ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU NÂNG CAO HIỆU QUẢ CỦA XÉT NGHIỆM PSA
(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN) HUYẾT THANH TRONG TẦM
SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ
TUYẾN TIỀN LIỆT.

LUẬN ÁN TIẾN SINH HỌC

Tp.Hồ Chí Minh- 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU NÂNG CAO HIỆU QUẢ CỦA XÉT NGHIỆM PSA
(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN) HUYẾT THANH TRONG TẦM
SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ
TUYẾN TIỀN LIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC
Chuyên ngành:
Hóa sinh học
Mã số chuyên ngành: 63 42 30 15
Phản biện 1: PGS.TS Đỗ Thị Thanh Thủy
Phản biện 2: TS. Nguyễn Khắc Hân Hoan

THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT PSA .................................................................................. 3
1.1 TUYẾN TIỀN LIỆT ................................................................................................. 3
1.1.1. Giới thiệu ........................................................................................................ 3
1.1.2. Sinh học tế bào và hình thái của tuyến tiền liệt bình thường .................................... 3

1.2. ANDROGEN VÀ TUYẾN TIỀN LIỆT ............................................................. 5
1.2.1. Vai trò của androgen trong điều hòa sự phát triển của tuyến tiền liệt ............ 5
1.2.2. Androgen receptor (AR) và ung thư tuyến tiền liệt ........................................ 6
1.3. TĂNG SẢN LÀNH TÍNH TUYẾN TIỀN LIỆT VÀ UNG THƯ TUYẾN TIỀN
LIỆT .............................................................................................................................. 15
1.3.1 Tăng sản lành tính tuyến tiền liệt .................................................................. 15
1.3.2 Ung thư tuyến tiền liệt .................................................................................. 17
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐÓAN VÀ TẦM SOÁT UNG THƯ TUYẾN
TIỀN LIỆT ........................................................................................................ 20
1.4.1. Siêu âm tuyến tiền liệt .................................................................................. 20
1.4.2. Chụp cộng hưởng từ ..................................................................................... 20
1.4.3. Sinh thiết ....................................................................................................... 20
1.4.4. Xét nghiệm hóa sinh miễn dịch .................................................................... 22
1.5. VAI TRÒ VÀ Ý NGHĨA CỦA XÉT NGHIỆM PSA TRONG CHẨN ĐOÁN
UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT ...................................................................... 23
1.5.1. Giới thiệu về PSA ......................................................................................... 23
1.5.2. Xét nghiệm PSA trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt ............................ 27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 39
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ................................................................................... 39
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................................. 39
2.3. CỠ MẪU ............................................................................................................... 40
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................................... 40
2.4.1. Thăm khám lâm sàng và thăm khám trực tràng ............................................ 41
2.4.2. Siêu âm tuyến tiền liệt ................................................................................... 41
2.4.3. Sinh thiết tuyến tiền liệt ................................................................................. 41

bệnh (tăng sản lành tính tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt) ......................... 74
3.3.2. Phân biệt bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt
bằng xét nghiệm fPSA, tPSA thông qua R .............................................................. 75
3.3.3. Phân biệt bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt và ung thư tuyến tiền liệt
bằng sự phối hợp xét nghiệm fPSA, tPSA với các giá trị sinh học (tuổi, thể tích
tuyến tiền liệt) thông qua phương pháp SVM ......................................................... 83
3.4. NÂNG CAO ĐỘ NHẠY VÀ ĐỘ ĐẶC HIỆU CỦA XÉT NGHIỆM PSA BẰNG
CÁCH KẾT HỢP CÁC GIÁ TRỊ tPSA, TỶ LỆ fPSA/tPSA (%), TUỔI VÀ THỂ
TÍCH TUYẾN TIỀN LIỆT THÔNG QUA R VÀ SVM ............................................. 84
3.4.1. Áp dụng phương pháp phân loại bằng “cây quyết định khi”
tPSA >10ng/ml ........................................................................................................ 85
3.4.2. Sơ đồ dự đoán ung thư tuyến tiền liệt khi chỉ sử dụng toàn bộ giá trị tPSA và
fPSA huyết thanh ..................................................................................................... 85
3.4.3. Phối hợp xét nghiệm PSA với tuổi, thế tích tuyến tiền liệt trong chẩn đoán
ung thư tuyến tiền liệt bằng phương pháp R và SVM ............................................. 87
Chương 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 91
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ............................................................ 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 95
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AR (androgen Receptor): thụ thể androgen
AKT : Protein Kinase B (PKB)
ARTIS (AR transcription initiation site) : vị trí bắt đầu phiên mã
AP-1: Activating protein -1
ACT: alpha1- antichymotrypsin
AMG: alpha 2- macroglobulin
API: alpha1- antitrypsin
AIPC (androgen - independent prostate cancer): Ung thư TTL không phụ thuộc

HER-2/neu: human epidermal growth factor receptor 2
HAT: histone acetylase
HDAC: histone deacetylase
IGF (Insulin-like Growth Factor): nhân tố tăng trưởng tương tự insulin
iPSA (inactive prostate specific antigen): kháng nguyên đặc hiệu TTL bị bất hoạt


JUN: jun oncogene
KN: kháng nguyên
KT: kháng thể
KXKK: Lys-x-Lys-Lys motif
KAT2B: K(lysine) acetyltransferase 2B
KAT5: K(lysine) acetyltransferase 5
KDM1A: lysine (K) – specific demethylase 1A
KDM4C: lysine (K) – specific demethylase 4C
LBD: ligand - binding domain
MSNV: mã số nhập viện
MAPK (mitogen-activated protein kinase) enzyme hoạt hóa phân bào
NACB (National Academy of Clinical Biochemistry): viện hóa sinh quốc gia
NCCN (National Comprehensive Cancer Network): Mạng phổ biến ung thư quốc gia
Hoa Kỳ.
NCOR1 (NCOR1 nuclear receptor corepressor 1): đồng kìm hãm với thụ thể nhân
NCOA (nuclear receptor coactivator): đồng hoạt hóa thụ thể nhân
OCT1 (Organic Cation Transporter 1): chất vận chuyển cation hữu cơ
PSA (Prostate - specific Antigen): Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt
PAP: prostatic acid phosphatase
PIAS (Protein inhibitors of activated STAT): tác nhân kìm hãm hoạt hóa STAT
PTEN: phosphatase and tensin homolog
PAP: prostatic acid phosphatase
PLCO (The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial):

Bảng 3.5. Thống kê mô tả thể tích TTL ở hai nhóm bệnh TTL .................................. 58
Bảng 3.6. Độ đúng và độ chính xác của xét nghiệm tPSA .......................................... 60
Bảng 3.7. Độ đúng và độ chính xác của xét nghiệm fPSA ......................................... 62
Bảng 3.8. Nồng độ tPSA trung bình theo nhóm tuổi ở nhóm bình thường, BPH và ung
thư TTL ........................................................................................................................ 63
Bảng 3.9. Hệ số tương quan (r) giữa tPSA với tuổi .................................................... 65
Bảng 3.10. Phân bố tỷ lệ fPSA/tPSA(%) trung bình theo nhóm tuổi ở nhóm bình
thường, tăng sản lành tính tính TTL và ung thư TTL .................................................. 66
Bảng 3.11. Hệ số tương quan (r) giữa tỷ lệ fPSA/tPSA (%) với tuổi .......................... 67
Bảng 3.12. Phân bố nồng độ tPSA theo thể tích TTL ở nhóm BPH và ung thư ......... 68
Bảng 3.13. Hệ số tương quan (r) giữa tPSA với thể tích TTL .................................... 69
Bảng 3.14. Phân bố tỷ lệ fPSA/tPSA(%) theo thể tích TTL ở nhóm BPH và ung thư 69
Bảng 3.15. Hệ số tương quan (r) giữa tỷ lệ fPSA/tPSA (%) với thể tích TTL............. 70
Bảng 3.16. Phân bố độ biệt hóa tế bào ung thư theo tPSA .......................................... 73
Bảng 3.17. Phân bố độ biệt hóa tế bào ung thư theo tỷ lệ fPSA/tPSA (%) .................. 74
Bảng 3.18. Kết quả phân loại người bình thường với người bị bệnh BPH và ung thư
TTL bằng SVM (hàm 2.8) ............................................................................................ 75
Bảng 3.19. So sánh khả năng phân biệt BPH và ung thư TTL của tPSA và tỷ lệ
fPSA/tPSA (%).............................................................................................................. 82
Bảng 3.20. Phân biệt bệnh BPH và ung thư TTL bằng cách phối hợp xét nghiệm
fPSA, tPSA với tuổi và thể tích TTL ............................................................................ 83


Bảng 3.21. Phân biệt bệnh BPH với ung thư TTL khi 10
Hình 3.3. Tuyến tuyền liệt bị tăng sản lành tính ......................................................... 72
Hình 3.4. Tuyến tuyền liệt ung thư .............................................................................. 72
Hình 3.5. Sơ đồ dự đoán ung thư TTL khi tPSA>10ng/ml ......................................... 85
Hình 3.6. Sơ đồ dự đoán ung thư TTL khi sử dụng toàn bộ giá trị tPSA và fPSA ...... 86
Hình 3.7. Sơ đồ của bệnh viện trong chẩn đoán ung thư TTL ..................................... 86
Hình 3.8. Sơ đồ dự đoán ung thư TTL của đề tài ......................................................... 89
Hình 3.9. Giao diện sử dụng phần mềm “Prostate Cancer Predictor”. ........................ 90
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về tuổi ở nhóm BPH và ung thư TTL ..................................... 52
Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi ở nhóm tăng sản lành tính (BPH) và ung thư TTL ............ 53
Biểu đồ 3.3. Nồng độ tPSA trung bình ở nhóm bình thường, BPH và ung thư .......... 55
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ tỷ lệ fPSA/tPSA(%) trung bình ở nhóm bình thường, BPH và ung
thư ................................................................................................................................. 57
Biểu đồ 3.5. Thể tích TTL trung bình ở nhóm BPH và ung thư ................................. 59
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ chuẩn và nồng độ đo được của tPSA ............ 61
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ chuẩn và nồng độ đo được của fPSA ........... 62
Biểu đồ 3.8. Nồng độ tPSA trung bình ở nhóm bình thường, BPH và ung thư TTL ... 64
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ fPSA/tPSA(%) trung bình theo nhóm tuổi ở nhóm bình thường,
BPH và ung thư ............................................................................................................ 66
Biểu đồ 3.10. Nồng độ tPSA trung bình theo thể tích TTL ở nhóm BPH và ung thư . 68
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ fPSA/tPSA (%) theo thể tích TTL ở nhóm BPH và ung thư ........ 70
Biểu đồ 3.12. Đồ thị đường cong ROC của tPSA khi tPSA10ng/ml 81


MỞ ĐẦU
Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) là một trong những ung thư thường gặp nhất ở nam

hiệu của PSA trong chẩn đoán ung thư TTL thấp. 70% số người bị sinh thiết không có
ung thư nhưng họ vẫn phải trải qua quá trình lo âu, biến chứng của qui trình do sinh
thiết gây ra như tiểu ra máu, đau ở vùng đáy chậu… [17].
Hiện nay các nghiên cứu về nâng cao độ đặc hiệu của PSA trong chẩn đoán ung thư
TTL thường bằng cách dựa vào các mối tương quan riêng rẽ giữa nồng độ PSA huyết
thanh với các giá trị sinh học như thể tích TTL, tuổi để xác định tỷ trọng PSA (nồng độ
PSA theo thể tích TTL), PSA đặc hiệu theo tuổi ….[7]. Bên cạnh đó các nghiên cứu
còn xác định được ý nghĩa của những dạng đồng phân PSA lưu thông trong máu gồm
PSA phức (chủ yếu là PSA-ACT, PSA-alpha1-antichymotripsin) và PSA tự do (fPSA free Prostate Specific Antigen). Nồng độ PSA toàn phần bằng tổng nồng độ PSA-ACT
và fPSA [17]. Tỷ lệ PSA-ACT/tPSA tăng trong khi tỷ lệ fPSA/tPSA giảm ở người bị
ung thư TTL so với người bình thường hoặc bị BPH [97]. Như vậy, tỷ lệ fPSA/tPSA
(%) có thể làm gia tăng độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA thông qua việc chẩn đoán
phân biệt ung thư TTL với tăng sản lành tính TTL [17].
Bằng một hướng tiếp cận mới là sử dụng thêm phương pháp SVM (phương pháp
máy học vector hỗ trợ - Support Vector Machine) chúng tôi mong muốn có thể làm
giảm thiểu các trường hợp dương tính giả và âm tính giả trong chẩn đoán sớm ung thư
TTL, giúp chẩn đoán phân biệt ung thư TTL với bệnh BPH thông qua việc phối hợp
các giá trị tPSA, tỷ lệ fPSA/tPSA (%), tuổi, thể tích TTL lại với nhau. Đề tài “Nghiên
cứu nâng cao hiệu quả của xét nghiệm PSA (Prostate specific antigen) huyết thanh
trong tầm soát và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt” được thực hiện với ba mục tiêu cụ
thể sau:
1. Xác định mối tương quan giữa PSA toàn phần (tPSA) và tỷ lệ fPSA/tPSA(%)
với tuổi, thể tích TTL và độ biệt hóa mô học.
2. Khảo sát vai trò tầm soát bệnh lý tuyến tiền liệt của xét nghiệm PSA.
3. Nâng cao độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA bằng cách kết hợp các
giá trị tPSA, tỷ lệ fPSA/tPSA (%), tuổi và thể tích TTL thông qua R và SVM.

2




Phần thượng mô TTL gồm hai loại tế bào cơ bản gồm tế bào đáy và những tế bào
ống tuyến có vai trò tiết. Ngoài ra còn có tế bào thần kinh nội tiết được phân tán trong
vùng này [61].
+ Lớp tế bào ống tuyến được định vị ở lớp trong của ống có vai trò chế tiết là loại
tế bào chính trong vùng thượng mô. Chức năng chính của những tế bào ống tuyến là
tiết dịch TTL gồm có kháng nguyên đặc hiệu TTL (PSA), acid phosphatase (PAP) và
prostaglandin vào trong lòng ống. Những tế bào tiết có khả năng giới hạn về tăng sinh
nhưng có chỉ số nguyên phân rất cao. Đồng thời những tế bào này còn biểu lộ thụ thể
androgen (AR) dẫn đến khả năng tiết và khả năng sống sót của tế bào này phụ thuộc
androgen [61].
+ Lớp tế bào đáy là những tế bào ở trong vùng ngoại vi của ống TTL và chúng
tiết những thành phần của màng đáy. Các tế bào đáy không được phát triển mạnh và
chúng hiếm khi biểu lộ thụ thể của androgen. Nhưng điều quan trọng là lớp tế bào đáy
bao gồm một ít tế bào gốc đã được biệt hóa, những tế bào trung gian giữa những tế bào
gốc không được biệt hóa với những tế bào tiết và tế bào thần kinh nội tiết đã có sự biệt
hóa cao. Những tế bào trung gian có năng lực cho khả năng tái sinh trung bình và chỉ
số nguyên phân cao. Chúng không phụ thuộc androgen cho việc sống còn nhưng
chúng dựa trên việc phụ thuộc androgen cho sự phát triển mở rộng và do đó nhạy cảm
với androgen. Mặt khác, những tế bào gốc cũng có khả năng tái sinh để mở rộng, chỉ

4


số nguyên phân thấp và không phụ thuộc androgen cho việc tái sinh [61]. Chức năng
của những tế bào thần kinh nội tiết TTL được xem là điều khiển sự phát triển TTL
thông qua những hoạt động nội tiết và cận tiết. Những tế bào này thiếu thụ thể
androgen do đó hoạt động của chúng không bị ảnh hưởng bởi vòng tuần hoàn của
androgen [61].
Phần mô đệm bao gồm hỗn hợp chất ngoại bào với các nguyên bào sợi, các tế bào

Hình 1.3. Sự ảnh hưởng của Testosterone (T) và dihydrotestosterone (DHT) đến
sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào biểu mô TTL. (Nguồn: Jack Schalken, 2005).
1.2.2. Androgen receptor (AR) và ung thư tuyến tiền liệt.
1.2.2.1. Cấu trúc của gen AR
AR là một thành viên của hormone steroid thụ thể nhân. Gen mã hóa cho AR ở
trên nhiễm sắc thể X (Xq11-12) có kích thước 90kb và bao gồm 8 exon [38]. Exon
đầu tiên có chiều dài tương đương 1580bp và mã hóa phần chủ yếu có chức năng hoạt
hóa (AF1 - activation function 1). Exon này bao gồm hai vùng lặp lại có tính đa hình
cao (CAG và GGN) [38]. Chiều dài của CAG (bộ baglutamine) thay đổi từ 19 đến 23
lần lặp lại. Polyglycine ở đầu C (GGN) lặp lại khoảng 16 lần. Hai đơn vị hoạt hóa
phiên mã (TAU - transcription activation unit) ở đầu N. Đơn vị hoạt hóa phiên mã thứ
nhất (TAU1) chịu trách nhiệm cho khả năng kích thích phiên mã của AR [26]. Vùng
thứ hai là vùng liên kết với DNA (DBD, DNA - binding domain) vùng này được mã
hóa bởi exon 2 và một phần của exon 3 (152bp và 117bp), vùng này chứa cấu trúc
liên kết với DNA có 2 ngón tay kẽm. Một vùng khớp nối được định vị ở cuối của
exon 3 và bắt đầu của exon 4 (131- 288bp), vùng này bao gồm những tín hiệu định vị
ADN ở trong nhân. Vùng khớp nối này cần thiết để xảy ra sự tiếp xúc giữa protein nội
bào với AF1 và AF2. Đầu C được mã hóa bởi các exon từ 4-8 và hình thành phần liên
kết với ligand (LBD, ligand - binding domain) chứa vùng có chức năng hoạt hóa

6


phiên mã (AF2) [104], [[81]. (Hình 1.4)
Gen AR có hai vị trí bắt đầu phiên mã (ARTIS I và ARTIS II) trong vùng có 13
cặp base [44]. Vùng lõi của gen khởi động của AR (74 đến +87) thiếu hộp TATA và
CAAT nhưng có một vị trí liên kết SP1 (-52-57). Một số những yếu tố tăng cường
phiên mã có thể được tìm thấy ngược dòng với AR [[87].
Vùng không phiên mã của AR rất dài. 5’UTR có chiều dài tương đương 1.1 kb
trong khi ở hầu hết các gen khác thì nó dài khoảng vài trăm cặp base. Vùng 5’UTR


Hình 1.5. Hoạt động của androgen (Nguồn: Feldman J.B, Feldman D, 2001)
1.2.2.3. Nhân tố ảnh hưởng đến hoạt động phiên mã của AR
Hoạt động phiên mã của AR được điều hòa bởi biến đổi sau dịch mã của AR và
tiếp xúc của AR với hàng trăm chất đồng điều khiển.
a. Biến đổi sau dịch mã của AR
Biến đổi sau dịch mã các AR protein nhìn chung bao gồm 10 vị trí phosphoryl hóa,

8


ba vị trí acetyl hóa và hai vị trí sumoyl hóa của AR đã ảnh hưởng và điều hòa hoạt
động phiên mã, định vị và ổn định của AR. Vị trí được phosphoryl hóa chủ yếu là vị
trí Ser94 trong khi đó phosphoryl hóa ở các vị trí S16, S81, S256, S308, S424 và
S650 kích thích liên kết với ligand để đáp ứng với androgen [129]. Phosphoryl hóa
S650 bởi MAPK kinase ở vùng nối nhằm gia tăng định vị AR trong nhân. Có ba vị trí
được acetyl hóa tâp trung thành vùng (ở vùng nối) tại vị trí 630, 632 và 633 của AR
để tạo thành KXKK. Chúng đóng vai trò trong việc điều biến hoạt động phiên mã của
AR bằng cách thiên về chuyển vị trong nhân và dịch chuyển cân bằng giữa liên kết
với các chất đồng hoạt hóa hay đồng kìm hãm.
AR có hai vị trí sumoyl hóa (K386 và K520). Quá trình sumoyl hóa AR phụ thuộc
hormon và liên quan đến Ubc9 và ligase E3 của họ PIAS [95]. Đột biến ở những vị trí
nhận SUMO đã kích thích hoạt động của AR. Hơn thế nữa, AR điều chỉnh các
promoter để đáp ứng khác nhau với những thay đổi trong biểu hiện của enzyme liên
quan đến sumoyl hóa, vì vậy điều chỉnh hoạt động phiên mã của những gen đặc biệt
phụ thuộc AR [52]. (Hình 1.6)

Hình 1.6. Biến đổi sau dịch mã của AR protein (Nguồn: McEwan I.J., 2004)
b. Tiếp xúc của AR với chất đồng điều khiển
Quá trình hoạt hóa phiên mã của AR được điều chỉnh bởi tiếp xúc giữa AR với

chủ yếu xuất hiện ở phần thượng mô TTL. Gần 80-90% ung thư ở giai đoạn đầu là phụ
thuộc androgen do vậy với liệu pháp loại bỏ androgen sẽ dẫn đến chết tế bào có
chương trình của tất cả tế bào phụ thuộc androgen do đó tất cả những tế bào ống tuyến
sẽ bị chết tế bào có chương trình. Kết quả là TTL nhanh chóng teo lại. Chỉ những tế
bào gốc và những tế bào gốc trung gian không phụ thuộc androgen còn sống, những tế
bào này được duy trì trong suốt quá trình loại bỏ androgen, vì chúng thích ứng với
nồng độ androgen trong môi trường thấp và tiếp tục điều chỉnh tín hiệu androgen bằng
cách biểu hiện quá mức AR, khuếch đại, đột biến và đạt tới khả năng tổng hợp
androgen một lần nữa để hoạt hóa con đường AR và cho phép phát triển ung thư mặc

10


dù số lượng không đáng kể của androgen lưu thông trong máu. Như vậy ngoài ung thư
phụ thuộc androgen còn có loại ung thư không phụ thuộc androgen (AIPC) có nguồn
gốc từ tế bào gốc hoặc tế bào gốc trung gian. Điều này lý giải tại sao có những bệnh
nhân không có đáp ứng với liệu pháp hormon hoặc không có đáp ứng lâu dài với
androgen [61].
Dựa trên tìm hiểu về nguồn gốc tế bào ung thư TTL, có thể xác định tế bào đích
trong điều trị ung thư hướng tới việc có liệu pháp cá nhân trong điều trị ung thư tương
lai [61].
Như đã trình bày ở mục 1.1.2, TTL bình thường bao gồm nhiều loại tế bào có độ
nhạy khác nhau đối với androgen. Những tế bào gốc thuộc lớp tế bào đáy không phụ
thuộc androgen, những tế bào ống tuyến phụ thuộc androgen và những tế bào
“khuếch đại” không phụ thuộc androgen nhưng nhạy cảm với androgen. Ở TTL ung
thư bao gồm hỗn hợp các tế bào có đặc điểm mẫn cảm với androgen khác nhau trong
đó phần thượng mô TTL ở trạng thái không cân bằng do tăng sinh quá mức hoặc giảm
tốc độ chết tế bào của các tế bào đáy hoặc những tế bào tiết [18]. TTL ung thư phát
triển tùy thuộc vào tỷ lệ của các tế bào tăng sinh so với những tế bào chết đi.
Androgen là nhân tố chính điều khiển tỷ lệ này bằng cách vừa kích thích tăng sinh tế

valine ở codon 89 bằng leucine và điều này làm cho hoạt động của enzyme được tăng
cường. Ngoài ra sự tăng cường hoạt động của enzyme còn do sự đột biến của gen 5αreductase [46].
Trong một nghiên cứu rộng lớn về ung thư TTL, trên 18800 người đàn ông ở độ
tuổi 55 hoặc hơn được chữa trị bằng finasteride và dutasteride (những tác nhân ức chế
5α- reductase) cho thấy nguy cơ phát triển ung thư TTL lần lượt giảm 20%, 22,8%
[116]. Trong tiến triển của ung thư TTL, ngay khi liệu pháp loại bỏ androgen được sử
dụng, nồng độ DHT bên trong TTL vẫn còn cao. Chính những tế bào ung thư TTL liên
quan đến việc gia tăng nồng độ DHT [50]. SRD5A1 và AKR1C3 được gia tăng trong
suốt quá trình loại bỏ androgen, điều này cho thấy tầm quan trọng của tổng hợp DHT
có nguồn gốc từ tuyến thượng thận thay vì từ cholesterol.
b. Những đột biến của AR
Những AR đột biến dường như hiếm ở giai đoạn đầu [92]. Tuy nhiên, số lượng các
AR đột biến gia tăng với sự phát triển của bệnh và sau khi điều trị bằng hormon. Các
AR đột biến ảnh hưởng đến độ đặc hiệu của AR. Đột biến điểm thường thấy ở AR là

12


T877A. Amino acid này ở vị trí kết hợp với ligand. Nó làm thay đổi hóa học lập thể
của vị trí liên kết với ligand và làm mở rộng các ligand có khả năng liên kết với AR
[100]. Nó cho phép các hormon nhân (estrogen và progestin), corticosteroid (cortisol
và cortisone) và các chất kháng androgen (cyproterone và progestin) hoạt hóa AR [35].
Ngoài ra còn có những đột biến tại AR-LBD, ví dụ: L701H, V715M, V730M và
H874Y, những đột biến này tăng cường độ nhạy phiên mã AR cho những steroid khác
bao gồm androgen thuộc tuyến thượng thận, những chất kháng androgen [112]. L701H
được tìm thấy ở AIPC [118]. Những tế bào đột biến có L701H đáp ứng cao với
glucocorticoid (cortisol và cortisone) ở những nồng độ được tìm thấy ở người [118].
H874Y được xác định có ở những bệnh nhân AIPC đã được chữa trị bằng
flutamide [113], bệnh nhân ung thư TTL đã có di căn xương hoặc những bệnh nhân có
điểm Gleason 9 [122]. DHEA, estradiol, progesterone và hydroxyflutamide cảm ứng

mã.

Khớp
nối

Hình 1.7. Sơ đồ cấu trúc của những biến thể AR splice ở người (Nguồn: Guo Z và
cs, 2009).
Phân tích 429 mô ung thư TTL cho thấy rằng AR3 được gia tăng trong AIPC và
biểu hiện nồng độ AR3 được cho là tương quan đến việc tái xuất hiện lại khối u sau
khi loại bỏ TTL. Không giống như AR bình thường, AR3 được cho là trực tiếp làm gia
tăng biểu hiện AKT1 [41].
e. Những thay đổi ở AR cofactor
Sự biểu hiện nồng độ cao của các chất đồng điều khiển đã được ghi nhận trong ung
thư TTL. Gia tăng biểu hiện của NCOA1 (SRC1), NCOA2 (TIF2, SRC2), KDM1A
(LSD1), KDM4C (JMJD2C), RNF6, TRIM68 và TGFB1I1 (ARA55) liên hệ đến gia
tăng hoạt động của AR trong ung thư TTL [48].
f. Hoạt hóa ngoại lệ của các tác nhân tăng trưởng.
Một vài nhân tố tăng trưởng như IGF-1 (insulin – like growth – factor-1), KGF
(Keratinocyte growth factor) và EGF (epidermal growth factor) có thể hoạt hóa AR,
tạo ra một receptor ngoại lệ và receptor ngoại lệ này có thể tác động vào gen đích

14