Đà Nẵng
Halopridol, ống lml, 0,005g- Công ty dược- Vât tư y tế Hải Dương
Halopeirdol, ống lml, 0,5% - Công ty dược phẩm Pharmadic TPHCM
+Tác dụng kéo dài (haloperidol decanoat) trong dung dịch dầu: 50 mg/ml;
100 mg/ml
Biệt dược: Hadol, halopidol, halidol, haldol decanoat
13
1.3.6. Tư liệu nghiên cứu về độ ổn định của haloperidol
- Theo tài liệu [22] benzyl alcol có thể bảo vệ haloperidol chống lại sự
phân huỷ của ánh sáng.
- Haloperidol bị phân huỷ bởi ánh sáng do đó phải bảo quản tránh ánh
sáng.
- Tài liệu [28] đã đưa ra nghiên cứu tuổi thọ của dung dịch haloperidol
(0.5 mg/ml) trong acid lactic 1%, pH >3 ở 25°c từ 62 đến 64 tháng và 110°c
là 42 đến 50 ngày.
Một số sản phẩm phân huỷ của haloperìdol [18]
- Công thức a: 4-(4-chlophenyl)-4-hydroxy piperidine
- Công thức b: 4-fluorobenzoic acid
- Công thức c: 4[-4-(4-clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-l-(4-
hydroxylphenyl) - 1- butanone. Hydroclorid
- Công thức d: Trans-4[-4-(4-clorophenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-l-

Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Dinatrihydrophosphat
Trung Quốc
BP
Kalidihydrophosphat
Trung Quốc
BP
Methanol(chiết) Trung Quốc
BP
Methanol
Prolabo-Pháp
HPLC
Acetonitril
J.Baker-Mỹ
HPLC
Tetrahydrofuran
Merch-Đức HPLC
Triethylamin
Merch-Đức
HPLC
Acid phosphoric
J.Baker-Mỹ
HPLC
Nước cất pha tiêm
Xí nghiệp DP-TƯ 2
DĐVNIII
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu
- Máy sắc kỷ lỏng hiệu năng cao: Spectra System (Thermo Finigan) Mỹ
- Cột sắc kỷ: C18; 250 X 4,6 ram

- Thể tích tiêm mẫu: 15 jUl
Yêu cầu: - Các píc thu được phải gọn, tỷ lệ kéo đuôi < 2
- Phải có sự tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc trong
khoảng khảo sát
Định tính: Dựa trên nguyên tắc so sánh sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu
thử khi chạy sắc ký
Định lượng: Dựa trên nguyên tắc định lượng viên nén haloperidol bằng
HPLC [27]
Mẩu chuẩn: Cân một lượng chính xác haloperidol chuẩn (mẫu chuẩn của
viện kiểm nghiệm) pha loãng trong pha động (lắc siêu âm để hoà tan) thu được
dung dịch có nồng độ 100 /Jg/ml.
Mẫu thử: Lấy một thể tích thuốc tiêm chính xác haloperidol cho vào bình
định mức, Dha loãng trong pha động đến nồng độ tương đương với mẫu chuẩn
Định lượng bằng HPLC các mẫu với các điều kiện trên, kết quả thu được
biểu thị bằng diện tích píc dựa vào thời gian lưu. Từ đó tính được lượng m
(mg) haloperidol trong thể tích thuốc tiêm đã lấy theo công
17
c là nồng độ của haloperidol trong mẫu chuẩn (mg/ml)
St là diện tích píc của mẫu thử
Sc là diện tích píc của mẫu chuẩn
f là hệ số pha loãng của mẫu thử
2.1.4.3. Phương pháp đo quang phổ trong định lượng thuốc tiêm
Haloperidol [27]
Mẫu chuẩn: Cân lượng chính xác haloperidol hoà tan trong HC1 (1/20)
(lắc siêu âm để hoà tan), tiếp tục pha loãng để đạt được nồng độ 20 ụg/mì
Mẫu thử: Lấy một thể tích chính xác thuốc tiêm pha loãng cùng với HC1
(1/20) và chiết bằng ether lấy lớp acid pha loãng bằng HC1 (1/20) đến nồng độ
mẫu thử tương đương mẫu chuẩn.
Đo quang ở bước sóng X =248 nm. Kết quả được tính được là hàm lượng
haloperidol trong mẫu thử.

- Phân tích tương quan : R =
¿(Xi-X).(Yi-Y)
- Độ lêch chuẩn: SD = s =
- Phương sai: s2 =
-

-
n-1
- Đô lêch chuẩn tương đối: RSD ==.100%
u,. c 2 _ (na -1 )s ẩ + (nb - 1)sb
- Độ lệch chuẩn chung: SẨ =-
na +nb - 2
ọ
- Độ lệch chuẩn chung: Sq =
19