class="bi x0 y0 w1 h1"
class="bi x0 y0 w1 h1"
1

GII THIU LUN ÁN
T V
Ung thư phổi là bệnh lý thường gặp và gây tử vong hàng đầu trên
toàn cầu. Tại Việt nam, ước tính mỗi năm có hơn 20.000 bệnh nhân
mới và thống kê năm 2010 cho thấy đây là loại ung thư có xu hướng
tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới với
xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người. Ung thư phổi
không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80-85% với 35-40% được
chẩn đoán ở giai đoạn III và tiên lượng sống còn 5 năm chỉ từ 10 –
15%. Hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) được xem như liệu pháp điều
trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật
được trong Hướng dẫn thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ và châu Âu. Ở
nước ta, do phương tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp
hóa-xạ trị đồng thời còn nhiều mới mẻ và thách thức. Chúng tôi thực
hiện nghiên cứu “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn III” nhằm đánh giá hiệu quả sống còn và tính an toàn
của liệu pháp mới này tại bệnh viện Chợ Rẫy, TP. Hồ Chí Minh.
MC TIÊU NGHIÊN CU
1. Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và điều trị của nhóm
bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III được HXTĐT.
2. Đánh giá hiệu quả của phương pháp HXTĐT qua khảo sát các
tiêu chí:
- Đáp ứng khách quan gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần
- Thời gian sống còn gồm sống còn không bệnh tiến triển (SCKBTT)
và sống còn toàn bộ (SCTB)
- Tính an toàn.
2

- 
1. Ung thư phổi chiếm tỉ lệ gần 13% tổng
số truờng hợp ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu
người mỗi năm. Tại Việt nam, tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan) ước tính mỗi năm có 20.659 bệnh nhân mới và 17.583
bệnh nhân tử vong do ung thư phổi.
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi,
ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư
phổi ở một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so
với người chưa bao giờ hút thuốc. Các yếu tố nguy cơ khác gồm ô
nhiễm không khí, bức xạ ion hóa…Nhiều thống kê cho thấy tỉ lệ tử
vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn.
1.2. Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường
không biểu hiện triệu chứng ở giai đoạn đầu của bệnh. Ở hầu hết
bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và triệu chứng lâm sàng chỉ xuất
hiện khi bướu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc lân cận, tiến
triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bướu gây ra các hội chứng thứ
phát như hội chứng cận ung thư.
1.3.  : Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám
lâm sàng toàn diện, khảo sát hình ảnh học với chụp cắt lớp điện toán,
cộng hưởng từ và nhất là chụp cắt lớp phát xạ positrion đóng vai trò
quan trọng trong việc cung cấp thông tin chẩn đoán giai đoạn và xếp
hạng lâm sàng một cách chính xác. Về mô bệnh học, ung thư phổi
không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80-85% số bệnh nhân ung thư
phổi. Bảng xếp hạng lâm sàng TNM năm 2002 được sử dụng để
4

đánh giá giai đoạn lâm sàng, trong đó, giai đọan III chiếm tỉ lệ từ 35-
40%.
 Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế

và xạ trị để tăng cường điều trị bướu tại chỗ. HXTĐT còn làm tế bào
bướu tăng nhạy xạ và rút ngắn thời gian điều trị so với hóa-xạ trị
tuần tự (HXTTT). Phân tích gộp của Auperin (2010) so sánh
HXTĐT và HXTTT với 1205 bệnh nhân UTPKTBN cho thấy
HXTĐT giảm nguy cơ tử vong tương đối 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ
sống còn sau 3 năm lên 5,7% và sống còn 5 năm lên đến 4,5% so với
HXTTT. Vì vậy, phối hợp hóa-xạ trị đồng thời hiện nay được xem là
liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III
không phẫu thuật được trong hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN
năm 2014 ở Hoa Kỳ.
-: tăng đáng kể so với hóa-xạ trị
tuần tự, đặc biệt là triệu chứng viêm thực quản cấp tính do xạ trị. Tuy
nhiên, đa số các độc tính này đều tự giới hạn. Các độc tính huyết học
như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không làm tăng tỷ lệ nhiễm
trùng so với HXTTT.
: Nhiều nghiên cứu pha II và
pha III khác được thực hiện để so sánh điều trị phối hợp hóa trị tân
hỗ trợ - HXTĐT với HXTĐT theo sau bởi hóa trị củng cố nhưng
không nghiên cứu nào chứng tỏ sự vượt trội so với HXTĐT đơn
thuần. Do vậy, nhiều tác giả ủng hộ việc điều trị HXTĐT ngay từ
6

đầu và không phối hợp thêm với hóa trị. Nhận xét này phù hợp với
hướng nghiên cứu của chúng tôi tại BV Chợ Rẫy.

 2 -      

Thử nghiệm lâm sàng loạt ca
 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III điều
trị tại khoa Ung Bướu - Bệnh viện Chợ Rẫy từ 3/2009 - 3/2012.

 Trong đó: p là xác suất sống còn toàn bộ 1 năm (p=0,54 [22]), Z1-
α/2 = 1,96 (α = 95%), d = 0,15 (độ chính xác tuyệt đối mong muốn).
Tính ra n= 42,4 # 43 bệnh nhân.
:
Trong vòng 2 tuần trước khi nghiên cứu, bệnh nhân được khảo sát
bệnh sử, khám lâm sàng đầy đủ cùng với những xét nghiệm cơ bản.
Chức năng hô hấp, điện tâm đồ, chụp cắt lớp điện toán ngực, gan
thượng thận, CT/MRI não và xạ hình xương được thực hiện để ghi
nhận giai đoạn bệnh. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời

 1.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời
2.3.1. Qui trình hóa tr
Tuần 1 2 3 4 5 6
Xạ trị


- Viêm thực quản, viêm niêm mạc, viêm da độ 3: ngưng hóa trị. Khi
giảm còn độ 2: dùng 50% liều.
- Đối với bất kỳ độc tính độ 4 nào: ngưng hoàn toàn điều trị.
2.3.2. Qui trình x tr
Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu được xạ trị trên máy gia tốc
tuyến tính Primus của hãng Siemens với hai mức năng lượng chùm
tia photon 6 và 15MV theo quy trình xạ trị của khoa Ung bướu – BV
Chợ Rẫy (sơ đồ 2.2). Trong đó, về nhân lực, có sự tham gia của cả
một đội ngũ được huấn luyện tốt gồm bác sĩ xạ trị, kỹ sư vật lý, kỹ
thuật viên xạ trị và điều dưỡng chăm sóc.

Định tư thế bệnh nhân với dụng cụ cố định
Chụp CT mô phỏng
9


Vẽ thể tích điều trị, xác định các cơ quan lành
Lập kế hoạch xạ trị và tính liều
Tạo khối che chắn cơ quan lành

Xác định lại tư thế điều trị và chụp phim mô phỏng

Đặt bệnh nhân và chụp phim trường chiếu kiểm tra
Thực hành xạ trị và theo dõi bệnh nhân
 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc
Tổng liều và phân liều xạ trị: 60Gy chia 5 phân liều hàng ngày
trong mỗi tuần và liên tục trong 6 tuần.
Lập kế hoạch xạ trị: dựa trên phần mềm DSS của hãng Multidata.
Điều chỉnh kế hoạch xạ trị
- Sốt giảm bạch cầu hạt: trì hoãn xạ trị đến khi bệnh nhân hồi phục.

Kết cuộc phụ: thời gian sống còn không bệnh tiến triển, thời gian
sống còn toàn bộ, tỉ lệ đáp ứng khách quan.
11

Thm tng kt s liu: ngày 1/6/2013
ng kê: Phân tích số liệu được thực hiện với
phần mềm thống kê STATA 11.0 (Statacorp).

3  
Trong thời gian từ 1/3/2009 đến 1/3/2012, dựa trên tiêu chí nhận
bệnh và tiêu chí loại trừ, 60 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III tham
gia nghiên tại khoa Ung bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy.

Tuổi, giới và loại mô bệnh học
2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện


Nam


Số
BN
Tuổi TB
Số
BN
Tuổi TB
Số
BN
Tuổi
TB

Car. tb vẩy
N (%)
Car. tuyến
N (%)
Car. tiểu PQPN
N (%)
Nhóm NC
N (%)
Ho
6 (100)
26 (65)
8 (88,9)
40 (72,7)
Ho máu
3 (50)
11 (27,5)
1 (11,1)
15 (27,3)
Đau ngực
5 (83,3)
25 (64,1)
6 (66,7)
36 (66,7)
Khó thở
1 (16,7)
12 (30,8)
1 (11,1)
14 (25,9)
Mệt mỏi
0 (0)

Giai

Giới
Car. tb vẩy
n=6
Car. tuyến
n=45
Car. tiểu
PQPN
n=9
Nhóm NC
n=60
IIIA
(n= 34)
Nam
4 (66,7)
15 (33,3)
5 (55,5)
24 (40)
Nữ
0 (0)
8 (17,8)
2 (22,2)
10 (16,7)
IIIB
(n=26)
Nam
2 (33,3)
15 (33,3)
1 (11,1)


thực quản. Về lập kế hoạch, tất cả BN đều được kiểm tra thể tích
phổi nhận liều xạ trị hơn 20Gy (V20) và liều xạ trị vào tủy sống.
10. Các đặc điểm của hóa trị
91,7% hoàn tất đầy đủ 6 chu kỳ hóa trị. 38,3% có tình trạng chậm trễ
hóa trị do độc tính điều trị và lý do cá nhân. 18,3% giảm liều hóa trị
do độc tính huyết học và độc tính xạ trị (viêm thực quản độ 4).

3.3.  
Theo NCI - CTC phiên bản 2.0, các loại độc tính huyết học ở mọi độ
hay gặp gồm có giảm số lượng bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố
(61,7%). Độc tính huyết học nặng ít gặp (11,7% giảm số lượng BC).
Không có bệnh nhân nào xuất hiện giảm tiểu cầu, suy gan hay suy
thận ở mức độ nặng.
11. Độc tính huyết học, gan và thận

 1
Số BN (%)
 2
Số BN (%)
 3
Số BN (%)
 4
Số BN (%)
Giảm HC
27 (45)
8 (13,3)
2 (3,3)
0 (0)
Giảm BC

N (%)
Car. tiểu PQPN
N (%)
Nhóm NC
N (%)
Đủ 6 chu kỳ
6 (100)
41 (91,1)
8 (88,9)
55 (91,7)
Trì hoãn
3 (50)
16 (35,5)
4 (44,4)
23 (38,3)
Giảm liều
1 (16,7)
7 (15,6)
3 (33,3)
11 (18,3)
14

12. Độc tính ngoài huyết học

 1
N (%)
 2
N (%)
 3
N (%)

2 (3,3)
2 (3,3)
Viêm thực quản
3 (5)
23 (38,3)
13 (21,7)
1(1,7)
Độc tính ngoài huyết học hay gặp bao gồm: mệt mỏi, chán ăn (80%),
viêm thực quản (66,7%) và xạm da vùng xạ trị (48,3%). Độc tính
mức độ nặng gồm có 23,4% bệnh nhân mệt mỏi/chán ăn và 23,4%
viêm thực quản do xạ. Trong quá trình theo dõi, 2 bệnh nhân có triệu
chứng khó thở nặng dần và tử vong trong 3 tháng đầu sau khi kết
thúc điều trị.

3.4. 
13. Đáp ứng điều trị trong nhóm HXTĐT

Đáp ứng
hoàn toàn
Đáp ứng
một phần
Bệnh ổn
định
Bệnh tiến
triển
Car. tb vẩy
0(0%)
3(60%)
1(20%)
1(20%)

37,5% bệnh nhân đạt tỉ lệ sống còn toàn bộ 2 năm. Trung vị thời gian
sống còn không tiến triển bệnh là 10,8 tháng với tỉ lệ sống còn không
tiến triển bệnh 1 năm và 2 năm là 49% và 35%. Phân tích về sự tác
động của liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời trên thời gian sống còn
không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ theo tuổi, giới, loại mô
bệnh học, yếu tố T, N, giai đoạn bệnh theo TNM, tình trạng sụt cân
và chỉ số hoạt động cơ thể bệnh nhân trước điều trị.
SCKBTT theo KPS SCTB theo KPS
16 Bi 3.19. Sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân

3.6. Yu t ng
Bng 3.23. Phân tích hồi qui Cox
Bin s
Thi gian SCKTTB
Thi gian SCTB

Tuyến/ Tb vẩy
1,5 (0,6 – 4.0)
0,4
1,5 (0,6 – 3,8)
0,43
Tiểu PQPN/Tuyến
0,8 (0,5 – 1,3)
0,35
0,8 (0,5 – 1,3)
0,3
Tiểu PQPN/Tb vẩy
0,4 (0,1 -1,4)
0,14
0,4 (0,1 – 1,3)
0,13
n
IIIB / IIIA
1,5 (0,8 – 2,8)
0,2
1,6 (0,9 – 3,1)
0,1
Tng trng u tr
KPS 100/ KPS 80
1,9 (1,2 – 3,2)
0,01
2,6 (1,5 – 4,8)
0,001
KPS 90/ KPS 80
2,6 (1,2 – 5,4)
0,01

2 (22,2)
20 (33,3)
Di căn xa
0 (0)
19 (42,2)
4 (44,4)
23 (38,3)
Tái phát tại vị trí bướu nguyên phát và/hoặc thành ngực xảy ra ở
33,3% bệnh nhân, trong đó 10% có cả tái phát tại chỗ và di căn xa.
Tái phát tại chỗ gặp nhiều nhất ở nhóm carcinôm tế bào vẩy (66,7%).
38,3% có diễn tiến di căn xa. Não là vị trí di căn thường gặp nhất
(56,5%), kế đến là xương (39,1%), gan (17,4%) và phổi (13%). Tỉ lệ
di căn xa cao gặp nhiều nhất ở nhóm carcinôm tuyến (42,2%) và
carcinôm tiểu phế quản - phế nang (44,4%).

  
4.1. Nhnh v m dch t hc, lâm sàng và mô bnh
hc
Đặc điểm dịch tễ: Tuổi trung bình là 58, tương đồng với Vũ Văn Vũ
(BV Ung bướu) và Trần Đình Thanh (BV Phạm Ngọc Thạch). Tuổi
mắc bệnh ở Âu Mỹ cao hơn, 60 ở nữ và 62,2 ở nam giới
(Radzikowska - Ba Lan) và 66 ở cả nam và nữ (Fu - Hoa Kỳ).
Đặc điểm lâm sàng: tương đồng với nghiên cứu tại BV K (ho 72%,
đau ngực 62%), BV Phạm Ngọc Thạch (ho 69,2%, khó thở 25,8%).
Đặc điểm giai đoạn bệnh: các nghiên cứu trong và ngoài nước nhận
nhiều bệnh nhân ở giai đoạn IIIB hơn nghiên cứu chúng tôi.
18

Đặc điểm mô bệnh học: carcinôm tuyến chiếm tỷ lệ 75%, tương đồng
với Vũ Văn Vũ (carcinôm tuyến 78,3%), Trần Đình Thanh

< 35%).
Sự tuân thủ điều trị: 93,3% hoàn tất xạ 60 Gy và 91,7% hoàn tất hóa
trị cho thấy HXTĐT đơn thuần dung nạp khá tốt so với HXTĐT kèm
theo hóa trị dẫn đầu hoặc hóa trị củng cố (Vokes và Belani).
4.3áp u tr và thi gian sng còn:
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở 56 bệnh nhân được đánh giá là 57,2%, hơi
thấp hơn so với Bùi Công Toàn (66%), Choy (75,7%) và Yamamoto
(63,3%).
Với trung vị thời gian theo dõi là 16 tháng, trung vị thời gian sống
còn toàn bộ là 17,5 tháng. 55% bệnh nhân đạt tỉ lệ sống còn toàn bộ
1 năm và 37,5% bệnh nhân đạt tỉ lệ sống còn toàn bộ 2 năm. Bùi
Công Toàn báo cáo thời gian sống còn toàn bộ trung bình là 15
tháng. Choy (Hoa Kỳ) với tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân kỹ càng
báo cáo trung vị sống còn khá ấn tượng là 20,5 tháng. Huber (Đức)
cũng khẳng định ưu thế của phối hợp hóa-xạ trị đồng thời là 18,7
tháng.
Đánh giá vai trò hóa trị dẫn đầu, Vokes (Hoa Kỳ) cho rằng thời gian
sống còn chỉ cải thiện thêm hai tháng so với hóa-xạ trị đồng thời đơn
thuần. Kết quả khá khiêm tốn này là do không giới hạn tiêu chuẩn
tổng trạng và tình trạng sụt cân. Do đó, Vokes phủ định vai trò của
hóa trị dẫn đầu trong phối hợp HXTĐT.
20

Về vai trò của hóa trị củng cố, Belani (Hoa Kỳ -2005) báo cáo trung
vị sống còn tốt nhất (16,3 tháng) ghi nhận ở nhóm có hóa trị hỗ trợ
và mở ra hướng phát triển cho vai trò của hóa trị củng cố sau
HXTĐT. Bùi Công Toàn (2013) cũng báo cáo một nghiên cứu đánh
giá vai trò hóa trị củng cố docetaxel sau HXTĐT ghi nhận thời gian
sống còn trung bình là 25 tháng nhưng tác dụng phụ trên hệ tạo huyết
và viêm thực quản nhiều hơn. Yamamoto ghi nhận trung vị sống còn

năm lên đến 4,5%. Tác giả cũng cho rằng, trong phối hợp HXTĐT,
phác đồ phối hợp 2 thuốc trở lên cải thiện đáng kể thời gian sống còn
không bệnh tiến triển, nhưng lại không có sự khác biệt về thời gian
sống còn toàn bộ và tỉ lệ tái phát so với phác đồ một thuốc.
Trước đó vào năm 2006, Auperin công bố một phân tích gộp khác
trên 1764 bệnh nhân so sánh hóa-xạ trị kết hợp với xạ trị cho thấy tỉ
số nguy cơ tử vong là 0,89 (p = 0,02), tỉ lệ sống còn 2 năm tăng từ
21,4% đến 25,4% và tỉ lệ sống còn 5 năm tăng từ 6,0% đến 8,2%.
Tuy vậy, Auperin cũng nhấn mạnh vai trò của việc lựa chọn bệnh
nhân trong các nghiên cứu phối hợp HXTĐT với tỉ lệ bệnh nhân có
chỉ số hoạt động cơ thể KPS 100 lên đến 50% trong tổng số bệnh
nhân. Và để đạt được sự cải thiện sống còn đối với phối hợp
HXTĐT, tác giả cũng ghi nhận tỉ lệ viêm thực quản do xạ trị tăng
đáng kể, lên đến 20% các trường hợp. Như vậy, có thể nói, về hiệu
quả sống còn, thứ tự lựa chọn ưu tiên là:
Hóa--
22

Trên thực tế lâm sàng ở nước ta, quyết định này là không dễ dàng.
Việc tiến hành nghiên cứu của chúng tôi tương đối thuận lợi cũng
nhờ vào sự phối hợp nhịp nhàng giữa 2 đội ngũ hóa trị và xạ trị trong
cùng một khoa Ung bướu và sự hỗ trợ chăm sóc nâng đỡ bệnh nhân
từ khoa Hô Hấp và khoa Chăm sóc giảm nhẹ. Có thể nói, điều kiện
để thực hiện thành công HXTĐT rất cần sự hợp tác đa chuyên khoa;
đây là một ví dụ điển hình trong chăm sóc toàn diện bệnh nhân ung
thư. Do đó, mặc dù hiệu quả của HXTĐT đã được chứng minh
nhưng theo chúng tôi, việc ứng dụng phương pháp trong UTPKTBN
tùy thuộc rất nhiều điều kiện thực tế tại các cơ sở y tế cũng như việc
có sẵn những trang thiết bị phù hợp và xây dựng được quy trình phối
hợp tốt giữa các chuyên khoa hóa trị, xạ trị và chăm sóc nâng đỡ.

lượt là là 10,8 và 17,5 tháng. Xác suất sống còn toàn bộ 1 năm và 2
năm lần lượt là 55% và 37,5%. Tỉ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa lần
lượt là 33,3% và 38,3%. Các yếu tố tiên lượng sống còn có ý nghĩa là
chỉ số hoạt động cơ thể và tình trạng sụt cân trước điều trị.
* Tính an toàn: Các độc tính huyết học thường gặp ở mọi độ là giảm
bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố (61,7%), giảm bạch cầu nặng ít
gặp (11,7%). Các độc tính ngoài huyết học thường gặp ở mọi độ gồm
chán ăn/mệt mỏi (80%) và viêm thực quản (66,7%). Viêm thực quản
nặng và chán ăn/mệt mỏi mức độ nặng cùng chiếm tỉ lệ 21,7%. Hiếm
gặp ho/khó thở mức độ nặng (6,7%).
Tóm lại, kết quả sống còn khả quan và độc tính chấp nhận được cho
thấy khả năng áp dụng HXTĐT với phác đồ paclitaxel-carboplatin
hàng tuần ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III tại các cơ sở y tế ở
nước ta.