BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Trần Thị Quyên

KHẢO SÁT SỰ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS VÀ
CÁC CHỦNG STAPHYLOCOCCUS SPP.
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Trần Thị Quyên

KHẢO SÁT SỰ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS VÀ
CÁC CHỦNG STAPHYLOCOCCUS SPP.
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH
Chuyên ngành : Vi sinh vật học
Mã số

: 60 42 40

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ
MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1
1.Tính cấp thiết của đề tài ................................................................................. 1
2.Mục đích đề tài .............................................................................................. 2
3.Đối tượng, phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 2
4.Nhiệm vụ của đề tài ....................................................................................... 2
5.Thời gian và địa điểm thực hiện đề tài .......................................................... 2
Chương 1: TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Nhiễm khuẩn ....................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn ................................................................. 3
1.1.2. Phân loại nhiễm khuẩn ................................................................... 3
1.1.3. Các vi khuẩn gây bệnh thường gặp ................................................ 5
1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh ......................................................... 6
1.2.1. Kháng sinh...................................................................................... 6
1.2.1.1. Khái niệm .................................................................................. 6
1.2.1.2. Phân loại .................................................................................... 6
1.2.1.3. Cơ chế tác động của kháng sinh ................................................ 9
1.2.2. Sự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh .................................... 14
1.2.2.1. Hình thức đề kháng kháng sinh .............................................. 14
1.2.2.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh .................................................... 17
1.2.2.3. Sự lan truyền gene đề kháng ................................................... 21
1.2.2.3.1. Nguồn gốc gene đề kháng ................................................. 21

(MSSA) ............................................................................................... 52
3.2.2.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus intermedius .............. 56
3.2.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase âm ................. 58
3.2.3.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus epidermidis .............. 60
3.2.3.2. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus haemolyticus ............ 62
3.2.3.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus lugdunensis .............. 64
3.2.3.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus saprophyticus .......... 66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CDC

Centers for Diseasa Control and Prevention

Cf

Cefoperazone

CFU

Colony Forming Unit

CLI

Clindamycin

CMP


FUR

Nitrofurantoin

GEN

Gentamycin

LVX

Levofloxacin

MIN

Minocyclin

MRSA

Methicilin Resistant Staphylococcus aureus

MSSA

Methicilin Susceptible Staphylococcus aureus

NCCLS

National committe for Clinical Laboratory Standards

Ng


TEC

Teicoplanin

VAN

Vancomycin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các chất ức chế việc tổng hợp protein [29] ..................................... 13
Bảng 1.2. Phổ kháng khuẩn tự nhiên của một số tác nhân gây bệnh ............... 15
Bảng 2.1. Quy trình định danh staphylococci tại bệnh viện Nhân dân Gia Định
.......................................................................................................................... 32
Bảng 3.1. Tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được (n = 417) ........................ 40
Bảng 3.2. Tỷ lệ staphylococci coagulase dương phân lập được (n = 167) ...... 41
Bảng 3.3. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm phân lập được (n = 250) ........... 42
Bảng 3.4. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm và staphylococci coagulase dương
phân lập được trong các loại bệnh phẩm.......................................................... 43
Bảng 3.5. Kết quả kháng sinh đồ của Staphylococcus spp. ............................. 45
Bảng 3.6. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus spp. theo các tác giả .. 47
Bảng 3.7. Kết quả kháng sinh đồ của staphylococci coagulase dương............ 47
Bảng 3.8. Kết quả kháng sinh đồ của S. aureus ............................................... 50
Bảng 3.9. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. aureus theo các tác giả ................... 52
Bảng 3.10. Tỷ lệ nhạy kháng sinh của S. aureus theo các tác giả ................... 52
Bảng 3.11. Kết quả kháng sinh đồ của MRSA ................................................ 53
Bảng 3.12. Kết quả kháng sinh đồ của MSSA ................................................. 53
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng kháng sinh của MRSA và MSSA theo các tác giả .... 55
Bảng 3.14. Kết quả kháng sinh đồ của S. intermedius ..................................... 56

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase âm ......... 59
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. epidermidis ............................... 62
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus ............................. 63
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. lugdunensis ............................... 65
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. saprophyticus ........................... 67
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus, S. lugdunensis, S.
epidermidis đối với kháng sinh nhóm β-lactam ............................................... 69
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus, S. lugdunensis, S.
epidermidis đối với các nhóm kháng sinh khác ............................................... 70
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm β-lactam của staphylococci ....... 71
Biểu đồ 3.18. Tỷ lệ kháng các nhóm kháng sinh khác của staphylococci ....... 72


MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Từ khi nhà sinh học Alexander Fleming (1881-1955) phát minh penicillin
vào năm 1928 và bào chế thành thuốc kháng sinh năm 1943, "kỷ nguyên kháng
sinh" được mở ra bởi đây chính là công cụ hiệu quả giúp con người chống lại vi
khuẩn. Tiếp sau Fleming, nhiều nhà khoa học cũng nghiên cứu, tìm tòi các chủng
loại kháng sinh khác và đã có nhiều phát minh được công bố. Từ đó đến nay, con số
kháng sinh được nghiên cứu đã lên tới trên 5.000 và đã có gần 1.000 loại kháng sinh
bán ra trên thị trường thế giới.
Tuy nhiên, theo quy luật đấu tranh sinh tồn thì cùng với việc phát hiện và sản
xuất thành công các loại kháng sinh mới là sự ra đời của các chủng vi khuẩn có khả
năng đề kháng lại các loại kháng sinh. Chỉ 3 năm sau khi penicilin được đưa vào
điều trị các bệnh do nhiễm khuẩn thì người ta đã phát hiện loại vi khuẩn có tên là
Staphylococcus aureus (S. aureus) có khả năng kháng lại penicillin. Vấn đề kháng
kháng sinh của các loại vi khuẩn dẫn đến nhiều hệ lụy không chỉ cho bệnh nhân mà
cả bệnh viện, gây nhiều trở ngại cho công tác điều trị, làm tăng tỉ lệ nhiễm khuẩn
bệnh viện, tăng thời gian nằm viện, tăng tỉ lệ tử vong, tăng chi phí khám chữa bệnh

4. Nhiệm vụ của đề tài
-

Phân lập và định danh các chủng staphylococci.

-

Khảo sát tỉ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus aureus, trong đó có
MRSA, MSSA.

-

Khảo sát tỉ lệ kháng kháng sinh của các chủng Staphylococcus spp. khác
phân lập được.

5. Thời gian và địa điểm thực hiện đề tài
- Thời gian: từ tháng 1/2011 đến tháng 6/2011
-

Địa điểm thực hiện đề tài: Khoa Vi sinh, bệnh viện Nhân dân Gia Định.


Chương 1: TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU
1.1.

Nhiễm khuẩn

1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn
Một vi khuẩn có khả năng gây nhiễm khuẩn được gọi là tác nhân gây bệnh
(pathogen).

Trong nhiều trường hợp, đặc biệt các tụ cầu vàng kháng methicillin và vancomycin
và các vi khuẩn Gram âm sinh men β-lactamase phổ rộng kháng với nhiều kháng
sinh khác, rất ít kháng sinh còn hiệu quả điều trị. Các bệnh viện thường có tỷ lệ
nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Điều này là hiển nhiên vì một số lý do sau: bệnh viện là
nơi tập trung nhiều người bệnh, nhiều người trong số họ có hệ thống miễn dịch bị
suy giảm và nhiều nhân viên y tế tiếp xúc với họ mỗi ngày. Các nhiễm khuẩn bệnh
viện có thể do hít phải các mầm bệnh trong các giọt nhỏ trong không khí hoặc lây
qua tiếp xúc trực tiếp bằng tay từ nhân viên bệnh viện hoặc người thăm nuôi. Hầu
hết các nhiễm khuẩn bệnh viện đều ảnh hưởng đến những bệnh nhân có đáp ứng
miễn dịch giảm do tuổi, bệnh nặng, một số thuốc hoặc mới qua phẫu thuật [19],
[34], [35], [36], [40]. Theo Nguyễn Thị Thanh Hà và nhóm nghiên cứu trên 6 bệnh
viện, tỉ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện là 5,8% [10].
Theo báo cáo chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh
viện tại một số bệnh viện TP.HCM năm 2011 các loại nhiễm khuẩn bệnh viện được
hầu hết các tác giả trong và ngoài nước đề cập đến là: nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm
khuẩn đường tiểu, nhiễm khuẩn vết mổ và nhiễm khuẩn máu [7].
Nhiễm khuẩn từ cộng đồng:
Là nhiễm khuẩn có thời gian ủ bệnh từ trước khi bệnh nhân nhập viện [3],
[43]. Tuy nhiên các nhiễm khuẩn mắc phải từ cộng đồng được đưa vào bệnh viện có
thể sau đó sẽ trở thành nguồn gây nhiễm khuẩn bệnh viện cho các bệnh nhân khác
và cho nhân viên y tế [1].
Nhiễm khuẩn từ cộng đồng thường xảy ra trên bệnh nhân có suy giảm sức đề
kháng nhẹ hoặc vừa như các bệnh nhân nhỏ tuổi, người già, bị chấn thương nhẹ, có
những bất thường về sinh lý hoặc các rối loạn về chuyển hóa [1].


Theo nghiên cứu của Nguyễn Minh Trí tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2000, vi
khuẩn gây nhiễm khuẩn cộng đồng chủ yếu là E. coli, kế đến là Klebsilla,
Enterobacter, S. aureus. Các chủng vi khuẩn này có tỉ lệ kháng thuốc thấp hơn so
với các chủng gây nhiễm khuẩn bệnh viện [22].

cho thấy có 6 loại vi khuẩn thường gặp nhất trong tất cả các loại nhiễm
khuẩn bệnh viện và chiếm đến 86,06% là: Klebsiella spp. (25,39%), E. coli
(16,23%), Acinetobacter spp. (17,8%), Pseudomonas spp. (9,95%),
staphylococci coagulase âm (9,03%) và S. aureus (7,66%).
Qua một số báo cáo về tình hình đề kháng kháng sinh của các tác giả trên cho

thấy tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được ngày càng cao và chiếm từ 10,7 đến
16,69%.


1.2.

Tình hình đề kháng kháng sinh

1.2.1. Kháng sinh
1.2.1.1. Khái niệm
Kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn, ngăn
vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức độ phân tử, hoặc tác động vào một hay
nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống vi khuẩn hoặc tác động vào sự
cân bằng lý hóa.
Kháng sinh có tác dụng đặc hiệu nghĩa là một loại kháng sinh sẽ tác động lên
một vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn nhất định. Như vậy thuốc kháng sinh không
có cùng một hoạt tính như nhau đối với tất cả các loại vi khuẩn. Một số kháng sinh
có hoạt phổ rộng, nghĩa là chúng có hoạt tính đối với nhiều loại vi khuẩn gây bệnh
khác nhau, một số có hoạt phổ hẹp thì chỉ có hoạt tính đối với một hay một số ít loại
vi khuẩn [46].
Sau khi kháng sinh đầu tiên được mô tả và đưa vào điều trị thì những nghiên
cứu về chất kháng sinh được phát triển rất nhiều. Ngày nay, số lượng và chủng loại
kháng sinh rất nhiều và đa dạng.
Có nhiều loại thuốc kháng sinh có cấu trúc hóa học giống nhau, do đó chúng

•

Penicillin nhóm ureido-penicillin: azlocillin, mezlocillin.

Cephalosporins gồm:

-

•

Thế hệ thứ 1: cephalexin, cefalothin, cefaclor

•

Thế hệ thứ 2: cefuroxim, cefoxitin, cefamandol.

•

Thế hệ thứ 3: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim.

•

Thế hệ thứ 4: cefepim, cefpirom…

Aminoglycosides: streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin…
Cơ chế tác động là ức chế tổng hợp protein, do thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S

của ribosome và ức chế nhiệm vụ của tiểu đơn vị này. Aminoglycosides được sử
dụng rộng rãi để điều trị những trường hợp do trực khuẩn đường ruột Gram âm.
-

Cơ chế tác động: Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome,

làm ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.
-

Rifamycin
Hai kháng sinh của nhóm được dùng trong chữa bệnh là rifamycin SV và

rifampicin. Các rifamycin ức chế sự tổng hợp ARN do phong bế các ARN
polymerase mà ADN phụ thuộc.
-

Sulfonamides: sulfaguanidin, sulfamethoxazole, sulfacetamid…
Cơ chế tác động của thuốc là do thuốc có cấu trúc giống chất chuyển hóa

cần thiết của vi khuẩn (PABA) nên gây ra hiện tượng ức chế cạnh tranh làm cho vi
khuẩn không tổng hợp được những nguyên liệu cần thiết. Ngày nay phần lớn các
loại vi khuẩn kháng sulfonamides.
-

Một số nhóm khác: vancomycin, ristocetin, novobiocin, fusidic acid,
nitrofurans, quinolon… và một số thuốc chống lao, chống vi nấm, chống
virus.
Vancomycin và ristocein chỉ tác động trên vi khuẩn Gram dương, chúng ức

chế một trong các giai đoạn của quá trình tổng hợp vách tế bào.


Novobiocin: có hoạt tính giới hạn đối với vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là
với tụ cầu, còn liên cầu ít nhạy cảm. Novobiocin ức chế tổng hợp ADN và ARN.

- Tiếp xúc được với màng sinh chất: các β lactam thấm dễ dàng qua lớp
murein để tiếp xúc với màng sinh chất nên thuốc có hiệu lực với khuẩn Gram
dương. Chúng không thấm qua màng bọc phospholipid của khuẩn Gram âm, chúng
chỉ vào được nhờ các kênh thân nước porin. Các chất thân nước như ampicillin,
amoxicillin, cefalodsporin thấm qua vỏ Gram âm tốt hơn penicillin [23].
- Gắn vào các thụ thể PBPs (Penicillin-binding proteins) của tế bào. Có
khoảng 3-6 thụ thể PBP, trong đó một số thụ thể là những enzyme transpeptidase.
Sau khi gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế transpeptidase, làm ngăn
chặn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của vách tế bào. Cơ
chế của việc phong bế transpeptidase có lẽ do enzyme này gắn vào penicillins hoặc
cephalosporins có nhân cấu trúc tương tự với acyl-D-alanyl-D-alanyl, một phân tử
mà enzyme bình thường vẫn tác động, nên tác động của enzyme bị phong bế. Giai
đoạn tiếp theo có liên quan đến việc hoạt hóa các enzyme tự tiêu (autolytic
enzymes) gây ra sự ly giải của tế bào ở môi trường đẳng trương. Trong môi trường


ưu trương những tế bào bị biến đổi thành protoblast hay spheroblat chỉ được bao
bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
Một số thuốc khác như bacitracin, vancomycin, novobiocin ức chế giai đoạn
đầu của việc tổng hợp peptidoglycan. Bacitracin ngăn cản việc dephosphoryl hóa
phospholipid cần thiết cho tổng hợp chuỗi peptidoglycan. Vancomycin ngăn cản sự
di chuyển đường pentapeptide thành chuỗi đa phân tử bên ngoài màng tế bào. Do
việc tổng hợp ở giai đoạn đầu này xảy ra ở bên trong màng tế bào chất nên thuốc
phải được ngấm vào bên trong màng mới có tác dụng.
-

Ức chế chức năng màng tế bào:
Tế bào chất của tất cả tế bào sống đều được bao bọc bởi một màng tế bào

chất. Màng này được xem như là một hàng rào có khả năng thẩm thấu chọn lọc,

đoạn quan trọng để tổng hợp acid nucleic). Các sulfonamide có tác dụng cạnh tranh
vị trí hoạt động với PABA, tạo ra những chất tương tự acid folic nhưng không có
chức năng dẫn đến việc cản trở sự phát triển của vi khuẩn.
-

Ức chế sự tổng hợp protein
Gồm các loại kháng sinh như: chloramphenicol, erythromycin, lincomycin,

tetracyclin, aminoglycoside, …

Hình 1.2: Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein


(1). Ức chế tạo cầu peptid (Cloramphenicol)
(2). Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn của ribosom theo mARN (erythromycin)
(3). Ngăn cản sự gắn kết của tARN vào phức hợp ribosom mARN (tetracyclin)
(4). Làm thay đổi hình dạng 30S mã hóa trên mARN nên đọc nhầm (streptomycin)
Bảng 1.1. Các chất ức chế việc tổng hợp protein [29]
Tác nhân
Kháng khuẩn
Aminoglycoside

Tetracycline
Chloramhenicol
Lincosamide
Macrolide

Acid fusidic

Phản ứng tại đích bị ức chế

protein.


Tetracylin gắn vào phần tiểu đơn vị 30S, ngăn chặn các amino acids mới nối
vào chuỗi peptide mới thành lập.
Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome ức chế enzyme
peptidyl transferase, ngăn chặn các amino acids mới gắn vào chuỗi peptid mới
thành lập.
Erythromycin gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome và ngăn cản việc chuyển
vị trí trong quá trình tổng hợp protein.
Lincosamid gắn lên tiểu đơn vị 50S của ribosome và ngăn cản việc tạo ra các
peptid cần thiết cho việc tổng hợp protein.
Ngoài các cơ chế trên, còn có một số cơ chế khác như [23]:
-

Ức chế tổng hợp glucid: nitrofurazon, nitrofurantoin ức chế acetyl –
coenzym A, làm ảnh hưởng đến chu trình chuyển hóa glucid của vi khuẩn.

-

Ức chế tổng hợp lipid: isoniazid, cycloserin ức chế tổng hợp acid mycolic
(là một chất lipid).

1.2.2. Sự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh
Kháng sinh phải đủ để tác động trên đích mới có hiệu quả. Muốn vậy, kháng
sinh phải qua được màng (bằng kênh porin), không bị bơm ngược ra và phải thoát
được các men phá hủy hay biến đổi kháng sinh. Bất cứ một thay đổi nào trên các
yếu tố trên đều dẫn đến kháng kháng sinh [13].
1.2.2.1. Hình thức đề kháng kháng sinh
Đề kháng kháng sinh có thể chia làm hai loại: đề kháng tự nhiên và đề kháng

Mycoplasma
Nấm

Glycopeptides

Metronidazole

Trimethoprime

Sulfonamides

Quinolones

Chloramphenicol

Macrolides

Tetracyclines

Penicillin

Cephalothins

VI SINH VẬT

Aminoglycosides

Bảng 1.2. Phổ kháng khuẩn tự nhiên của một số tác nhân gây bệnh

V

S
S
S
S

V
V
V
V
R

(S)
(S)
(S)
(S)
(S)

(S)
S
S
(S)
R

R
R
R
R
S

S

(S)
(S)

R
R
R
S
S
S

(S)
(S)
R
S
S
S

S
S
S
S
S
R

(S)
(S)
R
(S)
(S)
(S)

R

V
R
R
R

R
S
S
R

R
S
S
R

R
S
S
R

S
S
S
R

R
S
R

quinolon, erythromycin, rifampicin,…
Plasmid: đó là những phân tử ADN mạch kép, đóng vòng, ngoài nhiễm sắc
thể, có thể tự sao chép, chuyển giao ổn định qua các thế hệ và thường không thiết
yếu cho những chức năng sinh tồn của vi khuẩn. Chúng là nguyên nhân của sự đề
kháng với một hay nhiều kháng sinh thuộc những họ khác nhau. Việc thu nhận vật
liệu di truyền mới này dẫn đến việc tổng hợp các protein mới và việc đề kháng có
thể là do nhiều cơ chế sinh học. Cuối cùng, các cơ chế khác nhau có thể phối hợp:
nhiều plasmid khác nhau có thể trùng hợp trong cùng một vi khuẩn và phối hợp với
một sự đề kháng nội tại, dẫn đến đa đề kháng. Một số kháng sinh, người ta chưa
phát hiện ra plasmid đề kháng nào: novobiocin, quinolon, rifampicin,…
Transposon: Các plasmid đề kháng có thể tiến triển in vitro do tiếp thu hay
mất đi lần lượt những đặc tính đề kháng, hệ quả của tính chất chuyển giao được của
phần lớn các gen. Các transposon là hệ quả của ADN có thể đổi chỗ các replicon lẫn
nhau (chuyển vị nội phân tử) hay tại một nơi khác của cùng một replicon (chuyển vị
ngoại phân tử), mặc dù không có sự tương đồng giữa các ADN mà chúng tác dụng
[29].
Sự kháng chéo: vi khuẩn kháng một loại thuốc nào đó cũng có thể kháng với
những thuốc khác có cùng cơ chế tác động. Mối liên hệ như vậy thường gặp ở
những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau (ví dụ polymycin B – colistin,
erythromycin – oleandomycin, neomycin – kanamycin) nhưng cũng có thể thấy
giữa những thuốc không liên hệ hóa học (ví dụ erythromycin – lincomycin) [46].