Tên đề tài “Nghiên cứu tính an toàn và tác
dụng của thuốc “Thông mạch sơ lạc
hoàn” trong điều trị nhồi máu não sau
giai đoạn cấp”.

Mã số: 62.72.02.01

Chuyên ngành: Y học cổ truyền

Nghiên cứu sinh: Ngô Quỳnh Hoa
Cán bộ hướng dẫn: 1. PGS. TS. Đỗ Thị Phương
2. PGS. TS. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương
Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Y Hà Nội


Ng« Quúnh Hoa

Lêi cam ®oan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ một công trình nào khác.

Tác giả Luận án

Ngô Quỳnh Hoa


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT


INR

International nornalised Ratio

NMN

Nhồi máu não

TBMN

Tai biến mạch não

TCYTTG

Tổ chức Y tế Thế giới

TMSLH

Thông mạch sơ lạc hoàn

TPKL

Trúng phong kinh lạc

TPTP

Trúng phong tạng phủ

XBBH


1.5.2. Một số nghiên cứu có liên quan đến chế phẩm “Thông mạch sơ lạc
hoàn”..................................................................................................31
1.5.3. Tác dụng của các vị thuốc trong “Thông mạch sơ lạc hoàn” ....... 34
Chương 2. CHẤT LIỆU - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .....39
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU............................................................... 39
2.1.1. Thuốc nghiên cứu.......................................................................... 39


2.1.2. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu ...................................... 40
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 41
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm .............................................. 41
2.2.2. Đối tượng nghiên cứu lâm sàng .................................................... 41
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................ 44
2.3.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm........................................................ 44
2.3.2. Nghiên cứu trên lâm sàng ............................................................. 47
2.3.3. Phương pháp phân tích số liệu ...................................................... 53
2.3.4. Phương pháp khống chế sai số...................................................... 53
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI ............................................ 54
2.5. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU.................................... 55
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................................58
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM .................................... 58
3.1.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp .................................................. 58
3.1.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn............................... 58
3.1.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng dược lý trên tim mạch .................... 71
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ............................................ 78
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhồi máu não......................... 78
3.2.2. Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng................................................. 84
3.2.3. Kết quả nghiên cứu trên một số chỉ số huyết học và sinh hoá máu... 95
Chương 4. BÀN LUẬN.....................................................................................................100
4.1. TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC THÔNG MẠCH SƠ LẠC HOÀN.... 100

Bảng 3.14. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của adrenalin trên huyết áp chó ....73
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của acetylcholin trên huyết áp chó....75


Bảng 3.16. Độ giảm huyết áp trung bình tại các thời điểm sau khi uống thuốc thử......76
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của cao lỏng TMSLH ở các nồng độ 0,45%; 0,9%; 4,5%; 9%;
18% trên tai thỏ cô lập......................................................................................77
Bảng 3.18. Phân bố về độ tuổi của các đối tượng nghiên cứu..........................................78
Bảng 3.19. Thời gian từ khi mắc bệnh đến khi được điều trị ở giai đoạn cấp ....79
Bảng 3.20. Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng trước điều trị..........................................80
Bảng 3.21. Các yếu tố nguy cơ.............................................................................................81
Bảng 3.22. Vị trí, kích thước, số ổ NMN trên phim chụp CLVT....................................82
Bảng 3.23. Phân loại mức độ liệt theo thang điểm Rankin trước điều trị ......................82
Bảng 3.24. Phân loại mức độ về khả năng hoạt động độc lập theo chỉ số Barthel trước
điều trị.................................................................................................................83
Bảng 3.25. Phân loại mức độ trạng thái chức năng thần kinh theo thang điểm
Orgogozo trước điều trị....................................................................................83
Bảng 3.26. So sánh phân loại của thang điểm Rankin theo thời gian điều trị .......85
Bảng 3.27. So sánh tiến triển độ liệt của chỉ số Barthel theo thời gian điều trị....86
Bảng 3.28. So sánh tiến triển độ liệt của thang điểm Orgogozo theo thời gian điều trị .....88
Bảng 3.29. So sánh mức chênh giá trị trung bình của chỉ số Barthel và thang điểm
Orgogozo theo thời gian điều trị.....................................................................90
Bảng 3.30. Kết quả phục hồi liệt thần kinh VII trung ương và rối loạn ngôn ngữ sau
điều trị.................................................................................................................90
Bảng 3.31. So sánh kết quả biến đổi chỉ số huyết áp trước và sau điều trị......................91
Bảng 3.32. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của thang điểm Rankin theo thể bệnh
TPTP và TPKL.................................................................................................92


Bảng 3.33. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt của chỉ số Barthel theo thể TPTP và

điều trị ...............................................................................................................89
Biểu đồ 3.10. So sánh kết quả dịch chuyển độ liệt theo thang điểm Orgogozo....89


DANH MỤC ẢNH

Ảnh 2.1. Chế phẩm Thông mạch sơ lạc hoàn .......................................................................39
Ảnh 3.1. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của adrenalin trên huyết áp chó (1)........71
Ảnh 3.2. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của adrenalin trên huyết áp chó (2)........72
Ảnh 3.3. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của adrenalin trên huyết áp chó (3)........72
Ảnh 3.4. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của acetylcholin trên huyết áp chó (4)...74
Ảnh 3.5. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của acetylcholin trên huyết áp chó (5)..74
Ảnh 3.6. Ảnh hưởng của TMSLH đến tác dụng của acetylcholin trên huyết áp chó (6)..75

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Quy trình nghiên cứu tính an toàn và tác dụng dược lý trên tim
mạch của TMSLH……………………………………………….55
Sơ đồ 2.2. Quy trình nghiên cứu lâm sàng của TMSLH…………………….56


 

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tai biến mạch não (TBMN) chiếm vị trí hàng đầu trong các bệnh của
hệ thần kinh trung ương là nguyên nhân quan trọng gây tử vong và tàn tật phổ
biến ở mọi quốc gia trên thế giới [23], [79].
Trong các thể TBMN, nhồi máu não (NMN) chiếm đa số với tỷ lệ 75%
đến 80% [20], [24]. Ở Việt Nam, theo điều tra của Lê Văn Thành tại Miền

quan trong phục hồi chức năng vận động cho bệnh nhân. Để tăng hiệu quả
trong điều trị và dự phòng cho bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp,
đồng thời thuận tiện sử dụng cho bệnh nhân trong điều kiện tại Việt Nam, bài
thuốc được gia thêm một số vị và chuyển sang dạng viên hoàn. Chế phẩm
mới được đặt tên là Thông mạch sơ lạc hoàn (TMSLH). Theo quy định, chế
phẩm thuốc mới cần thiết được tiến hành nghiên cứu tổng thể trên cả thực
nghiệm và lâm sàng. Do đó, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của thuốc “Thông mạch sơ
lạc hoàn” trong điều trị nhồi máu não sau giai đoạn cấp” với ba mục tiêu
cụ thể sau:
1- Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng trên tim mạch của thuốc Thông
mạch sơ lạc hoàn trên động vật thực nghiệm.
2- Đánh giá tác dụng điều trị của thuốc Thông mạch sơ lạc hoàn kết hợp
xoa bóp bấm huyệt trên bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp.
3- Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc Thông mạch sơ lạc hoàn
trong điều trị bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp.


 

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TÌNH HÌNH TAI BIẾN MẠCH NÃO TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM
1.1.1. Tình hình tai biến mạch não trên thế giới
Theo Bethoux, tỷ lệ mắc bệnh TBMN của các nước phương Tây ước
tính 5% đến 10% dân số [77]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới
(TCYTTG), mỗi năm có hơn 4,5 triệu người tử vong do TBMN. Riêng ở
Châu Á hàng năm tử vong do TBMN là 2,1 triệu người [20], [24].

Theo Tổ chức Y tế Thế giới: “Tai biến mạch não là sự xảy ra đột ngột
các rối loạn chức năng khu trú của não, kéo dài trên 24 giờ và thường do
nguyên nhân mạch máu” [trích dẫn từ 20].
1.2.1.2. Phân loại theo lâm sàng [24]
Tuỳ thuộc vào bản chất tổn thương, TBMN được chia thành hai thể lớn:
*Chảy máu não: là máu chảy vào nhu mô não.
Bao gồm: chảy máu trong nhu mô não; chảy máu não – tràn máu não thất thứ
phát; chảy máu não thất nguyên phát; chảy máu dưới nhện; chảy máu sau
nhồi máu.
*Nhồi máu não: xảy ra khi một mạch máu bị tắc một phần hoặc toàn
bộ, khu vực não không được nuôi dưỡng sẽ bị hoại tử, nhũn ra.
Bao gồm: huyết khối động mạch não; tắc mạch não; nhồi máu não ổ khuyết.
1.2.2. Nhồi máu não
1.2.2.1. Định nghĩa: Nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động
mạch não bị hẹp hoặc bị tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động
mạch não đó phân bố bị giảm trầm trọng, dẫn đến chức năng vùng não
đó bị rối loạn [trích dẫn từ 20].
1.2.2.2. Nguyên nhân: Có 3 nguyên nhân lớn.
* Nghẽn mạch (Huyết khối – thrombosis): là tổn thương thành mạch,
làm rối loạn chức năng hệ thống đông máu, gây đông máu và/hoặc tắc động


 

5

mạch não và xảy ra ngay tại vị trí động mạch bị tổn thương. Thường liên quan
chặt chẽ với tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, viêm động mạch và một số
nguyên nhân khác [trích dẫn từ 20], [43], [58].
* Tắc mạch (embolism): cục tắc từ một mạch ở xa (từ tim, từ một mạch

Vùng nửa tối

Vùng hoại tử

Hình 1.1. Vùng nửa tối (vùng điều trị) trong nhồi máu não [93]
1.2.2.4. Lâm sàng: gồm có ba thể.
¾ Nhồi máu não lớn và toàn bộ bán cầu: thường xảy ra khi ổ nhồi
máu não trên 75% diện tích của khu vực cấp máu của động mạch não giữa,
động mạch não giữa và động mạch não trước hoặc toàn bộ ba khu vực động
mạch phối hợp với nhau [57]. Thường do huyết khối động mạch não và tắc
mạch não có nguồn gốc từ tim và từ động mạch [20]. Lâm sàng có rối loạn ý
thức ở khoảng 30% trường hợp, liệt nửa người, rối loạn cảm giác nửa người,
rối loạn thị giác, quay mắt quay đầu nhìn về bên tổn thương, thất ngôn nếu
tổn thương bán cầu ưu thế [57].
¾ Nhồi máu ổ khuyết: là những ổ nhồi máu nhỏ (kích thước nhỏ hơn
1,5cm) nằm sâu do bệnh mạch máu nguyên phát ở nhánh xuyên của các động
mạch lớn [20]. Do tắc những nhánh xuyên nhỏ gây ra ổ nhồi máu nhỏ và khu
trú, khi mô não hoại tử được lấy đi thì còn lại một xoang nhỏ. Có sự kết hợp
giữa hội chứng ổ khuyết và tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, đái tháo đường
[42], [93]. Tùy vị trí tổn thương mà có những đặc điểm lâm sàng khác nhau:


 

7

hội chứng liệt nửa người đơn thuần, hội chứng rối loạn cảm giác nửa người
đơn thuần, hội chứng rối loạn cảm giác - vận động, hội chứng rối loạn vận
động - bàn tay vụng về…[20].
¾ Nhồi máu vùng phân thùy: giảm lưu lượng máu tới não gây tổn

lớp áo trong của thành mạch; lipoprotein trọng lượng phân tử cao chiếm 17
đến 23% các loại lipoprotein có tác dụng bảo vệ thành mạch; triglycerid
chiếm 8 đến 12% các lipoprotein và cũng tham gia vào cơ chế tạo mảng xơ
vữa mạch [27], [30], [117].
* Béo phì: là yếu tố nguy cơ không trực tiếp gây TBMN mà có lẽ thông
qua các bệnh tim mạch. Tăng trọng lượng quá mức trên 30% làm gia tăng
nguy cơ TBMN. Có sự liên quan rất rõ rệt giữa béo phì, tăng huyết áp và sự
đề kháng insulin [14], [30].
* Các bệnh lý tim: các bệnh tim như hẹp hai lá và/hoặc rung nhĩ do thấp
tim là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra nhồi máu não ở các nước đang phát
triển [42]. Tần suất và tính phổ biến của rung nhĩ tăng theo tuổi, với mỗi
khoảng mười năm liên tục của đời người sau tuổi 55, thì tỷ lệ rung nhĩ tăng
lên gấp đôi [70], [76].
* Đái tháo đường: là yếu tố nguy cơ gây ra tất cả các thể TBMN. Nguy
cơ TBMN tương đối là 1,8 ở nam giới và 2,2 ở nữ giới ở nhóm đái tháo
đường [30], [92].
* Tiền sử cơn thiếu máu não thoáng qua: cơn thiếu máu não thoáng qua
ở não hoặc mắt là một hội chứng lâm sàng có đặc điểm là mất cấp tính chức
năng não cục bộ hoặc chức năng một mắt kéo dài dưới 24 giờ. Nguy cơ xảy ra
TBMN sau cơn thiếu máu thoáng qua là 10% trong năm đầu tiên; sau đó
trong năm năm tiếp theo, mỗi năm có tỷ lệ 5% [30].
* Rượu: liều nhỏ hàng ngày làm giảm co tim và giãn mạch nên làm huyết
áp giảm nhẹ và tăng áp bù nên làm giảm nguy cơ chết do tim mạch. Lạm
dụng rượu (56 đến 70g rượu hàng ngày hoặc say quá chén) sẽ làm tăng áp lực
máu, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đông máu, tăng mức triglycerid, cơn rung nhĩ


 

9


 

10

đông máu, tốc độ lắng hồng cầu... Xét nghiệm urê, creatinin, đường máu.
Định lượng cholesterol LDL, cholesterol HDL, cholesterol và triglycerid
[20], [24].
* Xét nghiệm nước tiểu: có thể thấy noradrenalin tăng trong huyết khối
và giảm trong tắc mạch [93].
* Chụp X quang: chụp X quang tim phổi để tìm các bệnh lý ở phổi, phế
quản [20].
* Ghi điện tim và siêu âm tim mạch: để phát hiện bệnh lý van tim,
cơ tim [24].
¾ Các xét nghiệm chuyên biệt
* Xét nghiệm dịch não - tuỷ: giúp chẩn đoán phân biệt giữa nhồi máu
não và chảy máu trong sọ. NMN có dịch não - tủy trong, các thành phần dịch
não - tủy không thay đổi [12].
* Ghi điện não: thường thấy hoạt động điện não giảm, nhưng những
thay đổi này không đặc hiệu [20].
* Chụp động mạch não: chụp động mạch số hoá xoá nền cho hình ảnh
động mạch não rõ nét, phát hiện được tắc, hẹp mạch máu, phình mạch, dị
dạng mạch, co thắt mạch não [59].
* Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) sọ não
- Ở giai đoạn sớm, nhồi máu não có các biểu hiện rất kín đáo (mất dải đảo,
mờ nhân đậu, xoá các rãnh cuộn não, dấu hiệu động mạch tăng đậm độ, giảm đậm
độ vượt quá hai phần ba vùng phân bố của động mạch não giữa...) [57].
- Sau giai đoạn cấp tính, nhồi máu não có các ổ giảm đậm độ, ổ này
thường thấy rõ từ ngày thứ hai trở đi. Trường hợp điển hình: có ổ giảm đậm
độ thuần nhất, hình thang, hình tam giác đáy quay ra ngoài, hình tròn nhỏ,

camera quay xung quanh bệnh nhân 180 độ (SPECT tim mạch) hoặc 360 độ
(SPECT không dùng cho tim mạch) với các bước đều nhau. Sau đó dùng các
thuật toán chiếu ngược (back projection) hoặc các phương pháp lặp (iterative
reconstruction method) để tái tạo thành khối dữ liệu 3D. Tiếp tục dùng các
thuật toán xử lý, ta có thể có hình ảnh theo các vị trí khác nhau.


 

12

- Nguyên lý của PET: dựa vào học thuyết phóng xạ, y học hạt nhân.
Người bệnh sẽ được truyền các chất phóng xạ FDG (thành phần tổng hợp của
glucoza với đồng vị phóng xạ), do các khối u là bộ phận hấp thụ nhiều
glucoza nhất trong cơ thể, sau một khoảng thời gian nhất định (thông thường
là 60 phút) thì nồng độ Glucoza (tức FDG ta truyền vào cơ thể người bệnh) tại
các tế bào ung thư là nhiều nhất. Ở đó, các nguyên tử phóng xạ phát ra
positron (hạt như điện tử nhưng mang điện dương) đi được một đoạn ngắn thì
gặp điện tử vì trong cơ thể có rất nhiều điện tử. Khi một positron gặp một
điện tử thì cặp hạt - phản hạt này hủy nhau và phát ra hai photon đi thẳng,
ngược chiều nhau. Các photon này có năng lượng rất lớn, vào cỡ tia gamma
nên xuyên qua được cơ thể, bay thẳng ra ngoài. Nếu bố trí hai detector nhấp
nháy ở hai đầu đối diện, hai detector sẽ thu được đồng thời hai photon do hủy
cặp positron - điện tử tạo ra. Chỉ khi nào có hai photon đồng thời đến hai
detector của một cặp đối diện, hai detector mới ghi nhận, biến thành tín hiệu
điện để máy tính xử lý. Còn thành phần FDG trong cơ thể bệnh nhân sau đó
sẽ chuyển hoá hoàn toàn thành phần đường Glucoze hấp thụ vào cơ thể.
SPECT và PET cung cấp những hình ảnh động học về quá trình tưới
máu não, các tổn thương mạch máu não, giúp chẩn đoán sớm, chính xác các
tổn thương mạch não, bổ sung thêm các thông tin về hình ảnh giải phẫu và

bệnh nhân nhồi máu não mà thường gặp trong chảy máu não.
* Cận lâm sàng
- Xét nghiệm dịch não - tuỷ: dịch não - tuỷ không có hồng cầu, bạch
cầu và các thành phần khác không biến đổi.
- Chụp CLVT sọ não: trường hợp điển hình có ổ giảm đậm độ thuần
nhất, hình thang, hình tam giác đáy quay ra ngoài, hình tròn nhỏ, hình bầu dục
hoặc hình dấu phẩy phù hợp với vùng phân bố của động mạch não. Hội chứng
ổ khuyết: có các ổ giảm đậm độ hình tròn hoặc hình bầu dục trong chất trắng
và các hạch nền não, đường kính nhỏ hơn 1,5cm.
- Điện tim có bằng chứng của bệnh tim hoặc tiền sử tăng huyết áp.
- Xét nghiệm máu: có biểu hiện tăng đông, tăng độ nhớt của máu, rối
loạn chuyển hóa lipid…


 

14

¾ Chẩn đoán các loại nhồi máu não
* NMN do tắc mạch máu não: có đầy đủ các tiêu chuẩn và các đặc
điểm chung của NMN cả về lâm sàng và cận lâm sàng. Có thêm các yếu tố
khẳng định tồn tại một quá trình bệnh lý là nguồn gốc cục tắc: bệnh lý tim
mạch (Bệnh Osler, hẹp van hai lá, rung nhĩ, loạn nhịp hoàn toàn...), phụ nữ
trong hoặc ngay sau sinh, phẫu thuật lớn vùng cổ, ngực; chấn thương dập nát
lớn… Lâm sàng các triệu chứng xuất hiện đột ngột và nặng tối đa ngay từ
đầu. Cận lâm sàng: điện tim và siêu âm tim có hình ảnh dày nhĩ, vôi hoá van
hai lá, loạn nhịp hoàn toàn, bệnh Osler.... Chụp CLVT sọ não thấy vùng giảm
tỷ trọng phù hợp với động mạch nuôi não bị tắc [12], [20], [57].
* Nhồi máu não ổ khuyết: lâm sàng: điển hình theo lâm sàng của nhồi
máu ổ khuyết. Cận lâm sàng: hình ảnh trên phim chụp CLVT thấy nhiều các ổ

- Phục hồi tuần hoàn bị tắc
+ Tái lập tuần hoàn bằng cách sử dụng các thuốc tiêu huyết khối dùng
chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (Tissue plasminogen activator/tPA) là
thuốc tiêu sợi huyết được Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ
(FDA) công nhận từ 1996 với liều 0,9mg/kg dùng ngay trong vòng 3 giờ kể từ
khi khởi phát (tiêm liều nạp tĩnh mạch 10%, sau đó truyền phần còn lại trong
vòng 1 giờ, liều tối đa 90 mg) là liều có hiệu quả đã được chứng minh (nghiên
cứu NINDS), cho dù có một tỷ lệ nhất định chuyển dạng NMN thành chảy máu
não (3% chảy máu nặng). Nếu tăng liều tPA cao hơn, thời gian dùng thuốc dài
hơn (trong 6 giờ kể từ khi khởi phát) thì không hề có lợi mà còn tăng nguy cơ
chảy máu não nặng tới 20% (nghiên cứu ECASS) [20], [21], [79].
+ Điều trị chống đông: nhằm làm giảm sự tạo thành thrombin và giảm
cục máu đông giàu fibrin trong đột quỵ cấp. Thường dùng heparin trọng