BỘ YTÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN MAI HƯƠNG
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH GẬP PHẢN ÚNG BẤT LỢl
CỦA THUỐC ĐIỂU TRỊ TẠI KHOA NHI
BỆNH VIỆN BẠCH MAI HÀ NỘI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2002 - 2007)
- Người hưóng dẫn
- Nơi thực hiện
- Thời gian thực hiện
TS. Vũ Thị Trâm
PGS. TS. Nguyễn Tiến Dũng
Khoa Nhi - Bệnh viện Bạch Mai
01/11/2006 - 30/04/2007
.'T í i ị w ệ n J*
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2007
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng, em xin gửi lòi cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
- TS. Vũ Thị Trâm - Chủ nhiệm bộ môn Dược lực - Trưòỉng đại học Dược
Hà Nội
- PGS. TS. Nguyễn Tiến Dũng - Phó chủ nhiệm khoa Nhi - Bệnh viện
Bạch M ai.
Là những người thầy đã tận tâm hướng dẫn, chỉ bảo và dành cho em những bài
học quí không chỉ trong nghiên cứu khoa học mà cả trong cuộc sống.
Em xin trân trọng cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các thầy, cô trong bộ môn Dược lực
và Dược lâm sàng Trường đại học Dược Hà Nội
- Khoa Nhi, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Kho lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh
viện Bạch Mai
đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khoá luận.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn của em tới gia đình và bạn bè, những ngưòi

Kết luận và một số kiến nghị 35
Tài liệu tham khảo
Phu luc
NHỮNG TỪ VIẾT TẮT
ACTH Adrenocorticotropin hormone
Hormon hướng vỏ thượng thận
ADE Adverse drug event
Biến cố bất lợi của thuốc
ADR Adverse drug reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
BN Bệnh nhi
CRF Corticotropine releasing factor
Yếu tố giải phóng corticoid
FDA Food and Drug Administration
Cơ quan quản lí thuốc và thực phẩm Mĩ
GC Glucocorticoid
HC Hydrocortison
HPA Hypothalamic - Pituitary - Adrenocortical System
KS Kháng sinh
MDLS Miễn dịch lâm sàng
TT Thứ tự
WHO World health organization
Tổ chức Y tế thế giới
ĐẶT VẤN ĐỂ
Nói tới vai trò của thuốc trong việc bảo vệ sức khoẻ con người, từ xa xưa
ông cha ta đã có câu ca:
Non cao cũng có đường trèo
Những bệnh hiểm nghèo có thuốc thần tiên.
Quả thật đúng là như vậy, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học và công nghệ,
con người đã phát minh ra nhiều loại dược phẩm có hiệu quả cao trong điều trị

Phản ứng bất lợi của thuốc không phải là vấn đề mới. Từ thời cổ xưa, các
nhà y học đã căn dặn cảnh giác với tác dụng có hại của thuốc, cân nhắc tỉ số
lợi/hại khi dùng thuốc [10].
Năm 1937, hơn 100 người chết vì suy thận do sử dụng sản phẩm
sulfanilamid không tan trong diethylene glycole của công ty Massengill [3].
Chỉ một thời gian sau khi penicilin được sử dụng rộng rãi, năm 1943
Keefer thông báo trường hợp đầu tiên dị ứng do penicilin. Năm 1946, Corina
công bố người bệnh đầu tiên bị trụy tim mạch sau khi tiêm thuốc này và
Wilinsky (1954) đã mô tả trường họfp tử vong đầu tiên do sốc phản vệ với
penicilin [7].
Đầu năm 1950, người ta mới khám phá ra phản ứng bất lợi của
cloramphenicol có thể gây ra thiếu máu do suy tuỷ, đặc biệt là đối với trẻ sơ sinh.
Năm 1952, cuốn sách giáo khoa đầu tiên về phản ứng bất lợi được xuất bản.
Cũng vào năm đó, lần đầu tiên người ta chính thức thành lập cơ quan nghiên cứu
tác dụng bất lợi và thu thập các bệnh về tế bào máu do thuốc gây ra. Năm 1960,
cơ quan FDA bắt đầu thu thập báo cáo về phản ứng bất lợi của thuốc và tài trợ
cho chương trình theo dõi thuốc mới tại các bệnh viện [3].
Đặc biệt năm 1962, tấn bi kịch của thời đại là việc dùng thalidomid cho
phụ nữ có thai và trẻ em sinh ra đều bị dị dạng như ở Cộng hoà liên bang Đức có
6 000 - 8 000 trưòíng hợp bị quái thai, ở Anh và liên hiệp Anh gần 1 000 và ở
Nhật Bản là 1 000 [11].
Sau sự kiện này, năm 1968, một trung tâm quốc tế của WHO theo dõi phản
ứng bất lợi của thuốc được thành lập lúc đó trụ sở đặt tại Alexandria (Mĩ). Từ
năm 1978 đến nay trung tâm này đặt tại Uppsala (Thụy Điển). Lúc đầu chỉ có 10
nước tham gia, đến năm 1994 có 43 nước tham gia và con số này lên tới 67 vào
năm 2002. Trung tâm ADR có nhiệm vụ thông báo, ghi chép và đánh giá phản
ứng bất lợi của thuốc, nhằm hai mục đích là xác định tần số, hậu quả của các
phản ứng bất lợi đã biết và phát hiện nhanh nhất các phản ứng chưa biết để đảm
bảo an toàn về thuốc. Hàng năm, trung tâm ADR nhận được khoảng 200 000 báo
cáo từ các nước thành viên [10,11].

1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng dược lí:
Đây là cách phân loại được Rawlin và Thomson (1991) đưa ra. Theo như
cách phân loại này thì ADR được phân thành 2 typ là typ A và typ B. Phản ứng
typ A và typ B có các đặc điểm sau:
Bảng 1.1: Đặc điểm của phản ứng typ A và typ B.
Typ A
TypB
Liên quan đến tác dụng dược lí của
Cá biệt và tăng nhạy cảm
thuốc
Phụ thuộc liều
Không phụ thuộc liều
Tiên lượng được
Không tiên lượng được
Phổ biến
Hiếm
Thường không nghiêm trọng
Thường nặng
Phần lớn được phát hiện trước khi
Phần lớn được phát hiện sau khi
thuốc được lưu hành
thuốc được lưu hành
Tỉ lệ tử vong tương đối thấp
Tỉ lệ tử vong tương đối cao
1.2.2.2. Phân loại theo tần suất gặp:
- Thường gặp: ADR> 1/100
- ít gặp : 1/1000 < ADR < 1/100
- Hiếm gặp: ADR< 1/1000
1.2.2.3. Phân loại theo mức độ nghiêm trọng của ADR:
- Mức độ nhẹ : Không cần điều trị, không cần giải độc và không kéo dài

Xuất hiện sau vài phút dùng thuốc, có khi sau vài giờ hoặc vài ngày. Trong
da và tổ chức dưới da xuất hiện từng đám sưng nề, đường kính từ 2 - 10 cm,
thường gặp ở các vùng da trên khớp, trên mình, ở mặt, đặc biệt là ở mí mắt và
môi. Ngoài ra còn thấy ở niêm mạc đường hô hấp, tiêu hoá, tiết niệu người
bệnh mệt mỏi và khát.
- Đỏ da toàn thân:
Bệnh xuất hiện từ 2 - 3 ngày, trung bình là 6 - 7 ngày có khi 2 -3 tuần sau
khi dùng thuốc. Người bệnh sốt cao, ngứa khắp người và tiến triển nhanh thành
đỏ da toàn thân. Kẽ tay và kẽ chân có thể bị nứt và chảy nước vàng, đôi khi có
bội nhiễm.
- Hội chứng Lyell:
Bệnh xuất hiện từ một vài giờ đến một hai tuần sau khi dùng thuốc. Người
bệnh mệt mỏi rã rời, sốt cao, rét run, ngứa khắp người. Trên da xuất hiện nhiều
mảng đỏ, có những ban xuất huyết, một vài ngày sau lớp thượng bì tách khỏi da,
khẽ động vào là tuột từng mảng. Cùng với viêm loét các hốc tự nhiên là viêm
phổi, gan, thận dẫn đến nhiễm độc nặng, có khi tử vong.
- Hội chứng Stevens- Johnson:
Sau khi dùng thuốc vài giờ đến một hai tuần, người bệnh sốt cao, mệt mỏi,
ngứa khắp người, nổi ban đỏ và bọng nước trên da, có viêm loét niêm mạc mắt,
miệng có thể có tổn thưoíng gan, thận.
- Sốc phản vệ:
Sốc phản vệ là tai biến nghiêm trọng nhất dễ gây tử vong nếu không được
chẩn đoán và xử lí kịp thòd.
Triệu chứng lâm sàng của sốc phản vệ rất đa dạng, xảy ra ở tất cả các cơ
quan, sau khi dùng thuốc từ vài giây đến 30 phút. Cụ thể :
+ Ngoài da : đỏ bừng mặt, ngứa.
+ Tuần hoàn : tim đập nhanh, loạn nhịp, tụt huyết áp.
+ Hô hấp : khó thở do co thắt phế quản, nặng có thể ngừng thở.
+ Tiêu hoá : đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, xuất huyết tiêu hoá.
Nhóm 2: Phản ứng nhiễm độc do thuốc:

Nhóm aminoglycosid gây nhiễm độc tiền đình, ốc tai. Nghiêm trọng hơn
là xảy ra trong quá trình dùng thuốc với thời gian dài (ù tai rồi mất thính lực, tổn
thương không hồi phục) nhất là khi phối hợp hai thuốc cùng nhóm này hoặc
người có sẩn sự bất thường về thính giác.
Cloramphenicol gây viêm dây thần kinh thị giác, viêm dây thần kinh ngoại
biên.
Nhóm quinolon gây nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, ảo giác, lú lẫn, co giật.
Nhóm nitro-imidazol khi dùng liều cao dài ngày gây viêm dây thần kinh
cảm giác, vận động, bệnh não co giật.
Nhóm 3: Những tai biến do loạn khuẩn:
Tai biến này hay xảy ra sau thời gian dùng các thuốc kháng sinh có hoạt
phổ rộng, dẫn đến hệ vi khuẩn chí trong bộ máy tiêu hóa bị tiêu diệt và thay thế
bằng các vi khuẩn đã kháng lại kháng sinh nói trên như tụ cầu, trực khuẩn mủ
xanh và nấm, nhất là Candida albicans. Các vi khuẩn và nấm này sẽ gây nên một
số biểu hiện bệnh lí thuộc bộ máy tiêu hoá (tiêu chảy, đi ngoài sống phân).
1.3.2. Biểu hiện lâm sàng của phản ứng bất lợi do glucocorticoid [5,13,14]:
- Đái tháo đường:
GC làm tăng tạo glycogen ở gan, kích thích enzym gan tăng tạo glucose từ
protein và acid amin. Ngoài ra nó còn làm tăng tổng hợp glucagon, giảm tổng
họp insulin và đối kháng với tác dụng của insulin vì vậy làm tăng đường huyết.
Khi dùng lâu dài có thể gây đái tháo đường và làm nặng thêm bệnh đái tháo
đường.
- Teo cơ, chậm liền sẹo:
Tác dụng này là do GC ngăn cản tổng hợp protein từ các acid amin, thúc
đẩy việc chuyển các acid amin vào chu trình tổng hợp glucose, gây tăng dị hoá
protein, tăng hàm lượng nitơ thải ra theo nước tiểu.
- Phù, tăng huyết áp:
GC ảnh hưởng lên cân bằng điện giải hoặc qua tác động lên thụ thể
mineralocorticoid (có tác dụng giữ Na^ và nước, tăng bài xuất K^) hoặc qua tác
động lên thụ thể glucocorticoid (gây tăng sức lọc cầu thận, tăng cung lượng tim).

đánh giá xem biến cố đó có phải là phản ứng bất lợi của thuốc hay không.
1.4.1. Sự cô bất lọi có phải do thuốc?
Nếu bệnh nhân dùng đồng thời nhiều loại thuốc thì cần phân tích các
thông tin về thuốc (lịch sử dùng thuốc, các thuốc đang dùng theo kê đofn hoặc do
tự mua ) và về tai biến trên bệnh nhân (các triệu chứng, xét nghiệm cận lâm
sàng )- Căn cứ vào các ADR đã biết của các thuốc bệnh nhân đang dùng xem
sự cố đó có thể là phản ứng bất lợi của thuốc nào để có hưófng xử trí tiếp.
1.4.2. Khi nghi ngờ là phản ứng bất lọi của thuốc:
Cần ngừng tất cả các thuốc đang điều trị cho bệnh nhân. Nếu không thể
ngừng tất cả các thuốc, cần ngừng loại thuốc nào có nhiều khả năng gây ra tai
biến đó nhất.
Có 4 vấn đề để đánh giá một tai biến do thuốc:
1. Có tác dụng dược lí đã biết nào của thuốc có thể gây ra tai biến đó
không?
2. Mối liên quan giữa thời gian bắt đầu sử dụng thuốc và các biểu hiện
của tai biến có phù hợp với các báo cáo ADR hoặc với cơ chế của ADR
hay không?
3. Tai biến có hết hoặc có cải thiện khi ngừng loại thuốc bị nghi ngờ
không?
4. Tai biến có xuất hiện trở lại khi dùng lại thuốc hay không?
Trên thực tế lâm sàng, có những trường hợp không thể giải quyết cả 4 vấn
đề trên:
- Trong trưòtig hợp phản ứng bất lợi là loại phản ứng typ B: Nếu trước đó
đã có những báo cáo về loại tai biến này đối với các thuốc thì có thể kết luận rằng
thuốc có thể là nguyên nhân gây ra tai biến dù tai biến đó không liên quan đến cơ
chế dược lí của thuốc.
- Trong trường họfp một tai biến rất nặng, không thể cho bệnh nhân dùng lại
thuốc do việc dùng lại thuốc có nguy cơ đe dọa tính mạng bệnh nhân.
Sau khi giải quyết 4 vấn đề nêu trên, thầy thuốc sẽ đánh giá được khả năng
một biến cố bất lợi là một ADR của một thuốc dựa trên các điều kiện sau:

là gặp ADR.
- Điền các thông tin cần thu thập từ mỗi bệnh án có ADR vào phiếu điều
tra (phần phụ lục).
2.3. Nội dung nghiên cứu:
2.3.1. Xác định tỉ lệ gặp phản ứng bất lợi của thuốc:
Tỉ lệ gặp ADR.
Tỉ lệ gặp ADR theo giới và tuổi.
Tỉ lệ gặp ADR theo bệnh điều trị.
Tỉ lộ gặp ADR theo nhóm thuốc.
2.3.2. Phân tích một số đặc điểm của phản ứng bất lợi do kháng sinh và
glucocorticoid:
2.3.2.I. Một số đặc điểm của ADR do KS:
Các KS gây ADR.
Biểu hiện lâm sàng của ADR do KS.
Đường vào cơ thể bệnh nhi của KS gây dị ứng.
Tiền sử dị ứng.
Số lượng KS đã sử dụng gây dị ứng.
13
Thòi gian xuất hiện biểu hiện dị ứng.
Hướng xử trí ADR do KS của thầy thuốc.
Hiệu quả điều trị ADR do KS.
2.3.2.2. Một số đặc điểm của ADR do glucocorticoid:
Các glucocorticoid gây ADR.
Biểu hiện của ADR do glucocorticoid.
Liên quan giữa ADR và thời gian dùng thuốc.
Hướng xử trí ADR do glucocorticoid của thầy thuốc.
2.4. Một sô qui ước trong nghiên cứu:
- Thời gian xuất hiện biểu hiện dị ứng: là khoảng thời gian từ lần dùng
thuốc cuối cùng đến khi xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên.
+ Phản ứng dị ứng cấp tính: xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi dùng

1,7 0 0,0
1
1,7
2
1-12 tháng
11
18,3
4 6,7
7 11,6
3
>1-6 tuổi
19
31,7
15 25,0 4 6,7
4
>6-12 tuổi 12 20,0
7 11,6
5 8,4
5
>12-15 tuổi 17 28,3
8 13,3
9
15,0
Tổng
60 100,0 34
56,6 26 43,4
Tỉ lệ %
25i
/
20-

16 31,2
2 Viêm phế quản
3 5,7
3
Hen phế quản
1
1,9
4 Hội chứng thận hư 17
32,7
5 Lupus hệ thống
4 7,6
6 Viêm, apxe cơ 3
5,7
7 Viêm não, màng não 3
5,7
8 Nhiễm trùng tiết niệu 2 3,8
9
Nhọt nhiễm trùng 1
1,9
10 Viêm bong sụn
1
1,9
11
Viêm phúc mạc
1
1,9
Tổng 52 100,0
Tỉ lệ %
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ gặp ADR theo bệnh điều trị
Ghi chú: TT tưoỉng ứng với TT tại bảng 3.2.

1,7
Tổng 60 100,0
Các nhóm thuốc gây ADR được thể hiện rõ ở biểu đồ 3.3.
Tỉ lệ %
Biểu đồ 3.3: Các nhóm thuốc gây ADR.
Ghi chú: TT tương ứng với TT tại bảng 3.3.
3.2. Một sô đặc điểm của phản img bất lợi do kháng sinh và glucocorticoid:
3.2.1. Một số đặc điểm của ADR do kháng sinh:
3.2.1.1. Các kháng sinh gây ADR:
Có 35 bệnh nhi gặp ADR do KS. Dựa vào tỉ lệ gặp ADR ở các KS chúng tôi
chia thành 2 nhóm chính: nhóm (3 - lactam và nhóm các KS khác. Kết qủa thống
kê các thuốc KS gây ADR được ghi trong bảng 3.4.
Bảng 3.4: Các thuốc KS gây ADR.
Thuốc gây ADR
Tần xuất Tỉ lệ %
Nhóm ß- lactam
Cefotaxim
9
22,5
Cefazolin 8 20,0
Cefuroxim 5
12,5
Ceftriaxon
4 10,0
Amoxicilin + acid clavulanic
2 5,0
Oxacilin
2 5,0
Cefaclor
2 5,0

6. Oxacilin
7. Cefaclor
Bắt đầu từ năm 2006 khoa Dược - Bệnh viện Bạch Mai có sự đổi mới trong
phưoỉng pháp quản lí nhờ vậy chúng tôi đã thu thập được dữ liệu về tổng số thuốc
được sử dụng trong năm 2006 tại khoa Nhi. Kết quả thống kê các thuốc KS gây
ADR và tỉ lệ % theo tổng số thuốc được sử dụng trong năm 2006 tại khoa Nhi
được thể hiện ở bảng 3.5 và biểu đồ 3.5.
8. Amoxicilin
9. Ampicilin
10. Cefdinir
11. Vancomycin
12. Gentamicin
13. Metronidazol
TT
Thuốc gây ADR
So lần gặp ADR
Tổng sô thuốc Tỉ lệ
1 Metronidazol 1
70 chai
1,43
2
Ceftriaxon
2
1 741 lọ
0,11
3
Cefazolin 4
3 959 lọ
0,1
4 Gentamicin

loại triệu chứng khác nhau và đều là biểu hiện của phản ứng dị ứng. Ban đỏ hay
gặp nhất (23,5%) tiếp đến là ngứa (22,4%) nổi mẩn (21,2%), mày đay (9,6%).