BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TUẤN ANH
HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN III
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NCS. LÊ TUẤN ANH
I
MỤC LỤC Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục………………………………………………………… ………………….
Danh mục các chữ viết tắt……… …………………………………… …………
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh……………………………… …… ….
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ….…… …………………… ………… ….
Danh mục các bảng………….……………………………………………… ……
ĐẶT VẤN ĐỀ……………… ………………………………… …… ………….
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU……………….………………….……… …………
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……… …………
1.1. Đặc điểm dịch tễ học…………………………………….……….…………
1.2. Đặc điểm lâm sàng ……………………………………….…… …….……
1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ……………………………….………… …….
1.4. Đặc điểm mô bệnh học …………………………………….……… ………
1.5. Đặc điểm điều trị UTPKBN …………….………………… ……………
32
32
33
33
47
50
52
52
59
61
62
63
77
II
3.7. Các dạng thất bại điều trị ………………………………………… ………
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ………………………………………………
4.1. Nhận định về các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và mô bệnh học…… …
4.2. Nhận định về các đặc điểm điều trị và tính an toàn
4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống còn ……………… …………
4.4. Nhận định về tính ứng dụng HXTĐT trong thực hành lâm sàng…………….
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ …………………………………………
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH……………………………………………….
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
III
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
3D CRT
18
F-FDG
AJCC
AUC
BV
Car.
CALGB
Cis
Cs
CTV
CT scan
Dmax
DVH
ECOG
FNCLCC
Gem
GTV
Gy
Hb
HXTĐT
HXTTT
ICRU
Irinotecan
không ghi nhận
Karnofsky Performance Status
Giới hạn bình thƣờng
Giới hạn dƣới
IV
GHT
MRI
MVP
NC
NCI - CTC
Pac
PE
PET
PQPN
PTV
RECIST
XT
RTOG
SCKBTT
SCTB
SGOT
SGPT
SWOG
TGSC
Vincristine
V
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Bộ chuẩn trực đa lá
Biểu đồ liều – thể tích
Carcinôm tiểu phế quản phế nang
Carcinôm tế bào vẩy
Carcinôm tuyến
Chạc ba khí quản
Chụp cắt lớp điện toán
Chụp cắt lớp phát xạ positron
Chụp cộng hƣởng từ
Di căn xa
Điểm tham chiếu
Hóa trị củng cố
Hóa trị dẫn đầu
Hóa-xạ trị đồng thời
Hóa-xạ trị tuần tự
Hiệp hội Phòng chống Ung thƣ thế giới
Shielding block
Treatment planning
Mean lung dose
Targeted therapy
Isocenter plane
Linear accelerator
Simulator
West Japan Thoracic Oncology Group
Meta-analysis
Port verification film
Survival
Gross tumor volume
VI
Thể tích bia lâm sàng
Thể tích bia kế hoạch
Thể tích điều trị
Thể tích chiếu xạ
Thiết bị tạo ảnh trƣờng chiếu điện tử
Thời gian sống còn
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì
Tỉ số nguy hại
Cơ quan có nguy cơ bị tổn thƣơng
Tổ chức nguyên tử năng quốc tế
Tổ chức Y Tế Thế Giới
Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thƣ
Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại
Locally advanced non-small cell lung cancer
International Committee on Radiological
Units and Measurements
Contouring
Bone scan
Elective node irradiation
Hyperfractionated radiotherapy
Intensity Modulated Radiation Therapy
Image Guided Radiation Therapy
Conformal radiotherapy
Vascular endothelial growth factor
VII
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Hình ảnh PET/CT bƣớu thùy trên phổi phải di căn hạch…………… …….
Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy……………………………… ……….
Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến…………………. ……………….…………
11
13
14
Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang…………………… …
Hình 1.5. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn………………… …………………….
70
Biểu đồ 3.11. Sống còn toàn bộ theo yếu tố T….………….…………………………
70
Biểu đồ 3.12. Sống còn không bệnh tiến triển theo yếu tố N…………………………
71
Biểu đồ 3.13. Sống còn toàn bộ theo yếu tố N ………… ……
72
Biểu đồ 3.14. Sống còn không bệnh tiến triển theo giai đoạn bệnh…………………….
73
Biểu đồ 3.15. Sống còn toàn bộ theo giai đoạn bệnh …….……
73
Biểu đồ 3.16. Sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể …………
74
Biểu đồ 3.17. Sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể …………………………
75
Biểu đồ 3.18. Sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân.…………………
76
VIII
Biểu đồ 3.19. Sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân ……………………….……
76
Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời………………………………… ……………
Sơ đồ 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc………………………………………………… ….
35
39
IX
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT………………….…….… ….
Bảng 1.2. So sánh xếp hạng lâm sàng TNM của UICC 2002 và 2010………….……
Bảng 1.3. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị …………… …………
Bảng 1.4. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………
10
12
20
22
Bảng 1.5. Độc tính điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………
23
Bảng 1.6. Các nghiên cứu HXTĐT với Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần ……… …
25
Bảng 1.7. Kết quả phẫu trị sau HXTĐT ……………………………………………
Bảng 1.8. Các nghiên cứu phối hợp HXTĐT và hóa trị dẫn đầu/củng cố……………
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bƣớu đặc………….………………………
Bảng 3.14. Đáp ứng điều trị theo loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh…………….
62
63
Bảng 3.15. Thời gian sống còn theo giới ……
65
Bảng 3.16. Thời gian sống còn theo nhóm tuổi …………….………………………
66
Bảng 3.17. Thời gian sống còn theo loại mô bệnh học ……………………………
68
Bảng 3.18. Thời gian sống còn theo yếu tố T ……………….………………………
69
X
Bảng 3.19. Thời gian sống còn theo yếu tố N ………… ……
71
Bảng 3.20. Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh …………
72
Bảng 3.21. Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể …………… … ……
74
Bảng 3.22. Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân
Bảng 3.23. Phân tích hồi qui Cox…………………………… ……… …………….
Bảng 3.24. Tỉ lệ tái phát và di căn xa … ……………… ……………………………
Bảng 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu HXTĐT ………………………
Bảng 4.2. Độc tính độ 3-4 trong các nghiên cứu HXTĐT ……………………
Bảng 4.3. Tỉ lệ đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu HXTĐT …………………
Bảng 4.4. Thời gian sống còn trong các nghiên cứu HXTĐT ………….…………….
Bảng 4.5. Kết quả điều trị theo tổng liều xạ trị……… ……… …………… ……
có nhiều tiến bộ trong điều trị nhƣng tiên lƣợng của bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai
đoạn này vẫn còn rất khiêm tốn với tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ từ 10 – 15% [79].
Trong thập niên 1980, xạ trị đơn thuần là phƣơng pháp điều trị đƣợc chọn lựa khi
bệnh nhân quá chỉ định phẫu thuật; tuy nhiên, tỉ lệ sống còn 5 năm thƣờng là dƣới
10% [92], [120]. Những thập niên 1990 - 2000 chứng kiến trào lƣu tiến hành nhiều
nghiên cứu pha III phối hợp hóa và xạ trị theo kiểu lần lƣợt (hóa-xạ trị tuần tự) và
kiểu cùng lúc (hóa-xạ trị đồng thời). Hầu hết các nghiên cứu đều cho kết quả sống
còn cải thiện rõ rệt so với xạ trị đơn thuần [23], [49], [92].
Auperin và cộng sự (2010) thực hiện phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng
khác nhau trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN so sánh hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ
trị tuần tự. Kết quả cho thấy hóa-xạ trị đồng thời làm giảm nguy cơ tử vong tƣơng
đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5
năm lên đến 4,5% [22]. Vì vậy, phối hợp hóa-xạ trị đồng thời hiện nay đƣợc xem là
2
liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật
đƣợc trong các hƣớng dẫn thực hành lâm sàng ở châu Âu và Hoa Kỳ [137], [142].
Vấn đề gây trở ngại cho việc ứng dụng rộng rãi HXTĐT trên lâm sàng chính
là do độc tính liên quan điều trị, nhất là khi sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ 2 [45],
[55], [57]. Với nỗ lực tối ƣu hóa hiệu quả của HXTĐT, gần đây các tác giả tập
trung nghiên cứu việc sử dụng các thuốc hóa trị mới (thế hệ thứ 3). Trong xu hƣớng
đó, phối hợp bộ đôi Paclitaxel-Carboplatin cho kết quả sống còn khả quan với độc
tính tƣơng đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có platinum khác trong nhiều thử
nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm ở Mỹ và châu Âu [26], [75], [138]. Tại Nhật
bản, Paclitaxel-Carboplatin cũng đƣợc xem là một trong những phác đồ mang tính
tham khảo trong các nghiên cứu pha III của nhóm Ung bƣớu lồng ngực Tây Nhật
bản [143].
Ở nƣớc ta do phƣơng tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp hóa-xạ
4
CHƢƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm dịch tễ học
1.1.1. Xuất độ
Năm 2008, thống kê số liệu ung thƣ toàn thế giới của Tổ chức Ghi nhận ung
thƣ toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.600.000 bệnh nhân mới mắc và
1.380.000 bệnh nhân tử vong do ung thƣ phổi [53]. Tại Hoa Kỳ, ung thƣ phổi đứng
thứ hai ở cả hai giới, sau ung thƣ tiền liệt tuyến ở nam và ung thƣ vú ở nữ [21].
Theo thống kê năm 2009, ở nƣớc này có khoảng 220.000 bệnh nhân mới mắc ung
thƣ phổi và 160.000 bệnh nhân tử vong, trong khi đó, các loại ung thƣ đại trực
thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hƣớng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên
quan với thói quen hút thuốc lá [110].
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thƣ phổi, ƣớc
tính chiếm khoảng 90% các trƣờng hợp. Nguy cơ mắc ung thƣ phổi ở một ngƣời hút
thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với ngƣời chƣa bao giờ hút thuốc.
Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thƣ phổi ở ngƣời hút thuốc bao gồm
mức độ hút thuốc và tiếp xúc với chất gây ung thƣ các yếu tố khác, chẳng hạn nhƣ
chất amiăng. Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thƣ phổi 16 lần và
nguy cơ này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trƣớc 15 tuổi. Hít khói thuốc
lá thụ động sinh ung cho khoảng 25% ngƣời không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của
ngƣời nghiện thuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thƣ phổi. Hít khói thuốc lá thụ
động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thƣ phổi [15], [110].
Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thƣ phổi ở cả nam và nữ liên quan
đến thuốc lá. Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm đáng kể [64]. Ở
châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia và dân tộc nhƣng thƣờng
đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt ở nữ giới. Tử suất ở
nam giới hút thuốc đang giảm dần ở nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ và Úc châu,
nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh ở giữa thế kỷ 20 và bị khống chế dần cho đến
ngày nay [80].
6
Ngƣợc lại, tỷ lệ ung thƣ phổi đang tăng dần ở các quốc gia nhƣ Trung quốc
và các nƣớc Á – Phi do vấn nạn hút thuốc lá ở những nơi này dƣờng nhƣ bắt đầu
chậm hơn các nƣớc Âu Mỹ và sẽ còn tiếp tục tăng hoặc ổn định ở mức cao ở thời
điểm hiện tại [89], [146]. Trung quốc hiện là một trong những quốc gia sản xuất và
tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ giới trên 15
tuổi lần lƣợt là 70% và 5%. Số lƣợng ngƣời hút thuốc ở Trung quốc chiếm một
phần ba toàn cầu (trên 320 triệu ngƣời) với khối lƣợng tiêu thụ thuốc lá tăng từ
mạch chủ trên gây ra các triệu chứng đặc hiệu.
Diễn tiến theo đƣờng bạch huyết: Thƣờng xảy ra sớm hơn di căn theo
đƣờng mạch máu [35], [123]. Thùy dƣới phổi dẫn lƣu lymphô đến hạch trung thất
sau và dƣới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lƣu đến các hạch trung thất
trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lƣu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch
chủ và động mạch dƣới đòn trong trung thất trƣớc, cũng nhƣ dọc theo phế quản gốc
trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lƣu lymphô này lại
đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dƣới
đòn. Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thƣờng gặp trong carcinôm tế bào
vẩy, đa số trƣờng hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ
hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [123].
Di căn xa: Thƣờng gặp khi có hiện tƣợng xâm lấn mạch lymphô hoặc mạch
máu. Ung thƣ phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ
thể, nhƣng xƣơng, gan, tuyến thƣợng thận và não là những cơ quan hay bị di căn
nhất. Di căn phổi đƣợc giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc
nội khí quản, dẫn lƣu lymphô ngƣợc dòng và di căn theo đƣờng máu [123].
1.2.2. Triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp
Ung thƣ phổi có diễn tiến âm thầm, thƣờng không biểu hiện triệu chứng ở
giai đoạn đầu của bệnh vì phổi có ít thần kinh cảm giác đau và nhờ khả năng dự trữ
hô hấp khá lớn của cả hai phổi. Ở hầu hết bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bƣớu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc
lân cận, tiến triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bƣớu gây ra các hội chứng thứ
8
phát nhƣ hội chứng cận ung thƣ. Một số ít bệnh nhân đƣợc phát hiện tình cờ bằng
X-quang phổi [8], [15].
Bƣớu vùng trung tâm thƣờng gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thƣờng gặp
nhất chiếm khoảng 75% trƣờng hợp. Ho ra máu thƣờng chỉ là ho khạc ra đàm có
triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống nhƣ các triệu chứng của bƣớu phổi
kèm tràn dịch màng phổi. Đa số các trƣờng hợp di căn gan và tuyến thƣợng thận
không có biểu hiện triệu chứng, nhƣng khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau
hạ sƣờn phải do căng giãn bao gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận [35], [63].
Các triệu chứng cận ung thƣ gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thƣ phổi
nhƣng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thƣ phổi. Bệnh lý xƣơng khớp phì đại
biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xƣơng, ngón tay dùi trống có lẽ do
thiếu oxy mãn tính. Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao trong khi men gan
vẫn bình thƣờng. Trên phim X-quang xƣơng, có dấu hiệu viêm màng ngoài xƣơng;
trên phim xạ hình xƣơng có hình ảnh tăng bắt phóng xạ các đầu xa của xƣơng dài.
Bệnh lý xƣơng khớp phì đại có thể có đáp ứng một cách ngoạn mục với điều trị
bằng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid và đặc biệt là khi điều trị
thành công ung thƣ phổi. Các hội chứng cận ung thƣ khác gồm có rối loạn đông
máu, biểu hiện da, thần kinh, nội tiết, thận và hệ cơ [8], [35], [123].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng toàn diện, khảo sát hình ảnh học
đóng vai trò lớn trong việc cung cấp thông tin cần thiết để có thể chẩn đoán giai
đoạn và xếp hạng lâm sàng bệnh lý UTPKTBN một cách chính xác. Trên thực tế,
bác sĩ lâm sàng cần chọn lựa, chỉ định hợp lý các phƣơng tiện chẩn đoán ít tốn kém
nhất cho bệnh nhân, đặc biệt là trong điều kiện kinh tế xã hội của nƣớc ta [130].
1.3.1. Vai trò các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh
Chụp X quang ngực thƣờng đƣợc lựa chọn đầu tiên để đánh giá tổn thƣơng
nghi ngờ UTPKTBN vì sẵn có và rẻ tiền [133]. Phim X quang ngực hiện tại nên
đƣợc so sánh với phim X quang ngực trƣớc đó, nếu có, để xác định tổn thƣơng này
10
là mới, đang phát triển hoặc ổn định. Chụp cắt lớp điện toán ngực rất cần thiết để
81
Cerfolio [41]
129
PET
56
0,008
PET/CT
78
De Wever [48]
50
PET và CT
80
p>0,05
PET/CT
84
Ghi chú: PET/CT: Tích hợp PET và CT, PET và CT: so sánh song song hình ảnh PET và
CT
11
Hình 1.1. Hình ảnh PET/CT bƣớu thùy trên phổi phải di căn hạch
“Nguồn: Đơn vị PET – Bệnh viện Chợ Rẫy”
1.3.2. Xếp hạng lâm sàng theo TNM
Xếp giai đoạn ung thƣ phổi đóng vai trò rất quan trọng trong việc lập chiến
lƣợc điều trị cho bệnh nhân cũng nhƣ mang ý nghĩa tiên lƣợng sống còn. Đối với
IIIB
T1 (> 2-3 cm)
T1b
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2 (≤ 5 cm)
T2a
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2 (> 5-7 cm)
T2b
IIA
IIB
IIIA
IIIB
T2 (>7cm)
T3
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T3 xâm lấn
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
IV
IV
IV
Ghi chú: Chữ in đậm là các thay đổi về xếp hạng trong phiên bản UICC 2010
1.4. Đặc điểm mô bệnh học
Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của
ung thƣ phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]:
1.4.1. Carcinôm tế bào vẩy
Hay gặp ở nam giới, bƣớu thƣờng xuất phát từ các phế quản thùy hay phân
thùy nên dễ dàng chẩn đoán qua nội soi phế quản và thƣờng có hình ảnh khối mờ ở
Copyright: Tài liệu đại học ©