1 of 128.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TUẤN ANH

HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149

Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. TRẦN VĂN PHƠI
PGS.TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


2 of 128.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU………..…………....................................

4

1.1. Đặc điểm dịch tễ học…………………………………….……….…………..

4

1.2. Đặc điểm lâm sàng ……………………………………….……..…….……..

7

1.3. Chẩn đoán mô bệnh học …….…………..……………………………….......

9

1.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh …………………….…………………......………

15

1.5. Điều trị UTPKBN giai đoạn III………………..……………………………..

19

1.6. Nghiên cứu trong nước về UTPKTBN……………..………………………..

30

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................


3.2. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh……………………………....…...

52

3.3. Đặc điểm hóa trị và xạ trị đồng thời……………...………………………….

56

3.4. Độc tính liên quan điều trị ……………………………………………..……

58

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


4 of 128.

II

3.5. Đáp ứng điều trị ……………………. …………….……………….……..…

59

3.6. Thời gian sống còn…………………………………………….…………….

60

3.7. Các dạng thất bại điều trị …………………………………………..………..


DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ…

108

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


5 of 128.

III

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Bộ chuẩn trực đa lá

Multileaf collimator

Biểu đồ liều – thể tích

Dose-volume histogram

Carcinôm tiểu phế quản phế nang

Bronchioloalveolar carcinoma

Carcinôm tế bào vẩy

Squamous cell carcinoma


Consolidation chemotherapy

Hóa trị dẫn đầu

Induction chemotherapy

Hóa-xạ trị đồng thời

Concurrent chemoradiation

Hóa-xạ trị tuần tự

Sequential chemoradiation

Hội Ung bướu nội khoa châu Âu

European Society of Medical Oncology

Hiệp hội Phòng chống Ung thư thế giới

Union for International Cancer Control

Hình ảnh tái tạo kỹ thuật số

Digitally reconstructed radiograph

Khối che chắn

Shielding block


Port verification film

Sống còn

Survival

Thể tích bướu thô

Gross tumor volume

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


6 of 128.

IV

Thể tích bia lâm sàng

Clinical target volume

Thể tích bia kế hoạch

Planning target volume

Thể tích điều trị

Treated volume


World Health Organization

Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thư

American Joint Committee on Cancer

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ

Locally advanced non-small cell lung

- tại vùng

cancer

Uỷ ban quốc tế về đo lường và đơn vị bức xạ

International Committee on Radiological
Units and Measurements

Vẽ đường bao

Contouring

Xạ hình xương

Bone scan

Xạ hạch phòng ngừa

Elective node irradiation


Bệnh viện

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

Car.

Carcinôm

CT scan

Chụp cắt lớp vi tính

HXTĐT

Hóa-xạ trị đồng thời

HXTTT

Hóa-xạ trị tuần tự

KGN

không ghi nhận

GHBT

Giới hạn bình thường


Phế quản – phế nang

XT

Xạ trị

SCKBTT

Sống còn không bệnh tiến triển

SCTB

Sống còn toàn bộ

TB

Trung bình

TGSC

Thời gian sống còn

TNM

T- bướu, N- hạch, M- di căn xa

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ


Area under the curve

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CTV

Clinical Target Volume

Dmax

Maximal dose

DVH

Dose Volume Histogram

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

ESMO

European Society of Medical Oncology

FNCLCC

Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

PTV

Planning Target Volume

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RTOG

Radiation Therapy Oncology Group

SGOT

Serum glutamic oxalo-acetic transaminase

SGPT

Serum glutamic pyruvic transaminase

SWOG

Southwest Oncology Group

UICC

Union Internationale Contre le Cancer

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


30

Bảng 2.1. Phân loại chỉ số hoạt động cơ thể (Karnofsky Performance Status)……….

34

Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc………….………………………...

45

Bảng 3.1. Tuổi, giới và loại mô bệnh học………………………………………......

49

Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ………………………………………. 50
Bảng 3.3. Tình trạng sụt cân khi nhập viện …….………..…………………………… 51
Bảng 3.4. Tiền sử hút thuốc………………... …….………..…………………………

51

Bảng 3.5. Đặc điểm chẩn đoán các bệnh nhân được phẫu thuật……………………… 52
Bảng 3.6. Vị trí bướu nguyên phát………………..…………....................................... 54
Bảng 3.7. Vị trí hạch vùng di căn…..…………….………….......................................

55

Bảng 3.8. Giai đoạn bệnh, mô bệnh học và giới….………………………………….

55


64

Bảng 3.17. Thời gian sống còn theo mô bệnh học…..............………………………..

65

Bảng 3.18. Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh ………….....................................

67

Bảng 3.19. Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể ……………...…..……..

68

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


10 of 128.

VIII

Bảng 3.20. Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân..................................................

70

Bảng 3.21. Thời gian sống còn theo can thiệp ngoại khoa……………….…...............

71

Bảng 3.22. Phân tích hồi qui Cox……………………………..………..…………….


DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy………………………………..……….

11

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến…………………. ……………….…………

11

Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang……………………..…..

12

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn…………………...…………………….

12

Hình 2.1. Pha chế thuốc hóa trị tại phòng sạch ……..………………………………….

37

Hình 2.2. Ghi nhận dữ liệu hình ảnh cho xạ trị….…………………….………………..

39

Hình 2.3. Các thể tích xạ trị theo ICRU……………………………………………...…

39


105

Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời…………………………………...……………

35

Sơ đồ 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc tại bệnh viện Chợ Rẫy …………………..……...….

38

Biểu đồ 3.1. Chỉ số hoạt động cơ thể trước nhập viện…………………….……...…….

50

Biểu đồ 3.2. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển…………...……………………

61

Biểu đồ 3.3. Thời gian sống còn toàn bộ …………………………….………….…....

61

Biểu đồ 3.4. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo giới....................................

63

Biểu đồ 3.5. Thời gian sống còn toàn bộ theo giới …………………………………….

63

68

Biểu đồ 3.12. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể ..

69

Biểu đồ 3.13. Thời gian sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể ………….……

69

Biểu đồ 3.14. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân.………

70

Biểu đồ 3.15. Thời gian sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân …………….…….....

71

Biểu đồ 3.16. Thời gian sống còn không bệnh tiến triển theo can thiệp ngoại khoa…..

72

Biểu đồ 3.17. Thời gian sống còn toàn bộ theo can thiệp ngoại khoa ……….……......

72

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


13 of 128.


kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


14 of 128.

2

của châu Âu và Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ mới như phối
hợp bộ đôi paclitaxel-carboplatin trong HXTĐT cho thấy kết quả sống còn khả
quan và độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có cis-platinum [26],
[75], [138]. Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin cũng được xem là một trong những
phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng về phối hợp
HXTĐT của nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản [143].
Tại Việt nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều thiếu thốn, việc áp
dụng hóa-xạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng còn
nhiều mới mẻ và thách thức.
Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng trong điều kiện y tế nước ta có an toàn và đạt hiệu
quả về thời gian sống còn hay không?
Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” với các mục tiêu sau:

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


15 of 128.

3


triệu bệnh nhân ung thư mới mỗi năm. Tử suất do ung thư phổi gây ra cũng chiếm tỉ
lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54]. Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở
thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi
cũng như châu Á. Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân được ghi nhận mắc
mới ung thư phổi chỉ tính riêng tại Trung quốc [144]. Tử suất do ung thư phổi ở
vùng châu Á được ước tính là sẽ tăng nhanh trong vài thập niên tới [149].
Tại Việt nam (2012), Globocan ước tính mỗi năm có 21.865 bệnh nhân mới
và 19.559 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [79]. Thống kê trong nước cho thấy
đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ
ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người. Trong khi
đó vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam và nữ giới chỉ ở
khoảng 29,3 và 6,5/100.000 người [5]. Một điểm đáng chú ý nữa là ung thư phổi ở
nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian một thập niên. Ung thư
phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


17 of 128.

5

nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là 27,4 và 6,7/100.000 người [5]. Tại thành phố Hồ
Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu trong 10 loại
ung thư thường gặp ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 27,8/100.000; và đứng
hàng thứ ba ở nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000 [16].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của bệnh
ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng trở thành
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Xuất độ ung thư phổi trên

sản xuất và tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ
giới trên 15 tuổi lần lượt là 70% và 5%. Số lượng người hút thuốc ở Trung Quốc
chiếm một phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc lá
tăng từ trung bình một điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, một tỉ lệ tương tự
Hoa Kỳ trong thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950. Ngoài ra, tần suất hút
thuốc thụ động cũng tăng vượt quá 50%, với đa số là phụ nữ và trẻ em. Do vậy,
xuất độ ung thư phổi đã tăng lên một cách nhanh chóng trong vài thập niên vừa qua
tại Trung Quốc với tử suất liên quan thuốc lá có thể tăng đến 3 triệu người trước
năm 2050 [144]. Xu hướng này cũng đang xảy ra ở các nước châu Á khác như ở
Việt Nam và Đài Loan mặc dù các chính phủ đã bắt đầu áp dụng chính sách thuế
cao để hạn chế thuốc lá [94], [150].
Về ảnh hưởng của môi trường, chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit
sắt, hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Nhiều thống kê
cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn. Các
bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium,
polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp. Tất
cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật
liệu xây dựng [15].

1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi
Ung thư phổi có ba kiểu diễn tiến: tiến triển tại chỗ (xâm lấn trong lồng
ngực), tiến triển tại vùng (theo mạch bạch huyết đến hạch vùng) và di căn xa (theo
đường máu đến các tạng). Điều đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến
theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [35].

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


19 of 128.

X-quang phổi [8], [15].

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


20 of 128.

8

Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thường gặp
nhất chiếm khoảng 75% trường hợp. Ho ra máu thường chỉ là ho khạc ra đàm có
dây máu, rất ít khi ho ra máu lượng nhiều. Bướu tiếp tục tiến triển trong lòng phế
quản gây ra xẹp phổi kèm hay không kèm viêm và áp-xe phổi. Khi màng phổi bị tổn
thương hoặc do bướu hoặc do nhiễm trùng phối hợp, bệnh nhân sẽ có biểu hiện đau
ngực. Tình trạng suy hô hấp biểu hiện qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm
trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương và chức năng hô hấp dự trữ [35],
[63].
Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực hoặc đau lan
kiểu rát bỏng và gây khó thở do tràn dịch màng phổi. Bướu ở rãnh trên, vùng đỉnh
phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây ra hội chứng Pancoast, đặc trưng
bởi đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối của thần kinh trụ. Khi bướu xâm
lấn thần kinh giao cảm sẽ gây ra hội chứng Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử,
lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên tổn thương [123].
Bướu xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng đặc
hiệu. Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư thùy trên
phổi trái tiến triển. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp trong ung thư phổi
phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch. Bướu thùy dưới và/
hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn cơ học một
phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt nghẹn. Tràn dịch màng tim gặp trong
trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123]. Trong một số trường hợp, bệnh

1.3. Chẩn đoán mô bệnh học
Ở bệnh nhân với tổn thương nghi ngờ UTPKTBN, nhiều kỹ thuật khác nhau
có thể áp dụng để chẩn đoán mô bệnh học bao gồm:
◊ Tế bào học trong đàm: tỉ lệ dương tính thấp.
◊ Nội soi phế quản với ống soi mềm: chẩn đoán bướu, đánh giá cây phế quản còn
lại, chải rửa phế quản tìm tế bào, sinh thiết bướu trực tiếp hoặc sinh thiết kim nhỏ
xuyên thành phế quản.
◊ Sinh thiết lõi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của hình ảnh: giá trị chẩn đoán
dương tính có thể lên đến 95%
◊ Chọc dịch màng phổi: làm cặn lắng dịch màng phổi tìm tế bào lạ.
◊ Sinh thiết hạch trên đòn: bằng kim nhỏ hay lấy trọn khối hạch.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


22 of 128.

10

◊ Sinh thiết qua nội soi phế quản dưới hướng dẫn siêu âm/ Nội soi phế quản có
hình ảnh định vị: phương tiện đắt tiền nhưng có độ chính xác cao.
◊ Nội soi trung thất kèm sinh thiết: chỉ định khi hạch trung thất trên hình ảnh
chụp cắt lớp vi tính >1cm.
◊ Phẫu thuật sinh thiết mở ngực hoặc dưới hướng dẫn màn hình video (VATS).
Nhìn chung, chiến lược chẩn đoán mô bệnh học cho từng bệnh nhân cụ thể
tùy thuộc vị trí và kích thước bướu, sự hiện diện tổn thương ở trung thất hoặc tổn
thương di căn xa và đặc điểm bệnh kèm theo của bệnh nhân cũng như quan điểm
điều trị, trang thiết bị sẵn có của cơ sở [3].
Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của
ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]:


kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


24 of 128.

12

Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang [132]

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn [132]

1.3.2. Carcinôm tuyến: Là loại ung thư biểu mô với các tế bào có khả năng biệt
hóa theo hướng tạo thành các ống tuyến, nhú, nang tuyến hoặc những tế bào đặc chế
tiết chất nhầy. Ở giới nữ, 50% ung thư phổi là carcinôm tuyến. Tỉ lệ này thấp hơn ở
nam giới. Theo những thống kê mới đây, carcinôm tuyến có khuynh hướng ngày
càng gia tăng vượt trội so với các loại mô học khác [135]. Đa số các trường hợp
bướu nằm ở ngoại vi (chiếm 65% trường hợp), trong đó 77% trường hợp có xâm lấn

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


25 of 128.

13

màng phổi tạng ở thời điểm phẫu thuật cắt bướu. Carcinôm tuyến thường xuất phát
từ các sẹo xơ ở vùng ngoại vi phổi, 72% các trường hợp ung thư trên sẹo xơ là
carcinôm tuyến, chỉ có 18% là carcinôm tế bào vẩy [104]. Sang thương tiền ung của
carcinôm tuyến là tăng sản phế nang không điển hình. Sang thương loại này thường