BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,
HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯNG
U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2012


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------------

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,
HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯNG

LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU................................................................................................... 3
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................................................... 4
1.1 Khái niệm UMĐĐTH ...................................................................................................... 4
1.2 Phân loại u trung mô đường tiêu hóa .............................................................................. 6
1.3 Dòch tễ học ....................................................................................................................... 7
1.4 Sinh bệnh học của UMĐĐTH ....................................................................................... 10
1.5 Triệu chứng lâm sàng .................................................................................................... 16
1.6 Đặc điểm đại thể............................................................................................................ 17
1.7 Đặc điểm vi thể .............................................................................................................. 17
1.8 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH ................................................................................. 19
1.9 Tiêu chuẩn ác tính.......................................................................................................... 26
1.10 Chẩn đoán phân biệt .................................................................................................... 31
1.11 Điều trò.......................................................................................................................... 32
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................ 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu..................................................................................................... 35


III

2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................................................ 35
2.3 Phương pháp đánh giá kết quả ...................................................................................... 39
2.4 Xử lí số liệu .................................................................................................................... 44


Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Fine Needle Aspiration Cytology

Dạng biểu mô

Epithelioid

Dòng

Clone

Dương tính dạng điểm

Dot-like expression

Đại bào

Giant cell

Đột biến tăng hoạt

Gain function mutation

Gen đè nén u

Tumor suppressor gene

Hàng rào


Thụ thể yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu

Platelet derived growth factor receptor

Tiềm năng ác tính

Risk of aggressive behavior

UMĐTH biệt hóa hướng nguyên bào sợi

UMĐTH biệt hóa hướng thần kinh

UMĐTH biệt hóa hướng cơ trơn
UMĐTH ngoài đường tiêu hóa

Gastrointestinal stromal tumor with
fibroblastic differentiation
Gastrointestinal stromal tumor with neural
differentiation
Gastrointestinal stromal tumor with smooth
muscle differentiation
Extra-Gastrointestinal stromal tumor


V

UMĐTH vừa biệt hóa hướng thần kinh

Gastrointestinal stromal tumor with dual


Bệnh Nhân

CD

Cluster of Differentiation hoặc Cluster of Designation

CK

Cytokeratin

DAB

Diaminobenzidine

DOG1

Discovered on GIST-1

FNA

Fine Needle Aspiration

GANT

Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor

GIDT

Gastrointestinal Stromal Tumor with dual smooth muscle and


KXĐ

Không Xác Đònh

MSGPB

Mã Số Giải Phẫu Bệnh

NC

Nghiên Cứu

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NIH

National Institutes of Health

NSE

Neuron Specific Enolase

PB

Phân Bào

PBS

TMA

Tissue Micro Array

TNAT

Tiềm Năng Ác Tính

TK

Tyrosine Kinase

UMĐĐTH

U Mô Đệm Đường Tiêu Hóa


VIII

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Bảng phân loại u trung mô đường tiêu hóa theo AFIP năm 2003 .......................... 6
Bảng 1.2: Kích thước UMĐĐTH ở ruột non và tiềm năng di căn......................................... 26
Bảng 1.3: Phân độ TNAT theo NIH và NCCN ...................................................................... 27
Bảng 2.1: Kháng thể dùng để nhuộm HMMD trong NC ....................................................... 38
Bảng 2.2: Phân độ TNAT của UMĐĐTH theo NIH năm 2001............................................. 42
Bảng 2.3: Thang điểm đánh giá mức độ biểu hiện của CD117 trong UMĐĐTH ................ 42
Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm tái phát, di căn của17 trường hợp UMĐĐTH ............................ 50
Bảng 3.2: Một số dạng mô bệnh học hiếm gặp khác ............................................................ 56
Bảng 3.3: Đặc điểm 10 trường hợp UMĐĐTH thấm nhập TB viêm nhiều .......................... 61
Bảng 3.4: Một số đặc điểm mô bệnh học đặc biệt của UMĐĐTH ...................................... 63

Bảng 4.18: So sánh chỉ số PB với các NC khác ................................................................... 103
Bảng 4.19: So sánh TNAT với các NC khác ........................................................................ 104
Bảng 4.20: So sánh sự biểu hiện CD117 với một số NC khác ............................................ 105
Bảng 4.21: So sánh sự biểu hiện NSE trên mô u với một số NC khác ............................... 106
Bảng 4.22: So sánh sự biểu hiện của dấu ấn cơ trên TB u với các NC khác ........................... 108
Bảng 4.23: So sánh sự biểu hiện Ki67 trên TB u với các NC khác .................................... 110
Bảng 4.24: So sánh sự biểu hiện p53 trên TB u với các NC khác ...................................... 111
Bảng 4.25: Một số kết luận về ý nghóa tiên lượng của kích thước u .................................. 113
Bảng 4.26: Ý nghóa tiên lượng của chỉ số PB ≥ 5 PB/50 QTL ............................................ 114
Bảng 4.27: So sánh đặc điểm “tương quan giữa mật độ TB và TNAT” với NC khác ....... 117
Bảng 4.28: So sánh “Tương quan giữa TNAT với hoại tử u nhiều” với NC khác................. 118
Bảng 4.29: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện Ki67 với các yếu tố tiên lượng”
với các NC khác ..................................................................................................................... 119
Bảng 4.30: Ý nghóa của biểu hiện Ki67 đối với tiên lượng UMĐĐTH .............................. 120
Bảng 4.31: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện p53 với các yếu tố tiên lượng”
với các NC khác ..................................................................................................................... 122
Bảng 4.32: Ý nghóa của sự biểu hiện của protêin p53 trên tiên lượng ............................... 123


X

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi và giới của BN ............................................................................. 46
Biểu đồ 3.2: Phân bố vò trí u ................................................................................................... 47
Biểu đồ 3.3: Phân bố vò trí UMĐĐTH ở dạ dày .................................................................... 48
Biểu đồ 3.4: Phân bố vò trí u ở ruột non ................................................................................. 48
Biểu đồ 3.5: Giai đoạn bệnh ................................................................................................... 49
Biểu đồ 3.6: Phân bố kích thước u .......................................................................................... 52
Biểu đồ 3.7: Số lượng u........................................................................................................... 53
Biểu đồ 3.8: Đặc điểm xâm lấn niêm mạc ............................................................................ 53

Hình 3.8: Loại TB u: (A) Loại TB dạng biểu mô; (B) Loại TB hình thoi. ............................ 57
Hình 3.9: Loại TB u: UMĐĐTH loại hỗn hợp TB hình thoi và dạng biểu mô. .................... 57
Hình 3.10: Loại TB u: UMĐĐTH loại TB nhẫn .................................................................... 57
Hình 3.11: Loại TB u: (A) UMĐĐTH xơ hóa nhiều, nghèo TB; (B) U xếp xoáy lốc.......... 58
Hình 3.12: Loại TB u: (A) TB u sắp xếp hình ảnh “giống hoa hồng”; (B) UMĐĐTH
giàu đại bào. ............................................................................................................................. 58
Hình 3.13: Loại TB u: (A) UMĐĐTH u giống u TB cận hạch; (B) UMĐĐTH loại
giàu đại bào. ............................................................................................................................. 59
Hình 3.14: Mật độ TB: (A) UMĐĐTH mật độ TB trung bình; (B) UMĐĐTH mật
độ TB cao. ................................................................................................................................ 60
Hình 3.15: Thấm nhập TB viêm: (A) UMĐĐTH thấm nhập nhiều lymphô bào; (B)
UMĐĐTH thấm nhập nhiều bạch cầu đa nhân ái toan............................................................ 61
Hình 3.16: U thoái hóa nang. ................................................................................................ 62


XII

Hình 3.17: TB u xếp hàng rào: U có thể biệt hóa giống u TB Schwann ......................... 64
Hình 3.18: (A) U thoái hóa nhầy; (B) Dạng cuộn len. ........................................................... 64
Hình 3.19: (A) Dò dạng TB nhiều; (B) Phân bào nhiều. ........................................................ 65
Hình 3.20: Đánh giá mức độ dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 1+; (B)
CD117 dương tính 2+; (C) CD117 dương tính 3+. .................................................................... 67
Hình 3.21: Biểu hiện dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 2+ kiểu màng;
(B) CD117 dương tính 3+ kiểu hỗn hợp. ................................................................................. 67
Hình 3.22: (A) Biểu hiện dương tính với NSE; (B) Biểu hiện dương tính với Actin. ........... 69
Hình 3.23: Biểu hiện với Ki67: (A) TB u âm tính với Ki67; (B) U dương tính với
Ki67. ......................................................................................................................................... 70
Hình 3.24: Biểu hiện với p53: (A) TB u âm tính với p53; (B) U dương tính với p53 ........... 71




UMĐĐTH là loại u không thường gặp, chiếm tỉ lệ 16-20 TH/1.000.000 dân,
tại Mỹ, khoảng 4.500-6.000 TH bệnh mới mỗi năm. U chiếm 5-10% tất cả các
sarcôm, 0,1-3% các u ở dạ dày ruột. UMĐĐTH có thể gặp ở khắp đường tiêu
hóa, trải dài từ thực quản đến ống hậu môn. Trong đó, dạ dày và ruột non là hai
vò trí thường gặp nhất. Hoặc hiếm hơn UMĐĐTH có thể gặp ở ngoài đường tiêu
hóa như mạc treo, mạc nối, sau phúc mạc… [34], [65], [66], [85], [93], [97].
UMĐĐTH là loại u trung mô có phổ biệt hóa mô học rất rộng, có thể “bắt
chước” nhiều loại u trung mô khác, trong đó đa số biệt hóa giống u cơ trơn và u
TB Schwann, chính vì vậy đã gây nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác đònh trên
mô bệnh học [18], [34], [65], [66].
Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán tính chất lành ác của UMĐĐTH còn nhiều
tranh cãi. Rất nhiều tiêu chuẩn đã được áp dụng để tiên lượng UMĐĐTH như: vò
trí u, giai đoạn bệnh, kích thước u, hoại tử, u vỡ, loại mô học, mức độ dò dạng
nhân, chỉ số phân bào (PB)… Tuy nhiên, hai tiêu chuẩn chính là kích thước u và
chỉ số PB được áp dụng rộng rãi nhất. Những năm gần đây, cùng với sự phát triển
như vũ bão của ngành sinh học ung thư, nhiều loại gen, dấu ấn sinh học đã được
nghiên cứu (NC) và ứng dụng trong tiên lượng UMĐĐTH như p16, p21, p27, p53,
Ki67,COX-2, PCNA, bcl-2, cdc2, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E…. Trong đó, Ki67
và p53 được áp dụng rộng rãi nhất và cho thấy mức độ biểu hiện của p53 và Ki67
trong TB u rất có ý nghóa trong tiên lượng UMĐĐTH [23], [39], [42], [48], [72],
[79], [95], [100].
Tại Việt Nam, hiện nay nhờ kỹ thuật HMMD phát triển mạnh, chỉ đònh
nhuộm HMMD thường qui với dấu ấn CD117 đối với những trường hợp u trung
mô đường tiêu hóa, nên số trường hợp UMĐĐTH có xu hướng gia tăng.


3

Trong những năm gần đây, tại Việt Nam, UMĐĐTH bắt đầu được đề cập và

Ngày nay, dựa trên những hiểu biết sinh học phân tử, UMĐĐTH được đònh
nghóa là loại u trung mô đường tiêu hóa đặc hiệu, biểu hiện dương tính với
protêin KIT (CD117) và/hoặc có đột biến tăng chức năng của tiền gen sinh ung ckit hoặc PDGFRA, với đặc điểm mô bệnh loại TB hình thoi, dạng biểu mô, hoặc
hiếm hơn là loại TB dò dạng [35], [58], [65].
UMĐĐTH là loại u trung mô của đường tiêu hóa chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm
khoảng 5% các loại sarcôm. U phân bố khắp đường tiêu hóa, đôi khi u ở trong ổ
bụng và không liên quan với đường tiêu hóa, gọi là UMĐĐTH ngoài đường tiêu
hóa [1], [18], [34], [35], [65].
U có phổ biệt hóa rộng. Do đó, một thời gian dài trước đây, đa số các tác giả
đều xếp UMĐĐTH vào nhóm u xuất nguồn từ lớp cơ của đường tiêu hóa, hoặc từ TB
thần kinh vì TB u đôi khi giống TB cơ trơn, đôi khi giống TB Schwann. Khi u biệt hóa
loại TB dạng biểu mô được xếp nhóm u nguyên bào cơ trơn lành và ác tính. Hiếm
gặp hơn, UMĐĐTH biệt hóa giống như mô thần kinh của hệ thần kinh tự động, và
trước đây gọi là sarcôm đám rối thần kinh [34], [65], [66], [84], [85].
Vào thập niên 1970, dựa vào kính hiển vi điện tử, một số tác giả nhận thấy
chỉ có một vài u trung mô đường tiêu hóa có bằng chứng siêu cấu trúc là biệt hóa
từ cơ trơn thật sự [34], [65].
Năm 1983, Mazur và Clark đưa ra thuật ngữ UMĐĐTH để mô tả những u
không có nguồn gốc biểu môâ của đường tiêu hóa thiếu đặc điểm HMMD của u


5

TB Schwann, cũng như không có đầy đủ đặc điểm siêu cấu trúc của TB cơ trơn.
Như vậy, thuật ngữ UMĐĐTH mang tính chất lòch sử, chưa nói lên được bản chất
u [34], [35], [65].
Năm 1998, Kindblom và cs ghi nhận UMĐĐTH và TB mô đệm kẽ Cajal có
cùng đặc điểm phenotýp miễn dòch và cùng đặc điểm siêu cấu trúc. Do đó, các
tác giả này cho rằng UMĐĐTH xuất nguồn từ TB mầm tiền thân của TB Cajal và
đặt tên u TB mô đệm kẽ của Cajal hay u TB tạo nhòp [20], [34], [65].

đám rối.
U TB cận hạch thần kinh.
U TB hạt
Pôlíp sợi viêm
Nhóm u TB mỡ
U mỡ
Sarcôm mỡ
Tăng sản TB mỡ ở van hồi manh tràng
Bệnh đa u mỡ
Nhóm u mô bào sợi
U mô bào sợi lành và ác
U dạng bì
Políp sợi biểu mô
Viêm giả u
U cơ vân - Sarcôm cơ vân và u dạng cơ vân
U TB nội mô mạch máu/u mạch máu
U lành mạch máu, sarcôm mạch máu
Sarcôm Kaposi


7

Dò dạng động-tónh mạch
U mạch lymphô
Carcinôm có thành phần biệt hóa trung mô
Carcinôm TB hình thoi/carcinosarcôm

1.3 Dòch tễ học
1.3.1 Xuất độ
UMĐĐTH là loại u trung mô thường gặp nhất của đường tiêu hóa, chiếm tỉ


1.3.2 Tuổi và giới
UMĐĐTH thường xảy ra ở BN lớn tuổi, trung bình 40-60 tuổi. Tuy nhiên,
bệnh cũng có thể gặp ở mọi lứa tuổi từ nhũ nhi cho đến người già. Bệnh ít gặp ở
tuổi < 40, chiếm tỉ lệ khoảng 5-20% và rất hiếm gặp ở trẻ em, tỉ lệ < 1%. Trong
nhóm tuổi < 40, nhóm tuổi từ 10-20 tuổi thường gặp nhất và nữ chiếm ưu thế,
thường gặp ở dạ dày và thường là loại UMĐĐTH dạng biểu mô. Những u này có
thể có đặc điểm bệnh sinh khác với UMĐĐTH ở người lớn vì loại u này đều
không có đột biến c-kit cũng như PDGFRA [52], [81], [85].
Tần suất mắc bệnh của nam và nữ tương đương nhau. Tuy nhiên, tỉ lệ
nam/nữ cũng thay đổi tùy theo vò trí: ở thực quản (nam/nữ = 4,3), trực tràng
(nam/nữ = 2,8), đại tràng (nam/nữ = 1,9) và ruột non (nam/nữ = 1,4 - 1,5).
UMĐĐTH ác tính thường gặp ở nam hơn nữ [34], [48], [60], [65].


9

1.3.3 Phân bố vò trí u
UMĐĐTH có thể gặp ở mọi vò trí trên đường tiêu hóa, từ thực quản đến hậu
môn, có thể có ở túi thừa Meckel và ruột thừa, gan. U mô đệm ở thực quản rất
hiếm gặp chỉ chiếm < 5%, vì u lành cơ trơn đường tiêu hóa gặp nhiều nhất ở thực
quản [19], [34], [49], [66].

Hình 1.1: Phân bố UMĐĐTH theo vò trí trên đường tiêu hóa

UMĐĐTH ở dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất 50-70%. U ở thân vò chiếm tỉ lệ
nhiều nhất 40%; hang vò tỉ lệ 25%; môn vò tỉ lệ 20% [35], [65], [85].
UMĐĐTH ở ruột non chiếm tỉ lệ cao thứ hai 25-40%, chiếm 13,9% các loại
u ác tính ở ruột non. Trong đó 10-20% ở tá tràng (đoạn D2 có tần xuất cao nhất);
27-37% ở hỗng tràng, 27-53% ở hồi tràng [34], [65], [84].



11

- Đóng vai trò trung gian dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh tự độn g
ruột [20].
- Đóng vai trò trong cơ chế vật lí thể hiện qua việc đáp ứng với cảm giác
căng [20].
Bình thường, các TB này có nhiều nhất trong đám rối thần kinh Auerbach,
xung quanh các TB hạch thần kinh và cho các nhánh nối vào các TB cơ trơn hoặc
nằm trong lớp cơ. Phân bố của TB mô đệm kẽ Cajal trên đường tiêu hóa thay đổi
tùy theo vò trí và có liên quan với xuất độ của UMĐĐTH tại các vò trí đó. Ở dạ
dày, vùng đáy vò các TB này thưa thớt và tập trung chủ yếu ở lớp cơ vòng; vùng
thân vò (phân bố TB này nhiều nhất) và ở môn vò TB này tập trung chủ yếu ở đám
rối dưới niêm và lớp cơ vòng. Ở ruột non, các TB này chủ yếu tập trung ở đám
rối Auerbach và lớp cơ vòng. Ở ruột già, các TB này chủ yếu tập trung ở đại
tràng ngang và thường ở các dải cơ dọc [20], [71], [85], [93].
Trên đường tiêu hóa, về HMMD và PCR chỉ có TB mô đệm kẽ Cajal mới
biểu hiện đồng thời dương tính với CD117 và vimentin và một tỉ lệ dương tính với
CD34. Vì có sự tương đồng giữa đặc điểm HMMD (CD117) và siêu cấu trúc giữa
TB mô đệm kẽ Cajal và UMĐĐTH. Nên hiện nay một số tác giả cho rằng
UMĐĐTH có nguồn gốc từ những TB mô đệm kẽ Cajal [20], [34], [65].
Tuy nhiên, câu hỏi tại sao có UMĐĐTH ở ngoài đường tiêu hóa? Nơi không
có các TB mô đệm kẽ Cajal vẫn chưa giải thích được thỏa đáng. Các giả thuyết
cho rằng có thể trong trường hợp này các TB mô đệm kẽ Cajal này được biệt hóa
từ TB gốc tiền trung mô đa năng có khả năng biệt hóa thành TB mô đệm kẽ
Cajal, hoặc TB cơ trơn, hoặc TB thần kinh [34], [71], [84].