ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------
Phan Mạnh Tưởng
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 60 44 27
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – Năm 2011
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------
Phan Mạnh Tưởng
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ...................................................................... 3
1.1.1 Cấu trúc sydnone ...................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất của sydnone ............................................................................. 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT ............................... 11
1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothiocyanat ...................................................... 11
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucozyl isothiocyanat .... 12
1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ...... 14
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID................................................ 16
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid.................................................................... 16
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................. 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON .............................................. 19
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRATEE ...... 20
Chương 2. THỰC NGHIỆM .............................................................................. 24
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 25
2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ........................................................... 25
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ................................................... 37
2.2.
TỔNG
HỢP
TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZIDE ………………………………………………….…….40
2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl ........................................ 40
2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat .................. 41
2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid............. 41
3.4.1. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của
4-formylsydnone thế ....................................................................................... 56
3.4.2.
Dữ
kiện
phổ
của
3-aryl-4-formylsydnone
(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon………………………………………………….57
3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ........................................................................................................ 73
3.5.1. Hoá chất và vi trùng .............................................................................. 73
3.5.2. Cách làm ............................................................................................... 74
3.5.3. Nhận xét….……………………………………………………………..75
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 78
iii
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13
Bảng 3.9 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 67
Bảng 3.10. Phổ MS của các hợp chất 8a-h ............................................................. 72
Bảng 3.11. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.................................................... 75
v
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2c. ................................................................... 46
Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3c. ................................................................... 48
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4c. ......................................................................... 50
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 5c. ........................................................................ 52
Hình 3.5 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat.... 53
Hình 3.6. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .......... 54
Hình 3.7. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 55
Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 60
Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .......................................................... 61
Hình 3.10. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 61
Hình 3.11. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62
Hình 3.12. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62
Hình 3.13. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 71
Hình 3.14: Sự phân cắt cơ bản của các 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon. ........................................................................ 72
vi
MỞ ĐẦU
Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con
người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất
lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ
nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã
đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của
sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát
hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn
thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan
trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên
cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon
của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực
của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực
như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrate là những hợp chất
quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong
thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất
này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò
quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của
cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên
cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn
đề
tài
“Nghiên
cứu
tổng
O
N
-
R
O
N
+
O
N
N
O6
R
C5
R
O1
C4
N
N
O
R
O
N
+
N
-
R
Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về
obitan phân tử . Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho
thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định
bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự
biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn
3
ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết
hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron
mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn
bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên
cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể
hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của
3
-0.71 O
O
+0.24
+0.11
O +0.03
-0.35 O
+0.21
O
+0.08
N -0.43
N +0.57
+0.01
+0.35
N-0.14
N
+0.3
sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học
này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt
cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy:
O
-
O
+
N
N
N
NH2
2
1
Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích
sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là
do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được
phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể:
-
O
tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này.
1. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm
5
+ Axyl hóa trực tiếp
O
-
O
+
N
N
OH
O
CH3
H3C
-
O
+
O
O
+
O
+
Ac2O, HClO4
O
O
N
N
N
or K10 Clay, Ac2O, 110 °C
R
N
H3C
R
+ Halogen hóa
N
R
O
+
O
N
X
-
O
+
+
O
AcOH, NaOAc
N
ICl
+
-
O
n BuLi, -50 °C
N
Li
N
R
+
N
N
R
3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và
Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra
7
rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản
ứng bằng nước, tái tạo lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân
+
N
N
R
Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để
sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có
thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn
các cơ chất chứa Bo có thể pứ cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản
phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran
đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho
việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể
phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc Bromoalkenes cũng đã được nối
vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng alkyn coupling trực tiếp diễn tiến với
hiệu suất khá.
4. Chuyển hóa C4 cacbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của NH4CH3COO và CH3COOH tạo ra imidazoles với hiệu suất cao:
8
-
O
Ar
Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm
imidazoles.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành chloro oxime 16 và
nghiên cứu hoạt tính trong phản ưng cộng đóng vòng nitrile oxile và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với
alkyns.Quá trình này tạo ra pyrazoles qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng
vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962
bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng đóng vòng phù hợp với một loạt
các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyns cũng như là các chất có chứa
nhóm chức rượu, acetal, acyl và esterr. Trong những năm gần đây đã có những sự
quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa
học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một
cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần
đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn
phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyns nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt
nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng.
Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn
thiếu hụt electron do sự có mựt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp
với liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil,
dimethyl acetylenedicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất
này đã được tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N
N
+
I
MeO 2 C
+
CO 2Me
N
CO 2 Me
CO 2 Me
I
benzen, reflux, 6h
R
N
N
R
Alkynyl esterr không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp
vì chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản
phẩm pyrazoles. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản
ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây
đã được dùng để tổng hợp N-thế pyrazoles trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các
amino acids đã được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin
R2
+
N
N
R1
Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo
ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp
phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được
giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ
yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo
cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được
minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được
tách ra dưới dạng tinh thể có màu):
10
O
N
H
CO2H
N
CO2H
Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản
ứng , đó là một trong các phương pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:
NH
O
DBH, NaNO2
CO2H
R1
-
O
+
N
Ac2O, DCM, 0-5 °C
N
R1
Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamine độc hại
và tận dụng được hóa chất rẻ.
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
NH
C
S
11
X
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí tetra-O-acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi
phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận
được hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành
isothiocyanat tương ứng. Phản ứng giữa acetylglucosyl halide với thiocyanat vô cơ
có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn,
tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat được điều chế bằng cách cho tetraO-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen
khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được
từ tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
OAc
H
AcO
AcO
AgSCN
H
OAc
H
Br
AcO
AcO
KSCN
H
H
H
O
S
OAc
C
N
H
Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ
H
OAc
H
O
N=C=X
AgXCN
AcO
AcO
H
NHAc
H
H
H
O
H
OAc
NH 3 Cl
Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O
NCS
H
H
H
OEt
Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glucosyl thiocyanat.
Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R =
Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi
trường base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
OPh3
H
RO
H
RO
H
H
OAc
H
O
NH CH C(OEt)2
H
H
O
NCX
OR H
Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thường.
OAc
H
AcO
AcO
H
H
H
OAc
H
O
KSCN
1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong
các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
OAc
H
AcO
AcO
O
H
H
R-NH
2
N=C=S
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
NCX
+ H 3C
CH
COOMe
C 6 H 6 khan
+
H
NH3
OAc H
OAc
H
AcO
H
AcO
AcO
H
H
OH
H
H
O
PhCONH2. HCl
NCX
OAc H
AcO
AcO
dung dÞch NaHCO3
H
H
X= S, O
OH
H
O
CH3COCH2NH2.HCl
RO
RO
H
H
Me
O
H
N
OR
H
H
NH
S
OBz
H
H
H
O
H
S
OBz
OBz
NH
OBz
OBz
H
N
H
S
H
H
1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazometan
Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá
của các thioure này bằng cách dùng metyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng:
15
S
H2N
C
R
N
NH
H2N
N
H
NH2
R N C S
Thiosemicarbazid [9, 30, 31].là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng
tinh thể màu trắng, có Điểm nóng chảy khoảng 183C và độ tan trong nước khoảng
10%
Thiosemicarbazid có thể điều chế được từ hydrazin và kali thiocyanat:
HN=C=S
+
H2N-NH2
H2N-CS-NH-NH2
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất cacbonyl, sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon.
R1
+
H2N-CS-NH-NH2
R1
O=C
H2N-CS-NH-N=C
R2
R2
R2
16
R4
N
R3
N
R2
Copyright: Tài liệu đại học ©