1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THUẤN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH MỘT SỐ U TẾ BÀO
MẦM TINH HOÀN Ở TRẺ EM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2014


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THUẤN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH MỘT SỐ U TẾ BÀO

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới Ths Hoàng Ngọc Thạch – Trưởng Khoa
Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung Ương, người thầy cũng là người anh
đã dìu dắt, giúp đỡ tôi rất nhiều cả về chuyên môn và cuộc sống trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ và Kỹ thuật viên thuộc Khoa
Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Nhi Trung Ương đã trực tiếp giúp tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới tập thể các Thầy cô, cán bộ, nhân viên
Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện K và Trung tâm
Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập.


4

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương,
đã đưa ra những đóng góp ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này.
Tôi xin cảm ơn sâu sắc đến các thành viên Lớp Cao học 21, cũng như
các anh chị, các bạn và em nội trú đã luôn bên tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố, mẹ, anh, chị, em
trong gia đình, đặc biệt là vợ và con trai đã luôn luôn quan tâm, động viên,
giúp đỡ con trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2014

Tác giả Luận văn


IGCNU:

Intratubular Germ Cell Neoplasm Unclassify
(Tân sản tế bào mầm nội ống không định loại)

AFP:

Alphafetoprotein

HCG:

Human Chorionic Gonadotropin

LDH:

Lactic Acid Dehydrogenase

PLAP:

Placental alkaline phosphatase

FSH:

Follicle Stimulating Hormon

LH:

Luteinizing Hormon



Hematoxylin – Eosin

KN:

Kháng nguyên

KT:

Kháng thể

TH:

Trường hợp

Cs:

Cộng sự

CK:

Cytokeratin


7

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 15
1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, mô học của tinh hoàn ............................. 15

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 47
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 48
3.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nhiên cứu .............................................. 48
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ........................................................... 48
3.1.2. Tiền sử tật ẩn tinh hoàn................................................................... 48
3.2. Đặc điểm đại thể ................................................................................... 49
3.2.1. Đặc điểm về vị trí khối u ................................................................ 49
3.2.2. Đặc điểm về kích thước khối u ....................................................... 49
3.2.3. Phân bố kích thước theo vị trí u ...................................................... 51
3.2.4. Đặc điểm về mật độ khối u ............................................................. 52
3.2.5. Đặc điểm về diện cắt khối u............................................................ 52
3.2.6. Phân bố mật độ khối u theo diện cắt ............................................... 53
3.2.7. Mối liên quan giữa độ tuổi và kích thước khối u............................ 54
3.3. Đặc điểm mô bệnh học ......................................................................... 55
3.3.1. Phân bố các típ MBH của UTBM tinh hoàn trẻ em ....................... 55
3.3.2. Đặc điểm vi thể của u túi noãn hoàng............................................. 55
3.3.3. Đặc điểm vi thể của u quái.............................................................. 56
3.3.4. Phân bố vị trí u theo típ MBH của UTBM tinh hoàn ..................... 62
3.3.5. Phân bố tuổi theo típ MBH ............................................................. 63
3.3.6. Phân bố tân sản tế bào mầm nội ống theo típ MBH ....................... 65
3.3.7. Tỉ lệ ác tính của UTBM tinh hoàn trẻ em ....................................... 65
3.3.8. Tương quan giữa độ tuổi và tính chất u .......................................... 66
3.3.9. Tương quan giữa kích thước và tính chất u .................................... 67
3.3.10.Tương quan giữa đặc điểm đại thể và tính chất u .......................... 67
3.3.11. Bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch trong UTBM tinh hoàn ............. 68
3.3.12. Tỉ lệ bộc lộ của D2-40 và PLAP trong thành phần IGCNU ......... 71
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 72


9

10

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào mầm tinh hoàn 23

Bảng 1.2.

Tỉ lệ tăng của các dấu ấn trong các loại u tế bào mầm tinh hoàn. .........27

Bảng 1.3.

Giai đoạn u tế bào mầm theo nhóm ung thư trẻ em ................... 28

Bảng 1.4.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo TCYTTG năm 1977 ..... 29

Bảng 1.5.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo Woodward P.J năm 2002 ..... 30

Bảng 1.6.

Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn của TCYTTG năm 2004 ...... 31

Bảng 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi....................................................... 48


Đặc điểm vi thể của u túi noãn hoàng ........................................ 55

Bảng 3.10. Đặc điểm vi thể của u quái ......................................................... 56
Bảng 3.11. Phân bố vị trí u theo típ MBH .................................................... 62
Bảng 3.12. Phân bố tuổi theo típ MBH ......................................................... 63
Bảng 3.13. Độ tuổi trung bình của các típ mô bệnh học............................... 64
Bảng 3.14. Phân bố tân sản tế bào mầm nội ống theo típ MBH ................... 65
Bảng 3.15. Tương quan giữa độ tuổi và tính chất u ...................................... 66
Bảng 3.16. Tương quan giữa kích thước và tính chất u ................................ 67
Bảng 3.17. Tương quan giữa đặc điểm đại thể và tính chất u ...................... 67
Bảng 3.18. Tỉ lệ bộc lộ của AFP, PLAP, CD30 trong một số típ MBH ....... 68


11

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Tỉ lệ tật ẩn tinh hoàn ............................................................... 48

Biểu đồ 3.2.

Đặc điểm về mật độ khối u ..................................................... 52

Biểu đồ 3.3.

Tỉ lệ ác tính của UTBM tinh hoàn .......................................... 65




Hình 3.5.

Nang dạng biểu bì bên cạnh các ống sinh tinh lành tính ............ 58

Hình 3.6.

Hình ảnh vi nang và các giọt Hyaline trong U túi noãn hoàng .. 58

Hình 3.7.

Cấu trúc sụn và tuyến nước bọt trong u quái .............................. 59

Hình 3.8.

Thể Schiller – Duval body điển hình trong u túi noãn hoàng .... 59

Hình 3.9.

Cấu trúc nhú trong u túi noãn hoàng .......................................... 60

Hình 3.10. Cấu trúc vi nang trong U túi noãn hoàng ................................... 60
Hình 3.11. Hình ảnh nang dạng bì ................................................................ 61
Hình 3.12. UTBM hỗn hợp, gồm u túi noãn hoàng và u quái ...................... 61
Hình 3.13. UTBM hỗn hợp, gồm u túi noãn hoàng và u quái ...................... 62
Hình 3.14. Nhuộm HMMD dấu ấn CD30 âm tính trong UTBM hỗn hợp ... 68
Hình 3.15. Nhuộm HMMD dương tính lan tỏa với dấu ấn AFP trong U túi
noãn hoàng .................................................................................. 69
Hình 3.16. Nhuộm HMMD dương tính ổ với dấu ấn AFP trong thành phần
U túi noãn hoàng ......................................................................... 69

Ở Mỹ, có 7.200 ca mới mắc mỗi năm và tỉ lệ ung thư tinh hoàn ở người da
trắng gấp 4 lần ở người da đen [3, 5, 10]. Hơn 70% tất cả các trường hợp xảy
ra ở nam giới dưới 40 tuổi [22]. Theo ghi nhận ở Hà Nội giai đoạn 2001-2004, tỉ
lệ mắc ung thư tinh hoàn là 0,8/100.000 dân, đứng hàng thứ 24 trong các loại ung
thư ở nam giới [26].
Nguyên nhân của ung thư tinh hoàn chưa được biết nhiều, có ít sự giải
thích về sự thay đổi tỉ lệ mắc bệnh [22]. Khoảng 50% ung thư tinh hoàn xảy
ra ở đàn ông có tiền sử ẩn tinh hoàn một hay hai bên. Ung thư tinh hoàn hai
bên có thể xảy ra đồng thời, nhưng có xu hướng tương tự nhau về típ mô bệnh
học [2, 10].


14

U tế bào mầm tinh hoàn là một nhóm u không đồng nhất, với sự khác
nhau về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng bệnh. U tinh hoàn ở người lớn
hay gặp là u tinh, ung thư biểu mô phôi và u tế bào mầm hỗn hợp. Còn ở trẻ
em thì hay gặp nhất là u túi noãn hoàng và u quái; ngược lại u tinh và ung thư
biểu mô phôi lại rất ít gặp [1, 2, 10, 12, 13, 15-18, 23, 27].
Ở Việt Nam, hiện mới có rất ít nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học
và bộc lộ dấu ấn miễn dịch của bệnh u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em. Hơn nữa,
hầu hết là các nghiên cứu đơn lẻ, chưa phối hợp các dữ liệu chẩn đoán, đặc
biệt là sử dụng các dấu ấn miễn dịch giúp xác định típ mô học một cách chính
xác hơn.
Xuất phát từ các lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu
đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch một số u tế bào mầm tinh
hoàn ở trẻ em” nhằm các mục đích sau:
1.

Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh một số u tế bào mầm tinh hoàn

Các tuyến sinh dục không biệt hóa tiếp tục phát triển thành một tinh
hoàn đòi hỏi phải có sự hiện diện của một nhiễm sắc thể Y. Gen cho yếu tố
xác định tinh hoàn đã được khu trú trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể Y. Dưới
ảnh hưởng của yếu tố xác định tinh hoàn, các dây sinh dục nguyên thủy hình
thành nên các ống sinh tinh. Các ống này được tạo thành từ hai dòng tế bào
khác nhau: (a) các tế bào từ trung biểu mô là tế bào Sertoli hoặc các tế bào


16

nâng đỡ và (b) những tế bào mầm di cư trở thành các nguyên bào tinh. Trung
mô ở giữa các ống sinh tinh đang phát triển biệt hóa thành tế bào kẽ (tế bào
Leydig). Màng trắng là một vỏ xơ dày, bao xung quanh tinh hoàn nguyên
thủy (Hình 1.1) [4, 28].
a. Hình ảnh của phôi thai 6 tuần tuổi mô tả
sự di chuyển của tế bào mầm nguyên thủy
(màu tím chấm) từ túi noãn hoàng, dọc theo
ruột sau (hindgut) và vào mào sinh dục
(genital ridge).
b. Hình ảnh cắt ngang qua bụng giữa thấy
mào sinh dục. Phần mở rộng vào phía trong
của sự tăng sinh trung biểu mô hình thành
dây sinh dục nguyên thủy. Tế bào mầm sinh
dục nguyên thủy đang được đưa vào các
dây sinh dục đang phát triển.
c. Hình vẽ cắt ngang qua một giai đoạn xa
hơn của sự phát triển cho thấy dây sinh dục
và sự hợp thành của tế bào sinh dục nguyên
thủy trong các ống sinh tinh đang phát triển.


bởi mô liên kết giàu sợi collagen. Ở mặt sau trên tinh hoàn vỏ xơ dày lên


18

thành một khối xơ gọi là thể Highmore. Cực trên tinh hoàn được phủ bởi mào
tinh và tiến xuống phía dưới, theo bờ sau trên tinh hoàn để tạo ra phần thân và
phần đuôi của mào tinh [4, 28, 29].

Hình 1.2. Sơ đồ các thành phần cấu tạo của tinh hoàn
Từ màng trắng phát sinh những vách xơ tiến sâu vào tinh hoàn rồi quy
tụ ở thể Highmore, ngăn tinh hoàn thành nhiều tiểu thùy (khoảng 150-200 tiểu
thùy). Mỗi tiểu thùy chứa 3-4 ống, cong queo, kín ở đầu gần (giáp với màng
trắng) gọi là ống sinh tinh. Các ống sinh tinh đổ chung vào một ống ngắn gọi
là ống thẳng, tiến vào thể Highmore. Ống thẳng là đoạn đầu của đường dẫn
tinh và là đoạn nằm trong tinh hoàn (Hình 1.2) [4, 28, 29].
Trong tiểu thùy, mô liên kết nằm xen vào giữa các ống sinh tinh gọi là mô
kẽ, chứa các tế bào kẽ (hay tế bào Leydig). Những tế bào này cùng các mao
mạch tạo thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn [4, 28].
 Ống sinh tinh
Thành của ống sinh tinh gồm một lớp vỏ chung và biểu mô tinh. Lớp
vỏ chung gồm lớp đáy, lớp cơ và lớp sợi. Lớp đáy nằm sát ngoài màng đáy,
không có cấu tạo tế bào, chỉ có các sợi collagen xếp theo nhiều hướng khác


19

nhau. Lớp cơ nằm ngoài lớp đáy, gồm những tế bào chứa nhiều sợi actin. Lớp cơ
giúp ống sinh tinh co giãn được. Ngoài lớp cơ còn có những tế bào sợi [4, 28].
Biểu mô tinh là một biểu mô đặc tựa trên màng đáy và hướng vào lòng

quái. Lưới tinh hoàn nối ống sinh tinh với 12-15 ống dẫn tinh có lông, các ống
ra sau này hợp lại thành ống duy nhất. Lưới tinh được lót bởi tế bào biểu mô
lát đơn đến tế bào trụ đơn có nhiều vi nhung mao. Lòng các ống ra hẹp hơn
mào tinh và được lót bởi tế bào biểu mô trụ có lông chuyển [4, 28].
 Ống ra:
Ở người có khoảng 10-20 ống ra, nối giữa lưới tinh hoàn với ống mào
tinh. Những tế bào biểu mô không có lông chuyển (non-ciliated cuboidal) này
tái hấp thu một phần chất dịch do ống dẫn tinh tiết ra. Bên cạnh các tế bào
biểu mô vuông có một số tế bào hình trụ có lông chuyển (ciliated columnar
epithelium) có tác dụng đẩy tinh trùng về phía ống mào tinh. Phía ngoài màng
đáy có những sợi cơ trơn xếp hướng vòng góp phần làm cho tinh trùng
chuyển dịch về phía sau [4, 28].
 Mô kẽ của tinh hoàn:
Là mô liên kết xen vào giữa các ống sinh tinh được biệt hóa từ trung
mô. Đó là mô liên kết thưa, chứa những tế bào trung mô kém biệt hóa, tế
bào sợi, đại thực bào, dưỡng bào và các tế bào đa diện hay hình cầu được
gọi là tế bào kẽ tinh hoàn (tế bào Leydig). Các tế bào này có thể đứng riêng
lẽ hay tạo thành đám và có quan hệ mật thiết với các mao mạch máu để tạo
thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn. Tuyến này tiết
ra testosteron có tác dụng kích thích quá trình tạo tinh trùng, duy trì sự hoạt
động của các tuyến phụ thuộc đường dẫn tinh và phát triển các giới tính
nam thứ phát: mọc râu, giọng nói trầm [4, 28].


21

Hình 1.3. Đặc trưng mô học bình thường của tinh hoàn
(Mũi tên thẳng là tế bào Sertoli nắm xung quanh các tế bào dòng tinh; mũi tên cong
là tế bào Leydig).
 Di chuyển của tinh hoàn

là vẫn còn nghi ngờ [16].
Nhiều yếu tố liên quan chặt chẽ tới sự phát triển của UTBM tinh hoàn
như tiếp xúc với nồng độ estrogen cao trong máu mẹ thời kỳ mang thai; vàng
da sơ sinh và trọng lượng trẻ sơ sinh thấp hoặc cao. Sự phát hiện này gợi ý
rằng các yếu tố gây ra UTBM tinh hoàn đã xuất hiện sớm, có thể ngay trong
thời gian trước khi sinh [10, 16].
Yếu tố nguy cơ được chấp nhận rộng rãi nhất cho sự hình thành UTBM
tinh hoàn là tật ẩn tinh hoàn, chiếm khoảng 10% các trường hợp. Nguy cơ cao
gấp 4 lần bình thường, mặc dù tinh hoàn ẩn đã được sửa chữa hoặc không. Một
số bằng chứng cho thấy tinh hoàn xuống bất thường liên quan tới sự tiếp xúc với


23

nồng độ cao estrogen của mẹ trước khi sinh [10, 16, 31, 32]. Do tỷ lệ UTBM
tinh hoàn tăng cao trong các ca tinh hoàn ẩn nên đã có một số gợi ý thực hiện
sinh thiết tinh hoàn để xác định IGCNU và đã giúp phát hiện tới 4% ca [16].
Bệnh nhân có tiền sử UTBM tinh hoàn thường có nguy cơ mắc bên đối
diện gia tăng. Theo các nghiên cứu tỉ lệ khác nhau từ 2-5% và cao hơn ở các
nước Bắc âu [16].
Một số u tinh hoàn xuất hiện có yếu tố gia đình với khoảng 2% bệnh
nhân cũng có người nhà bị bệnh. Bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới cũng là
một nguy cơ mắc UTBM tinh hoàn tăng [16].
Loạn sản tuyến sinh dục ở bệnh nhân mang một nhiễm sắc thể Y là
một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển u tế bào mầm [16, 33].
Gần đây, Skakkebaek và Csđã gợi ý rằng nhiều bệnh nhân u tế bào mầm
tinh hoàn có một số bằng chứng loạn sản tuyến sinh dục ở tuyến sinh dục
bên đối diện [34]. Còn theo Heidenreich A, ở tất cả ca ung thư tinh hoàn
một bên có khoảng 5% chứa IGCNU bên đối diện và sẽ tiến triển thành
UTBM tinh hoàn xâm nhập [35].

1.2.2. Tạo mô học của u tế bào mầm tinh hoàn
Tổn thương tiền thân của hầu hết UTBM tinh hoàn sau dậy thì là tân sản tế
bào mầm nội ống không định loại (IGCNU), được định nghĩa là tế bào mầm ác
tính trong ống sinh tinh (ung thư biểu mô tại chỗ) [4-8, 10, 16, 24, 36-39].
Tỉ lệ của IGCNU xấp xĩ 0,9% toàn bộ nam giới. Ở người lớn với tiền sử
có tật ẩn tinh hoàn có tỉ lệ 2-4%, ở những bệnh nhân vô sinh gặp khoảng 1%.
Đối với bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới và một nhiễm sắc thể Y thì tỉ lệ gặp
IGCNU là 6-25% [5, 10]. Ở đàn ông khỏe mạnh thì tỉ lệ thấp, khoảng 0,43% [5].
Ở trẻ em, tỉ lệ thực của IGCNU là rất khó đánh giá. Nó chỉ được mô tả
trong một số ít trường hợp liên quan với tật ẩn tinh hoàn, tình trạng lưỡng
giới, u túi noãn hoàng và u quái [10].
Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất trong quá trình tạo u của
UTBM tinh hoàn là sự phát triển của IGCNU bắt đầu trong tử cung, các yếu
tố ảnh hưởng quan trọng là nồng độ estrogen cao trong máu người mẹ hoặc
độc tố ngoài môi trường khác [10, 37]. Sự rối loạn quá trình phát triển tế bào
mầm bởi kết quả estrogen bắt giữ tế bào mầm bào thai trong giai đoạn tế bào
sinh dục nguyên thủy. Tế bào sinh dục nguyên thủy của thai có một gen bị
loại bỏ hoàn toàn khỏi quá trình loại methyl ADN và do đó chúng dễ bị đột
biến, mà những đột biến này được tích lũy trong quá trình tái tạo tế bào. Với
sự kết hợp của hoạt hóa đột biến gen sinh ung thư và đột biến im lặng của gen
ức chế khối u, tế bào sinh dục nguyên thủy được chuyển dạng thành IGCNU.
Sự phát triển của tế bào u trong IGCNU được tin là xảy ra ở tuổi dậy thì và
người lớn trẻ, dưới sự kích thích của hormon thì chúng sẽ tiến triển thành
UTBM tinh hoàn xâm nhập, với biệt hóa thành các dưới típ mô học khác nhau
trước hoặc sau khi xâm nhập [37]. Khi xuất hiện tân sản tế bào mầm nội ống,
nếu không được điều trị nó có thể tiến triển thành UTBM xâm nhập với tỉ lệ
50% trong 5 năm và 70% trong 7 năm tiếp theo [2, 4, 8, 24, 38].


25