BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----***-----

BỘ Y TẾ

NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2
TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT
ĐẠI TRỰC TRÀNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2
TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT
ĐẠI TRỰC TRÀNG


TCYTTG

Tổ chức y tế thế giới

G

Độ biệt hóa u (Grade)

HPF

Vi trường phóng đại lớn (High-power field)

Tế bào EC

Tế bào ưa crôm (Enterochromaffin cell)

HMMD

Hóa mô miễn dịch

CD

Dấu ấn bề mặt (Cluster of differentiation)

CEA

Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic antigen)

TTF1

1.1. Đặc điểm mô học ống tiêu hóa...............................................................3
1.1.1. Cấu trúc chung của thành ống tiêu hóa..........................................3
1.2. Đại trực tràng và ruột thừa......................................................................5
1.2.1. Ruột già..........................................................................................5
1.2.2. Ruột thừa.......................................................................................6
1.3. Danh pháp và phân loại các tân sản TKNT đường tiêu hóa....................6
1.4. Đặc điểm mô bệnh học............................................................................9
1.4.1. U TKNT.........................................................................................9
1.4.2. UTBM TKNT..............................................................................10
1.5. Một số đặc điểm tân sản TKNT đường tiêu hóa...................................11
1.5.1. Tân sản TKNT của ruột thừa.......................................................11
1.5.2. Tân sản TKNT của đại tràng và trực tràng..................................14
1.6. Các dấu ấn HMMD trong u TKNT.......................................................16
1.7. Một số đặc điểm về Satb2.....................................................................17
1.7.1. Cấu trúc và chức năng của Satb2.................................................17
1.7.2. SATB2 và quá trình phát triển.....................................................18
1.7.3. Cơ chế phân tử sau sự thay đổi Satb2..........................................19
1.7.4. Satb2 trong ung thư.....................................................................19
1.7.5. Những nghiên cứu về Satb2.........................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............22
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................22
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu....................................................................22
2.1.2. Thời gian nghiên cứu...................................................................22
2.2. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................22
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân...................................................22
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................22
2.2.3. Cỡ mẫu.........................................................................................22
2.2.4. Phương pháp chọn mẫu...............................................................22



Bảng 3.7: Biểu hiện HMMD với Satb2 theo độ mô học..............................35

DANH MỤC HÌNH


Hình 1.1: U TKNT ở đại tràng. Tế bào u nhỏ xếp thành đám dưới niêm mạc
(mũi tên phải) ngăn cách với niêm mạc (mũi tên trái) bởi cơ niêm
(đường kẻ dọc)................................................................................9
Hình 1.2: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế bào u
với hoại tử (a). Tế bào u tròn hoặc oval, kích cỡ nhỏ (2-4 lần kích
thước tế bào lympho trưởng thành) với bào tương hẹp, với nhân
tăng sắc, hạt nhân không rõ..........................................................10
Hình 1.3: UTBM TKNT tế bào lớn biểu hiện cấu trúc bè (a) bao gồm tế bào
lớn với nhân có hốc, hạt nhân nổi bật và bào tương ưa acid nhiều.. 11


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U thần kinh nội tiết (U TKNT) là các u xuất phát từ hệ thống thần kinh
nội tiết lan tỏa. Bình thường các tế bào này rải rác khắp cơ thể. Ta có thể gặp
u thần kinh nội tiết ở các cơ quan như ống tiêu hóa, tụy, phổi, tuyến ức,…
Trong đó u TKNT ở ống tiêu hóa là hay gặp nhất. Theo dữ liệu SEER gần đây
nhất (SEER 17), hơn một nửa các u TKNT là các u TKNT đường tiêu hóa và
tụy (61%), với tần số hay gặp nhất ở trực tràng (14,6%), ruột non (18,63%),
đại tràng (10,65%). Tần suất gặp u TKNT ở tụy, dạ dày và ruột thừa tương
ứng là 7,34%, 5,37%, 3,44%. [1]
Tỉ lệ mắc hàng năm của u TKNT của đường tiêu hóa và tụy đang ngày
càng gia tăng. Tại Hoa Kỳ tỉ lệ mắc hẳng năm tăng gấp 5 lần qua hơn 30 năm

hóa thấp, gợi ý rằng SATB2 bộc lộ ở tế bào biểu mô không phải TKNT và ở
cả các tế bào TKNT. SATB2 cũng được xem như một dấu ấn trong UTBM đại
trực tràng..
Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về
u TKNT của ống tiêu hóa. Vì vậy để tìm hiểu thêm vềvấn đề này, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng,
giải phẫu bệnh và dấu ấn miễn dịch SATB2 trong u thần kinh nội tiết đại
trực tràng.” với hai mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đại
trực tràng theo TCYTTG năm 2010.

2.

Xác định tình trạng dấu ấn miễn dịch SATB2 và đối chiếu với đặc
điểm giải phẫu bệnh, lâm sàng của u thần kinh nội tiết đại trực
tràng nêu trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm mô học ống tiêu hóa
1.1.1. Cấu trúc chung của thành ống tiêu hóa
Thành ống tiêu hóa có cấu tạo chung gồm bốn lớp: niêm mạc, dưới
niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc hoặc lớp vỏ ngoài.
Tầng niêm mạc

chống lại các tác nhân gây bệnh đường tiêu hóa.
Cơ niêm
Cơ niêm mỏng, gồm hai lớp cơ trơn. Ở đường tiêu hóa, tế bào cơ sắp
xếp vòng hay xoắn ốc ở tầng trong và dọc ở tầng ngoài. Hoạt động co của lớp
cơ niêm dẫn đến sự chuyển động và gấp nếp của niêm mạc tạo thuận lợi cho
tiêu hóa và hấp thu thức ăn. Trương lực của tế bào cơ trơn mở rộng từ cơ
niêm tới đỉnh của nhung mao điều hòa chiều cao nhung mao của ruột non.
Tầng dưới niêm mạc
Giữa lớp niêm mạc và lớp cơ là lớp dưới niêm mạc, tầng mô liên kết
thưa với các mạch máu lớn và mạch lympho. Mỗi nếp niêm mạc có lõi dưới
niêm mạc. Gần ranh giới giữa tầng dưới niêm mạc và tầng cơ là đám rối gồm
tế bào hạch tự chủ và sợi thần kinh; đám rối dưới niêm mạc (Meissner). Đám
rối TK không dễ dàng tìm thấy trong nhuộm thường quy. Các sợi sau hạch
của nó cung cấp các sợi tới cơ niêm và tuyến niêm mạc. Ở tá tràng và thực
quản, tầng dưới niêm mạc cũng chứa các tuyến tiết nhầy.


5

Tầng cơ
Tầng đáng kể nhất của thành ống tiêu hóa là tầng cơ, bao gồm hai lớp
cơ trơn: lớp trong hướng vòng lớp ngoài hướng dọc. Thực tế, các tế bào cơ
của cả hai lớp xếp theo hướng xoắn ốc nhẹ, nhưng khi cắt ngang ống tiêu hóa
tế bào lớp trong bị cắt ít nhiều theo chiều dọc và lớp ngoài cắt theo chiều
ngang. Tầng cơ chịu tránh nhiệm cho sự di chuyển các chất trong lòng ống
tiêu hóa. Sóng nhu động đẩy các chất trong lòng ruột được phât động bởi đám
rối TK tự chủ, đám rối Auerbach. Đám rối này gồm các nơron liên hợp, nơron
vận động và sợi TK không myelin, ở giữa lớp vòng và lớp dọc của tầng cơ.
Đường kính của lòng ruột được điều chỉnh phụ thuộc chính vào trương lực
của lớp vòng. Đám rối Auerbach và đám rối Meissner là các phần của hệ

1.2.2. Ruột thừa
Lòng ruột thừa không đều, hình khế, thành tương đối dày. Biểu mô
giống biểu mô ruột già. Đặc điểm nổi bật nhất là sự xuất hiện của các nang
lympho. Ban đầu các nang được hình thành ở lớp đệm sau đó mở rộng đến
lớp dưới niêm mạc. Trong những thập kỷ đầu của cuộc sống những nang
lympho lớn dần, nhiều bao quanh niêm mạc ruột thừa, nhưng sau đó chúng có
xu hướng nhỏ dần.
1.3. Danh pháp và phân loại các tân sản TKNT đường tiêu hóa
Một trong những vấn đề chính trong quản lý bệnh nhân với tân sản
TKNT đường tiêu hóa là thiếu những tiêu chuẩn được chấp nhận chung, cả về
danh pháp và giai đoạn bệnh. [9] Những xếp loại trước đó theo TCYTTG
2000 được đưa ra nhưng không được chấp nhận ở Hoa Kỳ do gắn thông tin
phân độ với giai đoạn bệnh, và hệ thống phân loại giải phẫu bệnh-lâm sàng
phức tạp. Khái niệm u carcinoid được hiểu bao hàm nhóm lớn các u lành tính
là không chính xác, gây cản trở cho hệ thống phân loại này được chấp nhận.


7

Do đó Hiệp hội u TKNT Châu Âu đã đề xuất hai công cụ phân loại bổ sung:
phân loại độ biệt hóa u và hệ thống phân loại giai đoạn theo vị trí u. Những
chú ý sau được cải thiện trong hệ thống phân loại: 1) u không đồng nhất: u
khác nhau theo vị trí nguồn gốc; 2) độ biệt hóa u: u khác nhau theo mức độ
biệt hóa tế bào u; và 3) tính chất ác tính: chỉ ra rằng u TKNT được xếp loại là
u ác tính. Theo đó phân loại mới nhất của TCYTTG 2017 được đưa ra áp
dụng cho phân loại u TKNT đường tiêu hóa.
Bảng 1.1: Phân loại TCYTTG 2010 và những phân loại trước cho u TKNT
của hệ thống tiêu hóa (TCYTTG 1980 và 2000) [10]
TCYTTG 1980
1. U TKNT

TKNT

UTBM tuyến
4. Tổn thương giả u

5. Tổn thương giống u

5. Các tổn thương tăng sản và tiền tân
sản

Bảng 1.2: Độ mô học của u TKNT đường tiêu hóa trước 2017 [10]
Độ mô học

G1- biệt hóa cao, độ thấp
G2- biệt hóa trung bình, độ trung

Nhân chia

Chỉ số Ki-67

(Số lượng nhân chia/10 HPF)

(% tế bào)


Type tế bào lớn
U hỗn hợp TKNT và không TKNT

20
>20

Đếm nhân chia trên 10 hpf: đếm tại vật kính 40 (1 hpf= 2 mm 2 ). Lựa
chọn 10 hpf với hoạt động nhân chia cao nhất từ giữa 50 hpf và chỉ số Ki67
sử dụng kháng thể MiB1 là tỉ lệ phần trăm tế bào u trên 500-2000 tế bào đếm
được ở vùng gắn nhân mạnh nhất (“hot spot”). Nếu độ khác biệt giữa đếm
nhân chia và chỉ số Ki67, độ cao hơn sẽ được chấp nhận.
Tân sản TKNT biệt hóa cao được đặc trưng bởi độ mô học cao, trung
bình và thấp: U TKNT G3, G2 và G1. Chúng hình thành cấu trúc hình thái
dạng cơ quan và biểu hiện các dấu ấn biệt hóa TKNT, như phản ứng mạnh và
lan tỏa với synaptophysin và chromogranin A. Chúng có thể sản xuất hormon
với những u hoạt động chức năng và biểu hiện các hội chứng lâm sàng.
U TKNT G1 và G2 được đặc trưng bởi chỉ số Ki-67 ≤20% và nhân chia
≤20/10 HPF; u TKNT G3 có chỉ số Ki-67 >20% và nhân chia>20/10 hpf
Tân sản TKNT kém biệt hóa hay UTBM TKNT có đặc điểm không
điển hình lớn trong UTBM tế bào nhỏ và hình ảnh không điển hình thấp tới
trung bình trong UTBM tế bào lớn, biểu hiện mạnh hoặc yếu với synaptophysin,
và lên mạnh hoặc yếu hay không phản ứng với chromogranin A. Chúng hiếm khi
tiết hormon và có chỉ số Ki-67>20%, nhân chia >20/10 hpf.
U hỗn hợp TKNT-không TKNT khi mỗi thành phần chiếm ít nhất 30%.
Chúng thường xuyên là độ cao G3, nhưng cũng có thế có thành phần G1 hoặc G2
1.4. Đặc điểm mô bệnh học
1.4.1. U TKNT
Đại thể

hiện tế bào có độ nhân cao, ít bào tương, hạt nhân không rõ, nhân dạng khuôn
đúc, nhiều nhân chia và hoại tử. (hình 1.2)
UTBM TKNT tế bào lớn
Thành phần tế bào lớn sắp xếp dạng cơ quan, thành ổ, dạng bè, cấu trúc
giống hoa hồng, hình ảnh hàng rào gợi ý nguồn gốc TKNT. Ngược lại với
UTBM tế bào nhỏ, tế bào lớn biểu hiện bào tương nhiều và nhân dạng hốc với
hạt nhân nổi bật. (hình 1.3).

Hình 1.2: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế bào u với hoại
tử (a). Tế bào u tròn hoặc oval, kích cỡ nhỏ (2-4 lần kích thước tế bào lympho
trưởng thành) với bào tương hẹp, với nhân tăng sắc, hạt nhân không rõ. [12]


11

Hình 1.3: UTBM TKNT tế bào lớn biểu hiện cấu trúc bè (a) bao gồm tế bào lớn với
nhân có hốc, hạt nhân nổi bật và bào tương ưa acid nhiều. [12]
1.5. Một số đặc điểm tân sản TKNT đường tiêu hóa
1.5.1. Tân sản TKNT của ruột thừa.
1.5.1.1. Dịch tễ
Tỉ lệ mắc.
U TKNT chiếm khoảng 50-77% tất cả các tân sản của ruột thừa. U
TKNT ở ruột thừa chiếm 19% tất cả các U TKNT đường tiêu hóa. U được tìm
thấy trong 0,3-0,9% các bệnh nhân phẫu thuật ruột thừa. [14] UTBM TKNT
là rất hiếm.
Tuổi và giới
Tuổi trung bình 32-43 tuổi. [15] U TKNT ống xảy ra ở tuổi trẻ hơn là
carcinoid tế bào nhầy (trung bình 29 vs 53 tuổi). [16] U TKNT ruột thừa phổ
biến ở nữ hơn nam, có thể phản ánh số lượng lớn hơn phẫu thuật cắt ruột thừa
tình cờ ở phụ nữ. [17] Tuy nhiên, theo dữ liệu SEER, tần số tân sản ruột thừa

hồi tràng được phát hiện, mặc dù biểu hiện lâm sàng khác biệt. Dương tính
với chromogranin A, synaptophysin, keratine 8 và 19, CD56, CDX2, và âm
tính cho keratin 7 và 20, CEA và TTF1.
U TKNT tế bào L
U TKNT hiếm gặp này tiết peptide giống glucagon và PP/PYY. Chúng
có đặc điểm dạng bè. Những tân sản này kích thước khoảng 2-3 mm và giống
với u TKNT tế bào L ở trực tràng, biểu hiện tương tự HMMD.


13

Carcinoid type ống nhỏ (tubular carcinoid)
Tân sản loại này thường được chẩn đoán nhầm như một UTBM tuyến
di căn, bởi vì nó không giống như u TKNT tế bào EC điển hình. Nó bao gồm
những ống nhỏ, rời rạc với chất nhầy cô đặc trong lòng ống. Cấu trúc các bè
ngắn hay gặp, nhưng các ổ đặc thường vắng mặt. U có nguồn gốc từ đáy các
tuyến niêm mạc, tích hợp vào niêm mạc lòng ống, sắp xếp trật tự, vắng mặt tế
bào bất thường và nhân chia. Tế bào u dương tính cho chromogranin A,
glucagon và serotonin, nhưng âm tính cho protein S-100. [16]
Carcinoid tế bào nhầy
Đám đặc các tế bào u, có cấu trúc tuyến, tế bào tiết nhầy giống với tế
bào hình đài tiết nhầy hay tế bào nhẫn, nhưng một số tế bào còn bào tương ưa
acid giống u TKNT kinh điển. nhân tế bào hiền hòa, đơn dạng, có thể có chất
nhầy ngoại bào, hay gặp xâm nhập thần kinh
1.5.1.4. Tiên lượng
Phần lớn các bệnh nhân có tiên lượng tốt. Tân sản
tràng- đại tràng sigma (5,5%) và đại tràng xuống (5%). [20], [21] UTBM
TKNT có thể phát sinh ở đại tràng phải hoặc vùng nối trực tràng- đại tràng


15

sigma.[20] Hầu hết UTBM TKNT ống hậu môn là UTBM tế bào nhỏ, trong
khi ở đại-trực tràng là tế bào nhỏ, tế bào lớn hoặc hỗn hợp.
1.5.2.2. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh nhân với u TKNT đại tràng có triệu chứng ở khoảng 70 tuổi với
đau bụng và giảm cân, mặc dù một số xuất hiện ở giai đoạn muộn với di căn
gan.
xác. Tuy nhiên do sự phân bố phổ biến trong u TKNT, nhuộm HMMD dương
tính với synaptophysin là một tiêu chuẩn chẩn đoán.


17

Một dấu ấn khác thường sử dụng nhất là chromogranin A. Protein này
là sản phẩm của gene CHGA, cũng thường được gọi là parathyroid secretory
protein 1, là một thành viên của họ granin protein TKNT. Chromogranin A có
ở các hạt chế tiết thần kinh (neurosecretory) của tế bào TKNT, các tế bào beta
đảo tụy và tế bào ECL (enterochromaffin-like). Như một dấu ấn đặc hiệu cho
u TKNT, chromogranin A có thể phát hiện cả tân sản TKNT độ thấp và độ
cao. Cả synaptophysin và chromogranin A dương tính xuất hiện trung bình tới
mạnh ở bào tương tương ứng với các hạt chế tiết nội tiết.
CD56 còn được gọi là phân tử kết dính tế bào thần kinh (NCAM) là
một glycoprotein gắn homophilic biểu hiện trên bề mặt nơron, tế bào thần
kinh đệm, cơ trơn, tế bào NK. CD56 là dấu ấn có độ nhạy cao cho các u
TKNT, tuy nhiên dấu ấn này cũng biểu hiện ở những u không phải TKNT.
1.7. Một số đặc điểm về Satb2
SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2) được biết như
protein gắn DNA. Satb2 là một protein được mã hóa bởi gene Satb2, gắn đặc
hiệu với chất cơ bản nhân, nó tham gia vào quá trình điều hòa sao mã và tái
cấu trúc chất nhiễm sắc. [27], [28] Satb2 được xác định như một protein đặc
hiệu mô và được biểu hiện ở nhân tế bào. [29] Protein Satb2 biểu hiện chính ở
tế bào biểu mô đường tiêu hóa thấp, và sau đó là nơron ở não. [30]
1.7.1. Cấu trúc và chức năng của Satb2
Gen Satb2 được xác định nguồn gốc nằm trên nhiễm sắc thể 2q32-q33.
Gen Satb2 mã hóa protein 733 acid amin với hai vùng CUT và một vùng
homeodomain. Có hai vùng CUT theo sau là vùng homeobox trong Satb2. [31]
Những vùng chức năng này được bảo tồn cao qua các động vật có xương sống,

phần tư chuột dị hợp với Satb2 cũng chết vì hở vòm khẩu cái. Trong khi giám
sát những chuột dị hợp cũng có những biểu hiện thay đổi giảm chiều dài răng
và mặt không đối xứng. [36], [41] Những dữ liệu phản ánh sự thay đổi mức