BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
S0Bo £QôSO3
NGUYỄN THỊ HOÀNG GIANG
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố CHẤT
LÀM TẢNG HẤP THƯ TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG
CỦA KETOPROFEN RA KHỎI TÁ Dược GEL
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : PGS. TS. NGƯYẼN v ă n lo n g
Nơi thực hiện : BỘ MÔN BÀO CHÊ
Thời gian thực hiện : từ 07-2003 đến 05-2004
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004
ịlAU J US
LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành khoá luận của mình, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ.
Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
Q tỹ . O tợ M ạ Ẩ n . í ỡ ă t i Ẩ í a t t ạ
người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo tận tình và hết lòng giúp
đỡ tôi trong thời gian thực nghiệm và hoàn thành khoá luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, các cô kỹ thuật viên
Bộ môn bào chế cùng các thầy cô giáo trong toàn trường đã trang bị kiến thức
và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi có được kết quả tốt đẹp hôm nay.
Tôi cũng xin gửi tới các phòng ban chức năng của trường Đại học Dược
Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất.
Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên, sát
cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và làm đề tài.
Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2004
sv.
Nguyễn Thị Hoàng Giang
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1

2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của acid oleic (AO) đến khả năng giải phóng
của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 26
2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tinh dầu tràm úc (TDT) tới khả năng giải
phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 29
2.2.5. So sánh ảnh hưởng của 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc tới
khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel
33
2.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HP-P-
CyD) tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel

35
PHẨN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT
38
3.1. Kết luận 38
3.2. Ý kiến đề xuất 39
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẤT
AO
: Acid oleic
CT
: Công thức
DĐVN m
: Dược điển Việt Nam III
HPTR
: Hệ phân tán rắn
HP-ß-CyD
: Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin
Ke
: Ketoprofen
M
: 1-Menthol

1.1. Ketoprofen
1.1.1. Công thức - Tên khoa học [5], [14], [31]
- Công thức cấu tạo:
Ọ ỌH3
- Tên khoa học: 2 - (3 - benzoyl phenyl) propionic acid
1.1.2.Tính chất [5], [14], [31], [32]
- Bột kết tinh trắng, không mùi, không tan trong nước, rất dễ tan trong
methanol, tan hoàn toàn trong ethanol (96%), trong cloroform và ether. Độ tan
của ketoprofen tăng theo giá trị pH.
- Hấp thu ánh sáng cực đại trong nước và dung dịch đệm pH = 7,4 ở bước
sóng Ằ, = 260 nm.
- Nhiệt độ nóng chảy 93 4- 96 °c.
1.1.3. Tác dụng dược lý [3], [5], [9], [12]
Ketoprofen là thuốc chống viêm không Steroid, thuộc nhóm propionic là
dẫn xuất của acid arylcarboxylic, có tác dụng: chống viêm, hạ sốt, giảm đau,
chống kết dính tiểu cầu.
Cơ chế tác dụng của ketoprofen là ức chế enzym cyclooxygenase, ngăn
chặn sự tổng hợp prostaglandin.
1.1.4. Độ ổn định [14], [32]
Đánh giá bằng phương pháp TLC và HPLC cho thấy: khi để dung dịch nước
của ketoprofen (như dung dịch muối natri) ờ ánh sáng tử ngoại có bước sóng
254 nm hoặc ánh sáng ban ngày trong 1 giờ ở nhiệt độ phòng, kết quả là
(3-benzoyl phenyl) ethan biến đổi thành (3-benzoyl phenyl) ethanol và
2
(3-benzoyl phenyl) ethanon. Nếu bảo vệ tránh ánh sáng, sự phân huỷ không
đáng kể trong hơn 24 tháng. Trong những điều kiện bảo quản khác có thể tạo
thành một số chất sau:
o
2 - (3 - benzoyl phenyl) acetic acid
CH3

a. Ảnh hưởng của dược chất [1]
Tính chất lý hoá của dược chất là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải
phóng thuốc ra khỏi tá dược (cốt thuốc) cả về tốc độ và mức độ. Do đó ảnh
hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da, gồm một số vấn đề như độ
tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố,
nồng độ, mức độ phân ly, bản chất hoá học (dẫn chất, đồng phân).
* Độ tan:
Độ tan của dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra
khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da.
Đối với dược chất ít tan hoặc thực tế không tan như các corticoid dùng
ngoài các chất chống viêm không Steroid (NSAID) , để làm tăng độ tan của
các dược chất ít tan và để cải thiện sinh khả dụng thì người ta áp dụng một số
biện pháp:
- Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa (dùng dạng bột siêu mịn).
- Dùng các chất diện hoạt.
4
- Dùng các dung môi trơ.
- Các chất tạo phức dễ tan (hay dùng cyclodextrin).
- Ngoài ra có thể ứng dụng các hộ phân tán rắn.
*Ảnh hưởng của hệ số khuy ếch tán, pH và mức độ ion hoá:
Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy
trong đa số các trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của
hệ số phân bố (K) và hệ số khuếch tán.
Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu - nước) là tỉ số
độ tan bão hoà của nó trong hai pha ở cùng điều kiện.
Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên
nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước (K>1 hoặc K<1) sẽ khó thấm
qua da. Thực nghiệm cho thấy các dược chất có K«1 sẽ dễ hấp thu qua da.
*Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ với chênh lệch nồng độ trên và

Sau khi dược chất được giải phóng ra khỏi tá dược thuốc hấp thu qua da,
muốn hấp thu vào hệ mạch thì phải xuyên qua lớp sừng, rồi thấm qua các lớp
của da. Với các dược chất ít tan, nghèo tính thấm, người ta thường phải sử
dụng các chất làm tăng hấp thu để cải thiện tính thấm qua da.
Các chất làm tăng hấp thu thuốc qua da phải đảm bảo một số yêu cầu sau:
- Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
- Phải tương đối trơ về các mặt (lý, hoá, vi sinh vật) và không có tác dụng
dược lý riêng.
- Làm tăng hấp thu ở nồng độ thấp.
- Không gây ra các tương kị hoặc tương tác với các dược chất hoặc các
thành phần khác trong chế phẩm [15], [18], [24].
Các chất làm tăng hấp thu qua da có thể chia thành các nhóm theo bảng 1.1.
6
Bảng 1.1. Các nhóm chất làm tăng hấp thu [2]
TT
Nhóm chất
Ví dụ
1
Sulfoxid
Dimethyl sulfoxid (DMSO)
2
Alcol
- Các alkanol: ethanol, propanol, butanol
alcol benzylic
- Các alcol béo: cetylic, ceto-stearylic
3
Acid béo
- Mạch thẳng: oleic, stearic, myristic
- Mạch nhánh: isovaleric, neodecanoic
4

Acid hữu cơ
Acid salicylic và các salicylat, acid citric, acid succinic
11
Cyclodextrin
(CyD) và dẫn
chất
a-CyD, p-CyD, y-CyD, HP-p-CyD, M-P-CyD, DM-Ị3- CyD
7
Trong số các chất làm tăng hấp thu ở bảng trên thì các acid béo được phân
lập từ dầu, mỡ, sáp và các terpen có trong thành phần của tinh dầu lấy từ hoa,
quả và lá cây được dùng nhiều.
♦ Ảnh hưởng của terpen
Sử dụng chất làm tăng tính thấm qua da là một trong những khuynh hướng
có nhiều triển vọng nhất, có thể hoàn thiện khả năng hấp thu của các dược
chất kém hấp thu qua da. Một chất làm tăng tính thấm lý tưởng phải là chất trơ
về tác dụng dược lý, không độc, không kích ứng da, có thể làm thay đổi tính
đối kháng của lớp bảo vệ da. Tuy nhiên, một chất như vậy rất khó có thể đáp
ứng được, nhất là chất tổng hợp.
Trước đây, thường sử dụng các hợp chất terpen làm hương liệu trong mỹ
phẩm và dược phẩm với mục đích tạo mùi thơm dễ chịu. Hiện nay đã có nhiều
công trình nghiên cứu chứng minh rằng terpen còn có tác dụng làm tăng tính
thấm qua da của nhiều dược chất, đồng thời lại tránh được tác dụng phụ.
Một nhóm tác giả Trung Quốc đã rút ra kết luận: tác dụng làm tăng tính
thấm của tinh dầu kém hơn terpen chiết từ tinh dầu đó [16], [17].
Terpen là hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren (C5Hg) được chia ra:
monoterpen (C10), sesquiterpen (C15) và diterpen (C20) và cũng có thể tồn tại ở
dạng acyclic, monocyclic, bicyclic hoặc cả 2 dạng. Các hợp chất này rất thân
dầu, có hệ số phân bố octanol - nước tương đối lớn.
William và Barry phát hiện thấy rằng các terpen hydrocarbon có tác dụng
làm tăng tính thấm của 5-fluorouracin kém hơn so với các terpen chứa oxy

khi Bettley phát hiện ra kali oleat làm tăng tính thấm qua biểu bì.
Đã có nhiều công trình nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm qua da của
acid béo đối với dược chất. Kết quả cho thấy: cả dược chất thân nước và thân
dầu đều tăng tính thấm qua da khi sử dụng các acid béo. Mặt khác ta thấy rằng
loại acid béo, tỉ lệ dùng, dung môi và loại da có ảnh hưởng tới mức độ
9
tăng tính thấm qua da của dược chất [2].
Trong một số trường hợp acid béo làm tăng tính thấm qua da mạnh hơn một
số chất khác. Mortazavi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất làm
tăng hấp thu khác nhau tới sự hấp thu qua da của piroxicam. Các tác giả đã
phối hợp vào trong công thức gel 5% piroxicam các chất làm tăng hấp thu:
acid oleic, ure, leicithin, isopropyl myristate. Kết qủa cho thấy: lượng
piroxicam thấm qua màng với nồng độ 1% acid oleic là lớn nhất trong số các
chất làm tăng hấp thu được sử dụng [26].
- Cấu trúc của acid béo cũng ảnh hưởng tới khả năng làm tăng tính thấm qua
da:
+ Một nhóm nghiên cứu gồm các nhà khoa học Hàn Quốc ( Gwak và
Chun) đã chứng minh rằng: acid béo no trong propylen glycol có tác dụng làm
tăng tính thấm qua da chuột của tenoxicam và được sắp xếp theo thứ tự: acid
lauric (12 carbon) tốt hơn acid capric (10 carbon), acid capric tốt hơn acid
caprylic (8 carbon) [21].
Khi mạch hydrocarbon của acid béo càng dài hơn độ chảy sẽ cao hơn, do
đó độ tan trong popylen glycol sẽ thấp hơn, vì thế tác dụng làm tăng tính thấm
qua da sẽ giảm đi.
+ Với những acid béo có mạch hydrocarbon quá ngắn, hình như tác dụng
của chúng lên lớp sừng của da cũng kém hơn so với acid béo có mạch
hydrocarbon trung bình [2].
+ Các acid béo không no có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hơn so
với acid béo no, chẳng hạn như: acid oleic không no (18C), có một dây nối đôi
làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó acid stearic no

sừng làm giảm khả năng cản trở quá trình thấm dược chất qua các lớp của da.
Theo thuyết phân bố protein-lipid của Barry, tác dụng làm tăng hấp thu qua
da của các chất làm tăng tính thấm nói chung có thể theo 3 cơ chế chính sau:
11
- Phá vỡ cấu trúc bền vững của lipid lớp sừng.
- Tương tác với protein nội bào.
- Cải thiện được sự phân bố dược chất, các chất tăng tính thấm khác hoặc
dung môi vào lớp sừng.
♦ Ngoài các chất làm tăng hấp thu nói trên có thể kể tới chất làm tăng hấp thu
khác, chẳng hạn như: các cyclodextrin và dẫn chất, gồm a, |3, y - cyclodextrin,
trong đó được sử dụng nhiều nhất là Ị3 - cyclodextrin và dẫn chất [13].
Đã có nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới sự giải
phóng ra khỏi tá dược và hấp thu qua da của dược chất ít tan. Từ đó các tác giả
rút ra kết luận rằng: tốc độ, mức độ giải phóng và sinh khả dụng của các dược
chất dùng theo đường qua da tăng lên do dược chất tạo phức dễ tan với
cyclodextrin và dẫn chất [5].
Tóm lại, việc sử dụng các dung môi trơ, các chất làm tăng hấp thu đã cải
thiện được đáng kể mức độ và tốc độ giải phóng cũng như hấp thu của các
dược chất nghèo tính thấm qua da. Do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc
dùng theo đường qua da đối với các dược chất ít tan và hấp thu qua da kém.
1.3. Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da của
ketoprofen
1.3.1. Trong nước
Năm 1999, Nguyễn Thị Bích Liên đã nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng
đến sự giải phóng ketoprofen ra khỏi tá dược thuốc mỡ và sơ bộ rút ra một số
kết luận [5]:
- Mức độ và tốc độ giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược emugel và tá
dược gel carbopol là tốt nhất so với hệ tá dược đã khảo sát. Đặc biệt giải
phóng tăng rất rõ rệt khi dược chất được chế thành hệ phân tán rắn với
P-cyclodextrin.

cyclodextrin tới khả năng hấp thu qua da của ketoprofen. Các tác giả đã khảo
13
sát tính thấm qua da in vitro ở pH 3,0; 4,5 và 6,0; sử dụng HP-ị3-CyD với các
nồng độ khác nhau. Kết quả cho thấy: mức độ hấp thu ketoprofen tăng lên khi
tăng nồng độ HP-P-CyD trong hệ ở tất cả các giá trị pH. Tuy nhiên, mức tăng
hấp thu cao nhất tại pH = 6,0; khi đó thuốc tồn tại ở trạng thái ion hóa. Mức
độ hấp thu của ketoprofen dạng ion hoá, với 10% HP-ị3-CyD tăng gấp 8 lần so
với dạng không ion hoá. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ở pH cao hơn,
HP-P-CyD có thể làm tăng hấp thu ketoprofen qua da cao hơn nữa [29].
14
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu
TT
Tên các thành phần
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Ketoprofen Italy
USP24
2
Alcol isopropylic
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
3
Propylen glycol Mĩ
USP24
4 Carbopol 934
Pháp USP24

- Quang phổ UV- VIS SPECTRONIC UNICAM HEUOS Ỵ.
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu
a. Điều chế thuốc mỡ ketoprofen vói tá dược gel
Tiến hành điều chế các công thức thuốc mỡ Ke với tá dược gel để nghiên
cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu (acid oleic, 1-menthol, tinh dầu tràm
Úc, hydroxypropyl-|3-cyclodextrin) tới khả năng giải phóng dược chất in vivo.
15
♦ Gel ketoproíen khi chưa cho thêm chất làm tăng hấp thu
Công thức gel ketoproíen dùng để nghiên cứu ghi ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Công thức gel Ke khỉ chưa có chất làm tăng hấp thu
TT
Thành phần
Khối lượng (g)
CT 1 (không có chất làm tăng hấp thu)
1
Ketoprofen
2,5
2
Alcol isopropylic
20
3 Propylen glycol
20
4
Carbopol 934
1,4
5
Triethanolamin 2,8
6 Nước cất vđ
100
* Tiến hành:

20
20 20
4
Carbopol
1,4
1,4
1,4 1,4
5
Triethanolamin
2,8
2,8 2,8 2,8
6
1-Menthol
0,5 0,7
0,3
1,0
7
Nước cất vđ
100
100
100 100
16
* Tiến hành:
- Ngâm carbopol trong nước cho trương nở hoàn toàn. Sau đó cho
triethanolmin vào trộn đều (1).
- Hoà tan Ke và hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol. Sau
đó cho 1-menthol vào hoà tan (2).
- Phối hợp (1) vào (2) khuấy trộn đến khi thu được khối trong đồng nhất,
mềm và mịn.
- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô.

20
20
20
20
4
Carbopol
1,4 1,4
1,4 1,4 1,4
5
Triethanol -
amin
2,8 2,8
2,8 2,8
2,8
6
Acid oleic 0,5
1,0
0,3 0,7
1,5
7 Nước cất vđ
100
100 100
100
100
* Tiến hành:
- Ngâm carbopol trong nước cho trương nở hoàn toàn. Sau đó cho
triethanolmin vào trộn đều (1).
- Hoà tan Ke vào hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol.
Sau đó cho acid oleic vào hoà tan (2).
17

1,4
1,4
1,4
5
Triethanolamin 2,8 2,8 2,8
2,8
6
Tinh dầu tràm úc
0,3 0,5
0,7
1,0
7
Nước cất vđ 100
100 100
100
* Tiến hành:
- Ngâm carbopol trong nước cho trương nở hoàn toàn. Sau đó cho
triethanolmin vào trộn đều (1).
- Hoà tan Ke vào hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol.
Sau đó cho tinh dầu tràm úc vào hoà tan (2).
- Phối hợp (1) và (2) khuấy trộn đến khi thu được khối trong, đồng nhất,
mềm và mịn.
- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô.
♦ Geỉ ketoprofen có thêm hydroxypropyl - ß - cyđodextrin (HP-ß-CyD)
Công thức gel ketoprofen dùng để nghiên cứu ghi ờ bảng 2.6.
18
Bảng 2.6. Công thức gel Ke có thêm HP-ß-CyD
Khối lượng (g)
TT
Thành phần

100
* Tiến hành:
• Phối hợp HP-|3-CyD bằng cách hoà tan vào hỗn hợp dung môi (CT 15):
- Ngâm carbopol trong nước cho trương nở hoàn toàn. Sau đó cho
triethanolamin vào trộn đều (1).
- Hoà tan Ke vào hỗn hợp dung môi alcol isopropylic và propylen glycol.
Sau đó cho HP-P-CyD vào hoà tan (2).
- Phối hợp (1) và (2) khuấy trộn đến khi thu được khối trong, đồng nhất,
mềm và mịn.
- Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô.
• Phối hợp HP-P-CyD bằng cách chế HPTR (CT 16):
- Tiến hành tương tự như khi chế CT 1, trong đó Ke được thay bằng một
HPTR.
- Chế HPTR bằng phương pháp dung môi: Ke và HP-Ị3-CyD được hoà tan
trong một lượng tối thiểu cồn tuyệt đối, trộn đều, bốc hơi cồn tuyệt đối trên
nồi cách thuỷ, làm khô trong bình hút ẩm.
19
b. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng ketoprofen ra khỏi tá dược
gel
* Tiến hành:
Sử dụng phương pháp khuếch tán qua màng.
- Màng giải phóng: màng cellulose acetat, kích thước lỗ xốp 0,45 |im.
- Môi trường khuếch tán: dung dịch đệm phosphat pH = 7,4.
- Thể tích môi trường khuếch tán: V = 120 ml.
-Nhiệtđộ: 37°c± 2 .
- Tốc độ khuấy: V = 50 vòng/phút ± 5.
- Diện tích bề mặt khuếch tán: s = 2,54 cm2.
- Khối lượng mẫu: m = 1 g.
- Dụng cụ để tiến hành được mô tả theo hình 2.1.
Hình 2.1. Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra