Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA HÓA HỌC
=====***=====

NGUYỄN THỊ HUYỀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
DẪN XUẤT PIPERAZINDION
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

HÀ NỘI – 2015

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA HÓA HỌC
=====***=====

NGUYỄN THỊ HUYỀN

anh chị tập thể phòng Hóa Dƣợc - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam đã tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành tốt
khóa luận này.
Em cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, ngƣời đã tận tình giúp đỡ, chỉ
bảo em trong suốt thời gian học tập, hƣớng dẫn, giúp chỉnh sửa và hoàn thành
khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn ngƣời thân và bạn bè đã chia sẻ, động viên,
giúp đỡ em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khóa luận.
Mặc dù em đã có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận này bằng tất cả sự
nhiệt tình và hiểu biết của mình, tuy nhiên không thể tránh khỏi những thiếu
sót. Rất mong nhận đƣợc những đóng góp quý báu của thầy cô và các bạn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, Ngày 07 tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Thị Huyền

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...............................................................................................................1
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ..........................................................................................4
DANH MỤC CÁC BẢNG ...........................................................................................5
DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................................6

Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

2.4.1. Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate .......................................................................................23
2.4.2. Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate ............................................24
2.4.3. Tổng hợp một số diketopiperazine ..........................................................25
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ..................................28
3.1. Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate ...........................................................................................28
3.2. Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate...................................................................32
3.3. Tổng hợp một số diketopiperazine..................................................................34
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ .....................................................42
4.1. KẾT LUẬN .....................................................................................................42
4.2. KHUYẾN NGHỊ .............................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..........................................................................................43
PHỤ LỤC ...................................................................................................................48

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp Tadalafil từ D-Tryptophan .........................................................9
Sơ đồ 1.2: Quá trình hình thành sản phẩm diastereome tadalafil..............................10
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp tadalafil bằng phản ứng Pictet-Spengle ...................................11

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 35a..................................................... 31
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất 35b .................................................... 32
Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất 37a..................................................... 36
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất diketopiperazine 37b.......................... 38
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất diketopiperazine 37c .......................... 40

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT

STT



HPLC

High Performance Liquid Chromatography
(Sắc ký lỏng cao áp)

5

GC

Gas-Chromatography Mass Spectometry
(Sắc ký khí)

6

UV

Phổ tử ngoại

7

Rf

Hệ số di chuyển

8

MeOH

Ancol Metylic


14

Bu

Butyl

15

Eq

Đƣơng lƣợng mol

16

t-

tert-

17

Δ

Độ chuyển dịch hóa học (ppm)

18

J

Hằng số tƣơng tác spin-spin

T

Triplet

23

M

Multiplet

24

Q

Quartet

Nguyễn Thị Huyền

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

MỞ ĐẦU
Trong cuộc sống công nghiệp hiện nay, con ngƣời phải chịu nhiều áp lực,
về công việc, đời sống và tác động từ môi trƣờng. Vì vậy các bệnh tiểu
đƣờng, tim mạch, ung thƣ, suy giảm khả năng tình dục… ngày càng tăng.
Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn ngày càng lớn đó, việc tìm ra các nguồn

Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

Levitra có thời gian tác dụng chỉ kéo dài 4 giờ. Việc tổng hợp tadalafil và các
dẫn xuất piperazindion nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh học
nhƣ trên là vấn đề hết sức lý thú, mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao.
Mặc dù piperazin đã đƣợc biết đến với hơn một thế kỷ, nhƣng chỉ có gần
đây 2,5-diketopiperazine đã thu hút sự chú ý do đặc tính sinh học của nó. Hệ
thống dị vòng đặc biệt của nó đƣợc tìm thấy trong một số sản phẩm tự nhiên
tạo thành một nguồn giàu các hợp chất hoạt tính sinh học mới. Các đặc tính
sinh học của nó chỉ ra khả năng điều trị khác nhau.
Do có những hoạt tính sinh học lý thú nhƣ trên, em chọn đề tài “Nghiên
cứu tổng hợp một số dẫn xuất piperazindion” nhằm tìm kiếm các lớp chất
mới có hoạt tính sinh học cao mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn.

Nguyễn Thị Huyền

2

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về diketopiperazine [2],[3],[5],[37],[42],[50].
Diketopiperazine (DKP) hay còn gọi là piperazindion có công thức đơn


N

N

CH3

H

H

O

O

2

3

2. Vòng dipeptit (2,5-diketopiperazine) từ glycine và L-alanine (bên trái).
3. Cyclodi-L-prolyl (bên phải) được hình thành từ hai phân tử L-proline

Nguyễn Thị Huyền

3

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2


O

4. Tryprostatin A

HN
O

5. Tryprostatin B

Năm 1997, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập đƣợc 4 dẫn xuất của
piperazindion là Cyclotryprostatin A-D (6-9) từ loài Aspergillus fumigatus và
thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Kết quả cho thấy cả 4 hợp chất này đều
có tác dụng ức chế chu trình tế bào vú.

Nguyễn Thị Huyền

4

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

R1

OR O
OH

7. Cyclotryprostatin B, R = Me

Cũng từ loài Aspergillus fumigatus, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân
lập đƣợc 2 dẫn xuất diketopiperazine là Spirotryrostatin A 10 và
Spirotryrostatin B 11 có hoạt tính ức chế chu trình tế bào và là tác nhân chống
khối u.
MeO
O

O
HN
N

HN

N

N

N

O

O

O

O

10. Spirotryrostatin A

S

S

R

R

R

S

N

N

R N
O

O
NH2

R

O

O
R

S

MeO

O
N

N
H

N

N

N
H

O

N
O

16. Demethoxy fumetrimorgin C

15. Fumetrimorgin C

Dẫn xuất khác của piperazindion là Roquefortine C đƣợc phân lập từ cây
Penicillium roqueforti có hoạt tính gây tê liệt thần kinh.
O
NH
N
N

O
N
N

H
N

O
O

O

18. Cấu trúc của tadalafil
Tadalafil tồn tại ở dạng tinh thể không màu, không tan trong nƣớc và
rất ít tan trong etanol, khối lƣợng phân tử của tadalafil 389,4; điểm chảy
301-302oC.
Tadalafil đƣợc sử dụng làm thuốc uống, có tác dụng giãn mạch gồm có
sildenafil, vardenafil và tadalafil gọi chung là thuốc ức chế PDE-5 (enzym
phosphodiestease - 5) tạo nên bƣớc tiến mới trong chữa trị rối loạn cƣơng
dƣơng. Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc là ức chế enzym PDE-5 có nhiệm vụ
phân hủy các chất sinh học là nitric oxit (NO) và guanosin monophosphat
vòng (cGMP). Rối loạn cƣơng dƣơng là do PDE-5 hoạt động quá mạnh dẫn
đến NO và cGMP bị phân hủy không giúp đƣợc sự giãn mạch cần thiết giúp
cho sự cƣơng. Thuốc ức chế PDE-5 giúp bảo vệ và duy trì các chất sinh học
tạo sự cƣơng. Tadalafil thƣơng mại có tên Cialis 20mg là thuốc mới nhất
đƣợc công nhận sử dụng tại nhiều nƣớc có lợi điểm là cho thời gian tác dụng
kéo dài đến 36 giờ. Tadalafil là chất ức chế chọn lọc có hồi phục guanosin
monophosphat vòng (cGMP), đặc biệt là trên enzym Phosphodiestease týp 5
(PDE-5). Khi kích thích tình dục dẫn đến phóng thích Nitric oxit tại chỗ, sự
ức chế PDE-5 của tadalafil làm tăng nồng độ cGMP trong thể hang dẫn tới sự

Thời gian bán hủy của tadalafil vào khoảng 17,5 giờ. Tadalfil có độc tính thấp,
LD50 trên chuột là 2000mg/kg.
Thuốc ức chế PDE5 nhƣ tadalafil có thể gây ra hạ huyết áp, nitrat hữu cơ
nên không đƣợc thực hiện trong ít nhất 48 giờ sau khi uống liều cuối cùng của
tadalafil. Sử dụng nitrit hữu cơ trong khoảng thời gian này có thể làm tăng
nguy cơ hạ huyết áp đe dọa tính mạng.
Do có hoạt tính sinh học lý thú nhƣ trên, việc nghiên cứu tổng hợp các
dẫn xuất diketopiperazine nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh
học cao là mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn.

Nguyễn Thị Huyền

8

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp diketopiperazine
1.2.1. Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyl este và
piperonal theo Y Zhang
Tadalafil 18 đƣợc tổng hợp từ chất đầu D-tryptophan metyl este 19 và
piperonal 20 qua ba giai đoạn với hiệu suất tổng 58% (17,18,20). Giai đoạn
đầu là quá trình ngƣng tụ của D-tryptophan metyl este và piperonal trong
dung môi metanol tạo ra imin tƣơng ứng, tiếp theo là phản ứng đóng vòng
imin với xúc tác axit HCl đặc thu đƣợc hợp chất chìa khóa trung gian 21 với
hiệu suất 85%. Theo phƣơng pháp này, phản ứng đƣợc thực hiện trong điều

O

21
O

COOMe
CH2Cl2, H2O, 78%

N

CH3NH2, CHCl3

ClCOCH2Cl, NaHCO3

N

N
H

N
H

Cl
7h, 88%

O

N
O


tổng chỉ đạt 58% từ nguyên liệu đầu D-tryptophan metyl este.
Theo quy trình tổng hợp, các phản ứng thực hiện trong điều kiện hai pha
hoặc đun hồi lƣu gây ra bất lợi đến hóa lập thể của phản ứng. Vì vậy, sản
phẩm phụ của quá trình là (6S,12aR)-tadalafil. Quá trình đồng phân hóa tạo
thành sản phẩm phụ (6S,12aR)-tadalafil 26 đƣợc mô tả theo sơ đồ 1.2.
COOMe
NH2
O

N
H

COOMe

CHO
O

NH

N
H
O

O

NH

N
H



25 a

N

N
H
O

25 b

O

CH3NH2

CH3NH2

O
N
N
O

N
H
O

O
N
N
O

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

Theo quy trình này, phản ứng của D-tryptophan metyl este hydrochlorua
27 với piperonal trong điều kiện đun hồi lƣu 4 giờ, dung môi nitrometan tạo
thành hợp chất 28 với hiệu suất 94% và độ tinh khiết quang học đạt 98% .
Giai đoạn thứ hai là phản ứng của muối hydrochlorua cis-tetrahydro-βcacboline 28 với cloroacetyl clorua trong dung môi diclorometan ở nhiệt độ
0oC sử dụng xúc tác trietylamin tạo thành dẫn xuất N-cloroaxetyl 25 với hiệu
suất đạt 92 %. Giai đoạn cuối là phản ứng acyl hóa và đóng vòng trung gian
25 với metylamin trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng tạo thành tadalafil
18 đạt hiệu suất 95%. Hiệu suất tổng của cả quá trình đạt 82%, độ tinh khiết
quang học của sản phẩm tadalafil đạt trên 98%.
COOMe

COOMe
CHO

NH2
N
H

Nitrometan

Cl

O

N

N
H

CH2Cl2, 0-5oC, 2h, 92%

Cl

o

t phòng, 95%

O

N
H

N
O

O

O
O

O
18 (+)-Tadalafil

25

Nguyễn Thị Huyền

12

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp tadalafil theo D. Ben-Zion và B.D. Pandurang
1.2.4. Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ L-tryptophan metyl este [41].
Xuất phát từ nguồn nguyên liệu đầu là L-tryptophan metyl este, trải qua
tám giai đoạn thu đƣợc tadalafil với hiệu suất tổng 46% (Sơ đồ 1.5).

Nguyễn Thị Huyền

13

Lớp K37C – Hóa học


Trường ĐHSP Hà Nội 2

Khóa luận tốt nghiệp Đại học

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp tadalafil từ L-tryptophan metyl este
Quy trình này không có ý nghĩa thực tiễn vì qua quá nhiều giai đoạn, làm
cho hiệu suất của toàn bộ quá trình rất thấp. Tuy nhiên các xúc tác đồng phân

NH

N
H
R

COOEt

COOEt

CHO

NH

N
H

a

35b

35a

34

R

R

b


R

R: H, OMe, Br

R
c

R1: Me, Pr, Bu, C6H5CH2, ClC6H4Cl2

c
O
N

N

N
H

N

37a

O
R

Sơ đồ 1.6 : Tổng hợp các dẫn xuất tadalafil từ L-tryptophan etyl este
Phản ứng ngƣng tụ của L-tryptophan etyl este 19a với các benzadehyt
thế 34 tạo thành các dẫn xuất 35a-b có hiệu suất từ 91-98%. Tuy nhiên với
điều kiện đun hồi lƣu trong dung môi benzen và không sử dụng xúc tác, tỷ lệ