BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 VÀ CORTISOL MÁU
VỚI TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN CHỨC NĂNG
ĐA CƠ QUAN VÀ TỬ VONG TRONG
SỐC NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ EM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh
Năm 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA
TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 VÀ CORTISOL MÁU
VỚI TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN CHỨC NĂNG

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................... 4
1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin ........................................................................ 4
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới .................................. 4
1.3. Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ....... 6
1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn ................................................................................................... 8
1.5. Triệu chứng lâm sàng .. ....................................................................................................... 9
1.6. Các xét nghiệm .................................................................................................................... 10
1.7. Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin................................................... 13
1.8. Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết ...................................................... 27
1.9. Điều trị................................................................................................................................. 33
1.10. Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em...................................... 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................... 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................................... 44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................... 48
3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu..................................................................................... 48
3.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ...... 48
3.3. Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan.................... 59
3.4. Liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau......................................... 69
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN........................................................................................................ 72
4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu .............................................................................. 72
4.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong ..... 73
4.3. Cytokin và cortisol máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan ............................. 81
4.4. Liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau....................................... 102
KẾT LUẬN ............................................................................................................................. 108
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................................ 109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO


CS

Cộng sự

HA

Huyết áp

HSTC

Hồi sức tăng cường

KTC

Khoảng tin cậy

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

RLCN

Rối loạn chức năng

SNK

Sốc nhiễm khuẩn

SDD


Adrenocorticotropic Hormone

ALT

Alanine transaminase

APACHE

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - Bảng điểm đánh giá độ
nặng của bệnh lý cấp và mãn tính.

APLS

Advanced Pediatric Life Support - Hồi sức nâng cao

ARDS

Acute respiratory distress syndrome - Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp

ATP

Adenosin triphosphat

BE

Base Excess - Kiềm dư

CARS



DNA

Acid Deoxyribo Nucleic

ECMO

Extracorporeal Membrane Oxygenation - Cung cấp oxy qua màng ngoài cơ
thể

FiO2

Fraction of Inspired Oxygen - Thành phần oxy của khí hít vào


GEE

Generalized Estimating Equations

Hct

Hematocrite - Dung tích hồng cầu

Hb

Hemoglobin - Huyết sắc tố

HMGB1

High Mobility Group Box-1 - Protein nhóm chuyển động nhanh

M-CSF

Monocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích dòng bạch cầu
đơn nhân

M

Mean - Trị số trung bình

MDF

Myocardiac depressant factor - Yếu tố ức chế cơ tim

NO

Nitric oxide

PAF

Platelet Activation Factor - Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

PAI-1

Plasminogen active inhibitor 1 - Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1

PaCO 2

Partial Pressure of Carbon dioxide in Arterial blood - Phân áp CO2 trong
máu động mạch


SpO2

Saturation of Pulse oxygen - Độ bão hòa oxy máu đo qua da

SIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome- Hội chứng đáp ứng viêm hệ
thống

STNFR

Solute tumor necrosis factor receptor - Thụ thể hòa tan của TNF

TF

Tissue factor - Yếu tố mô

TLR4

Toll Like receptor 4 - Thụ thể Toll like 4

TNF-α

Tumor Nercosis Factor - alpha - Yếu tố hoại tử u alpha

TCK

Temp de cephalin kaolin - Thời gian cephalin kaolin

TQ

Bảng 1.4

Tóm tắt các thử nghiệm dùng kháng thụ thể IL-1β

37

Bảng 3.1

Tỷ lệ RLCN cơ quan

49

Bảng 3.2

Tỷ lệ RLCN đa cơ quan

49

Bảng 3.3

Đặc điểm dịch tễ học và tử vong

50

Bảng 3.4

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân tại thời điểm chẩn đoán

50


Bảng 3.10

Liên quan RLCN đa cơ quan và tử vong tại thời điểm chẩn đoán

54

Bảng 3.11

Giá trị tiên lượng tử vong theo thang điểm PRISM

55

Bảng 3.12

Một số trị số huyết học và tử vong tại T0

56

Bảng 3.13

Một số trị số sinh hóa máu và tiên lượng.

57

Bảng 3.14

Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong

57



Bảng 3.20.

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T0

61

Bảng 3.21

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T0

61

Bảng 3.22

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T6

62

Bảng 3.23

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T6

62

Bảng 3.24

Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 3 cơ quan tại T6

63


Bảng 3.30

Phân tích mối liên quan giữa cortisol với tử vong

66

Bảng 3.31

Phân tích thay đổi nồng độ IL-1β theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

66

Bảng 3.32

Phân tích thay đổi nồng độ IL-6 theo thời gian giữa nhóm tử và sống

67

Bảng 3.33

Phân tích thay đổi nồng độ IL-10 theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

67

Bảng 3.34

Phân tích thay đổi nồng độ TNF-α theo thời gian giữa nhóm tử và sống.

68


Sơ đồ 1.2

Liên quan giữa gây viêm và kháng viêm trong NKH

24

Sơ đồ 1.3

Lưu đồ chẩn đoán và điều trị suy thượng thận trong SNK

31

Sơ đồ 1.4

Lưu đồ xử trí bệnh nhi SNK khuyến cáo của IPSCC-2008

39

Sơ đồ 2.1

Lưu đồ nghiên cứu

46

Sơ đồ 4.1

Hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận và tương tác với tình 99
trạng viêm



Thang điểm PRISM ở nhóm sống và tử vong

54

Hình 3.3.

Diện tích dưới đường cong ROC của điểm PRISM

55

Hình 3.4.

Diện tích dưới đường cong ROC của lactate máu

59

Hình 3.5.

Thay đổi nồng độ IL-1β

66

Hình 3.6.

Thay đổi nồng độ IL-6

67

Hình 3.7.

 
1 
 

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi
sức- cấp cứu nhi. Theo Je0Hrry J. Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm
khuẩn nhập khoa hồi sức [210]. Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn
cao. Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992, tỷ lệ SNK là 32,1% [31];
năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27% [21]. Năm 2000-2003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK
là 13,5% [7]. Theo Paul E. Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong
những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều
can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn [127].
Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 - 1990 trên 50%
và giảm còn 20-30% trong những năm cuối thế kỷ 20 [210]. Theo Martha C. Kutko
tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH
nào tử vong nếu không suy đa cơ quan [116]. Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh
viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao. Năm 2000-2003 tại
BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% [7]. Năm 2003-2005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là
49% [21]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là
81,6% [2]. Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 20-50% và khi có suy đa
cơ quan là 80-85% [5].
Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong
trong SNK. Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá
trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ
có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi. Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu
tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn.
Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có
vai trò quan trọng trong NKH và SNK. Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên

SNK ở trẻ em tại Việt Nam. Do vậy, nhằm hiểu biết thêm về bệnh sinh của SNK, về
tình trạng cortisol máu và liên quan của cortisol với các cytokin quan trọng trong
SNK ở trẻ em, chúng tôi tiến hành đo cortisol cùng với một số cytokin khác.
Nghiên cứu về cytokin trong SNK là một vấn đề mới, phức tạp về mặt sinh
học, trong điều kiện nước ta thì chưa được thực hiện nhiều do đòi hỏi máy móc và
chi phí cao. Chưa có nghiên cứu nào về vai trò của cytokin trong SNK ở trẻ em. Vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và
cortisol máu trong bệnh lý này với các mục tiêu như sau.

 
 


 
3 
 

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố lâm
sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn.
2. Xác định mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu tại thời
điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức
năng đa cơ quan
3. Xác định mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu.

 
 


 

Lindenmann từ nguyên bào sợi bị nhiễm vi rút. Thập niên 1970 và 1980 lĩnh vực
cytokin phát triển mạnh. Cohen là người đặt tên cytokin. Các cytokin quan trọng
được phát hiện trong thời gian trên: interleukin-1 (IL-1) năm 1971 bởi Gery, TNF
năm 1975 bởi Carswell, IL-6 năm 1984 bởi Weissenbach. IL-1 và TNF là các chất
gây viêm có vai trò chính trong SNK [71], [79], [186]. Rất nhiều nghiên cứu lâm
sàng và thực nghiệm từ đó đến nay nhằm phát hiện các cytokin khác trong NKH và
SNK cũng như vai trò của các chất này trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới
Trước năm 2000, có nhiều nghiên cứu về NKH, tuy nhiên có rất ít nghiên
cứu về SNK. SNK chỉ được mô tả một phần trong các nghiên cứu NKH ở người lớn
cũng như ở trẻ em.
 
 


 
6 
 

Các nghiên cứu NKH và SNK trong giai đoạn này mô tả các đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn và tính kháng thuốc, một số yếu tố tiên lượng nặng của
NKH và SNK ngay tại thời điểm chẩn đoán [10], [11], [12], [15], [23], [25], [31].
Từ năm 2000 đến nay, có nhiều nghiên cứu SNK ở trẻ em. Các nghiên cứu
này đã sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán và các thông số do Hội thảo Quốc tế về NKH
đưa ra. Một số nghiên cứu theo dõi động diễn tiến của SNK. Các nghiên cứu nhắm
vào các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố chẩn đoán sớm SNK, yếu tố tiên
lượng bệnh và các vấn đề liên quan đến điều trị như bù dịch, dùng vận mạch. [2],
[4], [7], [18], [19], [20], [22], [32].
Cho đến nay có 3 nghiên cứu về cytokin trong NKH tại Việt Nam. Nghiên
cứu giá trị của IL-6 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm của Phan Thị Huệ


1.3.1. Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.
Hội nghị quốc tế thống nhất về NKH trẻ em năm 2002 (International
Pediatrics Sepsis Consensus Conference - IPSCC-2002) tại San Antonio, Texas,
Mỹ đưa ra các định nghĩa về hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm khuẩn, NKH,
NKH nặng, SNK và tiêu chuẩn chẩn đoán RLCN đa cơ quan cho trẻ em [83]:
-

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response
Syndrome-SIRS): có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau, trong đó phải có tiêu
chuẩn về thân nhiệt hay bạch cầu máu:
Nhiệt độ > 38,5 oC hay < 36 oC.
Nhịp tim nhanh so với tuổi hoặc nhịp tim chậm ở trẻ nhũ nhi.
Nhịp thở nhanh so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh lý cấp và không do
bệnh lý thần kinh cơ hay gây mê.
Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi hay bạch cầu non > 10%.

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi [83].
Tuổi

Mạch

Mạch

Nhịp thở

Bạch cầu máu

Huyết áp (HA)


1 tuần - 1 tháng

> 180

< 100

> 40

> 19,5 hay < 5

< 75

1 tháng - 1 tuổi

> 180

< 90

> 34

> 17,5 hay < 5

< 100

2 - 5 tuổi

> 140

-


Nhiễm khuẩn (Infection): nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ (qua cấy dương tính,
nhuộm, hay PCR) do bất kỳ tác nhân nào hay có hội chứng lâm sàng có nhiều
khả năng do nhiễm khuẩn. Bằng chứng của nhiễm khuẩn được phát hiện qua
khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm.

 
 


 
8 
 

-

NKH (Sepsis) hay nhiễm khuẩn toàn thân: hội chứng đáp ứng viêm toàn thân do
nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ gây nên. Chúng tôi dùng định nghĩa NKH này
trong luận án.

-

NKH nặng (Severe sepsis): NKH kèm với rối loạn chức năng tim mạch hay hội
chứng suy hô hấp cấp hay rối loạn chức năng hai hay nhiều cơ quan.

-

SNK (Septic shock): NKH và loạn chức năng tim mạch

1.3.2. Định nghĩa về mặt huyết động của SNK [51], [206].
-


norepinephrin > 0,1 µg/kg/phút)

Sốc trơ

Sốc vẫn tiếp diễn mặc dù đã dùng thuốc tăng sức co bóp, thuốc
vận mạch, thuốc dãn mạch, điều chỉnh đường huyết, calci, điều
trị thay thế hormon (tuyến giáp, corticoid và insulin)

1.3.3. Tiêu chuẩn về rối loạn chức năng cơ quan [83]
RLCN đa cơ quan khi rối loạn từ 2 cơ quan sau trở lên.
-

RLCN tim mạch: Dù đã truyền dung dịch đẳng trương ≥ 40 ml/kg/giờ
Giảm HA HOẶC
Cần dùng thuốc vận mạch để duy trì HA trong giới hạn bình thường: liều
dopamin > 5 μg/kg/phút hay dobutamin, epinephrin và norepinephrin ở bất
cứ liều nào HOẶC
Có 2 trong các tiêu chuẩn sau:
Toan chuyển hóa: BE < - 5 mEq/lít
Tăng lactate máu
 

 


 
9 
 


RLCN gan:
ALT > 2 lần giới hạn trên theo tuổi.
Bilirubin toàn phần ≥ 4 mg% (không dùng cho trẻ sơ sinh).

1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn
Theo Stephan Stapczynski [189] < 50% trường hợp NKH diễn tiến đến SNK,
trong đó khoảng 40% NKH do vi khuẩn gram âm và 20% trường hợp NKH do
Staphylococcus aureus. Nghiên cứu dịch tễ học NKH trên 1342 trường hợp tại Mỹ
cho thấy tỷ lệ SNK là 25% ở bệnh nhân có hội chứng NKH. Theo Kenneth Cruz du
khuẩn huyết (bacteremia) hiện diện trong 40-60% bệnh nhân SNK [64].

 
 


 
10 
 

Nghiên cứu tình hình nhập viện và tử vong trong NKH nặng tại Mỹ từ 19932003 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh còn tăng cao, năm 1993 là 25,6% và năm 2003 là
43,8%, trong đó trẻ em và người già là 2 đối tượng có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất [69].
Các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng về NKH và SNK ở trẻ em còn ít. Watson
[201] năm 2003 nghiên cứu dịch tễ học NKH trẻ em trên 7 bang của Mỹ (24% dân
số toàn nước Mỹ), dùng mã bệnh theo ICD 9, trẻ dưới 19 tuổi. Kết quả cho thấy
42.364 trường hợp mắc NKH nặng, tính theo tỷ lệ dân số trẻ em là 0,56/1.000/năm.
Nghiên cứu của Wolfler [204] tại Ý ở 22 khoa hồi sức cấp cứu Nhi từ 20042005, trẻ dưới 16 tuổi mắc NKH, NKH nặng và SNK theo tiêu chuẩn chẩn đoán của
IPSCC-2002. Nghiên cứu cho biết tỷ lệ NKH là 11,6%. Tỷ lệ mắc theo mức độ của
nhiễm khuẩn là NKH 7,9%, NKH nặng là 1,6% và SNK là 2,1%.
Một số nghiên cứu NKH trong nước cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em còn
cao. Năm 1991-1992, tại khoa Cấp cứu - Hồi sức BVNĐ 1, tỷ lệ SNK là 32,1%

Theo Richar A. Saladino [171] SNK được chẩn đoán khi nghi ngờ nhiễm
khuẩn và có dấu hiện giảm tưới máu cơ quan. Thực tế hiện nay trẻ em thường được
chẩn đoán sốc khi có huyết áp (HA) giảm. Ở trẻ em HA thường được duy trì trong
giới hạn bình thường bởi trương lực mạch hơn người lớn mặc dù thể tích tuần hoàn
đã giảm. HA giảm ở trẻ em là chỉ điểm cuối cùng cho sốc khi tình trạng sốc đã mất
bù hay không hồi phục được.
Sốc là một quá trình diễn tiến và được chia làm 3 giai đoạn gồm còn bù, mất
bù và không hồi phục. Mỗi giai đoạn có những biểu hiện lâm sàng riêng và ở trẻ
nhỏ việc phân chia mỗi giai đoạn có thể khó khăn [208]. Chẩn đoán sớm, điều trị
tích cực giảm được tỷ lệ tử vong. Tuy vậy, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ trẻ chẩn đoán
trễ vẫn còn cao. Theo Trần Thị Mai Chinh 46,9% có thời gian chẩn đoán trên 3 giờ,
bệnh nhân được khởi đầu điều trị khi sốc nặng, suy đa cơ quan [2].
1.6. Các xét nghiệm
1.6.1. Công thức máu
Công thức bạch cầu là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt
hóa dòng thác gây viêm trong NKH. Tuy nhiên, trị số này ít nhạy và không chuyên
biệt. Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng trong NKH. Bệnh nhân sốt có
giảm bạch cầu đa nhân trung tính có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng.
Thông thường thì khi có giảm thể tích tuần hoàn dung tích hồng cầu (Hct) sẽ
tăng, nhưng khi hồi sức bằng dịch Hct sẽ giảm. Khi Hct < 30% có thể phải cần
truyền máu. Vì vậy cần thiết lặp lại việc đo Hct trong quá trình điều trị [143].

 
 


 
12 
 


 
13