BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Vũ Văn Vũ

HÓA LIỆU PHÁP
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2006


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
------------

Vũ Văn Vũ

HÓA LIỆU PHÁP
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA
Chuyên ngành: Phẫu thuật đại cương
Mã số: 3 01 21

1

Chương 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1.

Chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa

4

1.2.

Hóa liệu pháp đơn chất

7

1.3.

Hoá liệu pháp phối hợp

14

1.4.

Hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa

16
1.5.

45

Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

49

3.1. Đặc điểm nhóm khảo sát

49

3.2. Kỹ thuật hóa liệu pháp

53

3.3. Độc tính hóa liệu pháp

56

3.4. Kết quả hóa liệu pháp

57

3.4.1. Các tỉ lệ đáp ứng

57

3.4.2. Thời gian sống còn

59


4.5. Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO

99
109


PHUÏ LUÏC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu, chữ viết tắt

Chữ đầy đủ (Dòch nghóa)

ASCO

American Society of Clinical Oncology (Hiệp
hội Ung thư Lâm sàng Mỹ)

AUC

Area Under Concentration (Diện tích dưới
đường cong)

BMJ

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể
yếu tố tăng trưởng biểu mô)

EORTC

European Organization for Research and
Treatment of Cancer (Tổ chức Châu Âu
Nghiên cứu và Điều trò Ung thư)


FTI

Farnesyl Protein Transferase Inhibitors (Chất
ức chế chuyển farnesyl)

IARC

International Agency for Research on Cancer
(Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư)

J Clin Oncol

Journal of Clinical Oncology (Tạp chí Ung thư
Lâm sàng)

KPS

Karnofsky Performance Status (Trạng thái
hoạt động cơ thể theo Karnofsky)


hiệu Tuyến tiền liệt)

RNA

Ribonucleic acid (Axid Ribonucleic)


Semin Oncol

Seminar in Oncology (Chuyên đề Ung Bướu
học)

SPSS

Statistic Package For Social Science (Phần
mềm Thống kê dùng cho Khoa học Xã hội)

SWOG

Southwest Oncology Group (Nhóm Nghiên
cứu Ung thư Tây nam)

TGBTT

Thời gian tới bệnh tiến triển

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ


8

1.4 Các phối hợp hóa liệu pháp thường dùng điều trò
UTPKTBN

15

1.5 Các công trình tiền cứu, so sánh ngẫu nhiên giữa hóa
liệu pháp và điều trò nội khoa nâng đỡ UTPKTBN giai
đoạn tiến xa

17

1.6 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cisplatin đơn chất
với các phối hợp thuốc mới.

21

1.7 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa liệu pháp đơn
chất thuốc mới với các phối hợp thuốc

23

1.8 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phối hợp “tiêu
chuẩn” với các phối hợp thuốc mới

25

1.9 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các phối hợp
“thuốc mới”

54

3.17 Các thuốc và phối hợp thuốc sử dụng

55

3.18 Độc tính grad 3 và 4 của hóa liệu pháp

56

3.19 Ảnh hưởng của độc tính hóa liệu pháp tới điều trò.

57

3.20 Các tỉ lệ đáp ứng

58

3.21 Tỉ lệ đáp ứng phân theo nhóm thuốc “kinh điển” và
“mới”

58

3.22 Tỉ lệ đáp ứng phân theo giai đoạn lâm sàng

59

3.23 Thời gian sống còn toàn bộ hai nhóm bệnh nhân

59


3.5 Thời gian sống còn theo các nhóm tuổi

65

3.6 Thời gian sống còn theo nhóm tuổi trên và dưới 60

65

3.7 Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể
KPS

66

3.8 Thời gian sống còn theo các triệu chứng tiên lượng
nặng
3.9 Thời gian sống còn theo giai đoạn lâm sàng
3.10 Thời gian sống còn theo týp mô bệnh học

66
67
68

3.11 Thời gian sống còn theo số bước hóa liệu pháp sử
dụng

69

3.12 Thời gian sống còn trung bình theo phối hợp thuốc
sử dụng bước một


3.4 Bệnh nhân được hóa liệu pháp qua đường truyền
tónh mạch sử dụng máy tiêm truyền tự động

62

3.5 Đáp ứng hoàn toàn trên X quang ngực thẳng: bướu
thùy trên phổi phải (A) không còn thấy trên phim
X quang (B) sau hoá liệu pháp

73

3.6 Đáp ứng bướu hoàn toàn trên CT scan ngực: bướu
thùy trên phổi phải (A) không còn thấy trên phim
CT scan ngực (B) sau hoá liệu pháp

73

3.7 Đáp ứng bướu một phần trên CT scan ngực: bướu
thùy trên phổi phải (A) thu nhỏ hơn 50% đường
kính trên phim CT scan ngực (B) sau hoá liệu pháp

73


1

MỞ ĐẦU
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong những ung thư hàng
đầu về xuất độ và tử suất trên phạm vi toàn cầu [3], [5], [51], [64], [95].

yếu nhằm vào xoa dòu làm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài thời gian
sống còn cho người bệnh. Hóa liệu pháp là vấn đề đã và đang được đẩy
mạnh nghiên cứu để tăng hiệu quả điều trò xoa dòu cũng như tăng thời gian
sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Điều này đặc biệt
quan trọng đối với các nước đang phát triển có nền kinh tế còn nhiều khó
khăn như nước ta hiện nay.
Bệnh viện Ung Bướu TPHCM tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân ung
thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng. Trung bình mỗi năm có
khoảng 400 bệnh nhân UTPNP đến khám và điều trò tại Bệnh viện với hơn
80% là loại UTPKTBN [5]. Hóa liệu pháp được áp dụng trong điều trò triệu
chứng các trường hợp UTPKTBN giai đoạn tiến xa từ năm 1990. Tại Việt
Nam cũng như tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM đã có nhiều công trình về
UTPNP trên nhiều mặt nhưng chưa có công trình nào đánh giá toàn diện
vai trò của hóa liệu pháp trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Do vậy chúng
tôi nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa
được điều trò bằng hóa liệu pháp tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM với


3

mong muốn rút ra được một số nhận đònh về vấn đề mới mẻ và còn nhiều
bàn luận này.

Thực hiện đề tài này chúng tôi mong muốn đạt được các mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trong UTPKTBN (các tỉ lệ đáp
ứng, thời gian sống còn).
2. Xác lập các yếu tố liên quan đến kết quả hóa trò liệu để đề xuất cách sử
dụng hóa liệu pháp có kết quả cao nhất.



Bảng 1.1: Phân loại lâm sàng theo hệ thống TNM (chỉnh lý 1997)
 Bướu

nguyên phát (T)

Tx

Chưa xác đònh được bướu nguyên phát; có tế bào ác tính
trong đàm hoặc trong chất dòch rửa phế quản nhưng không
phát hiện bướu qua soi cuống phổi

T0

Không phát hiện bướu nguyên phát

T1

Bướu  3cm ở đường kính lớn nhất, nằm gọn trong nhu mô
phổi hoặc màng phổi tạng, không kể soi cuống phổi có hiện
tượng xâm lấn rõ đến gần phế quản thùy (có nghóa chưa tới
phế quản gốc)

T2

Bướu kèm bất kỳ kích thước và lan rộng sau đây:
>3cm theo chiều lớn nhất
xâm lấn phế quản gốc, cách xa carena  2cm
xâm lấn lá tạng màng phổi
kết hợp xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan tới rốn
phổi nhưng chưa xâm lấn toàn bộ phổi


Di căn hạch quanh phế quản cùng bên và/hoặc rốn phổi
cùng bên, kể cả xâm lấn trực tiếp

N2

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch cạnh carena

N3

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, cơ
thang cùng bên hoặc đối bên hoặc hạch trên đòn

 Di căn xa (M)
Mx

Chưa xác đònh được có di căn xa

M0

Không có di căn xa

M1

Có di căn xa

Bảng 1.2. Hệ thống xếp hạng quốc tế mới: xếp hạng theo giai đoạn
lâm sàng (1997)
Giai đoạn


IV

Bất kỳ M1

Như vậy, chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa thường dựa vào sự
có mặt của một trong các tổn thương dưới đây:
- di căn xa (M1).
- hạch trung thất đối bên hoặc hạch trên đòn (N3).
- bứớu xâm lấn cơ quan trong trung thất hoặc tràn dòch màng phổi (T4).
Các UTPKTBN giai đoạn tiến xa chiếm khoảng 70 – 80% các
trường hợp mới được chẩn đoán [9], [85], [117] và đặt ra nhiều vấn đề về
điều trò và chăm sóc toàn diện bệnh nhân, trong đó có vấn đề sử dụng hóa
liệu pháp như một biện pháp đặc hiệu nhằm điều trò triệu chứng.
Hóa liệu pháp UTPKTBN có thể thực hiện bằng cách dùng đơn chất
(một thuốc) hoặc phối hợp nhiều thuốc với nhau.

1.2. Hóa liệu pháp đơn chất
Trong hơn hai thập niên trước, một số thuốc như ifosfamide,
vindesine, cisplatin và mitomycin C được xem như là những thuốc có hiệu
lực mạnh nhất trong hóa liệu pháp UTPKTBN. Đến thập niên sau, một số
thuốc hoặc dẫn chất của nó vẫn còn là nền tảng cho các phối hợp thuốc
mới hơn sau này. Hầu hết các công trình đều chứng tỏ hóa liệu pháp đơn
chất cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn thấp hơn hóa liệu pháp phối
hợp. Tuy vậy việc đánh giá hiệu lực các thuốc khi sử dụng đơn chất vẫn
cần thiết để xác lập vai trò các thuốc mới. Tuy đã có nhiều thuốc được


8

đánh giá trong hơn 30 năm qua nhưng chỉ có rất ít thuốc có hiệu lực và còn

Vindesine

Doxorubicin

Vinorelbine

Epirubicin (liều

Gemcitabine
Taxanes

Tirapazamine

chuẩn)
Epipodophyllotoxins:
Etoposide
Teniposide
5-Fluorouracil
Methotrexate

1.2.1. Cisplatin và các dẫn chất
Mặc dù đã có nhiều thuốc mới có tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhưng
cisplatin vẫn còn là thuốc quan trọng được sử dụng trong nhiều phối hợp
hóa liệu pháp. Trong các nghiên cứu pha II, cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng từ 6
đến 32% (trung bình 20%) khi dùng đơn chất theo nhiều liều lượng và cách
dùng khác nhau. Cisplatin có thể dùng liều đơn lên tới 120mg/m2 hay phân
nhỏ liều ra 3 hay 5 ngày. Hiện chưa xác đònh được liều và cách dùng tốt


9

hơn hẳn cyclophosphamide. Ifosfamide đã được đánh giá lâm sàng qua
nhiều mức độ liều và cách dùng khác nhau. Khi dùng đơn chất, ifosfamide
cho tỉ lệ đáp ứng hơn 20%. Trong hóa liệu pháp UTPKTBN người ta
thường dùng hai cách: tập trung liều trong một ngày hoặc phân liều trong
5 ngày liên tiếp. Ifosfamide liều 1,2 – 2 g/m2 mỗi ngày dùng 5 ngày liên
tiếp không cho thấy đáp ứng cao hơn liều tập trung 4 – 5g/m2 một ngày
mặc dù cách dùng phân liều có tổng liều thuốc cao hơn. Tuy nhiên cách
dùng ifosfamide liều tập trung thường gây nhiều tác dụng phụ hơn [104].
1.2.3. Vinca alkaloid
Cả vindesin và vinblastine đều có tác dụng trong UTPKTBN.
Vindesin, một dẫn chất bán tổng hợp của vinblastine, cho tỉ lệ đáp ứng cao
hơn vinblastine đôi chút được ghi nhận qua các nghiên cứu pha II. Tuy
nhiên một công trình gần đây so sánh lợi ích tương đối của các thuốc phối
hợp kèm với cisplatin không cho thấy ích lợi của việc thêm vào vindesin
nhưng lại có ích lợi đối với việc thêm vào vinblastin (p > 0,001) [117].
Vinorelbine là một vinka alkaloid bán tổng hợp độc nhất được biến
đổi ở vò trí vòng catharanthine thay vì vò trí vòng vindoline trong cấu trúc
phân tử. Vinorelbine ức chế sự thành lập thoi vô sắc giống như cơ chế tác
động của các vinca alkaloid khác. Độc tính giới hạn liều là giảm bạch cầu
hạt. Vinorelbine ít gây độc tính trên thần kinh hơn so với các vinca alkaloid
khác. Trong một nghiên cứu pha II điều trò 78 bệnh nhân UTPKTBN chưa
có hóa liệu pháp trước, vinorelbine gây đáp ứng một phần ghi nhận trên
23 trong tổng số 70 bệnh nhân (tỉ lệ đáp ứng 33%). Với liều khởi đầu


11

30mg/m2 mỗi tuần, có gần một phần ba số chu kỳ hóa liệu pháp bò trì hoãn
vì giảm bạch cầu hạt. Khi dùng phối hợp với các thuốc khác, liều
vinorelbine hàng tuần cần giảm xuống 25mg/m2 [55], [117].

ban đầu, paclitaxel thường được dùng dưới dạng truyền tónh mạch chậm 24
giờ với liều 250mg/m2 mỗi ba tuần. Độc tính giới hạn liều là giảm bạch
cầu và viêm thần kinh ngoại biên. Paclitaxel cũng có thể được tiêm truyền
nhanh hơn trong thời gian 3 hoặc ngay cả 1 giơ.ø Các kỹ thuật tiêm truyền
trong thời gian ngắn cho tỉ lệ đáp ứng tương đương nhưng thay đổi độc tính:
giảm suy tủy nhưng tăng độc tính viêm thần kinh và đau cơ [117].
Docetaxel là một taxan bán tổng hợp có cơ chế tác động và hoạt phổ
tác dụng tương tự paclitaxel. Trong các nghiên cứu pha II, docetaxel cho tỉ
lệ đáp ứng từ 18 – 38 % (trung bình 25%) trong điều trò bệnh nhân
UTPKTBN chưa được hóa liệu pháp trước đó [93], [117]. Độc tính giới hạn
liều của docetaxel là suy tủy. Docetaxel được dùng với nhiều mức liều: 60,
75 và 100 mg/m2 trong các nghiên cứu pha II và người ta không thấy rõ
ảnh hưởng của liều – đáp ứng trong phạm vi liều này. Các tác dụng phụ
ngoài hệ tạo huyết thường nhẹ. Cũng tương tự như với paclitaxel, việc
dùng corticoid chuẩn bò trước khi truyền docetaxel là cần thiết để tránh
các phản ứng dò ứng. Khi dùng lâu ngày, docetaxel có thể gây phù và tràn