BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

PHAN THẾ CƯỜNG

NGHIÊN CỨU NỔNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN VÀ
TRANSFERIN HUYÊT THANH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN
MẠN TÍNH CÓ CHỈ ĐỊNH LỌC MÁU CHU KỲ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI 2016


PHAN THẾ CƯỜNG

NGHIÊN CỨU NỔNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN VÀ
TRANSFERIN HUYÊT THANH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN
MẠN TÍNH CÓ CHỈ ĐỊNH LỌC MÁU CHU KỲ

Chuyên ngành : NỘI THẬN - TIẾT NIỆU
Mã số : 62 72 01 46

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN ANH TRÍ
2. PGS.TS. HOÀNG TRUNG VINH
-

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả và số liệu viết trong luận án này là
trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả luận án


PHAN THẾ CƯỜNG


Trang bìa Lời cam
đoan Lời cảm ơn
Mục lục Chữ viết
tắt Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình

Trang


3.3.1.

Biến đổi nồng độ sắt, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Bảng



: European Survey on Anemia Management
: GATA-binding factor 1 (Erythroid transcription factor)

GSAM
KDIGO

: Gulf Survey on Anemia Management
: Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KDOQI
MLCT

: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
: Mức lọc cầu thận

NHANES

: National Health and Nutrition Examination Survey

PTH
rHu-EPO

: Parathyroid hormon
: Recombinant human erythropoietin

STMT

: Suy thận mạn tính


3.10: Nồng độ trung bình sắt, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết
thanh ở bệnh nhân STMT và so sánh giữa nam và nữ................64
3.11: Phân bố bệnh nhân dựa vào nồng độ ferritin, độ bão hòa
transferrin huyết thanh ở các mức khác nhau............................65
3.12: So sánh tỷ lệ bệnh nhân STMT dựa vào nồng độ ferritin, độ bão
hòa transferrin huyết thanh ở các mức khác nhau giữa nam và nữ
.... 66 3.13: So sánh giá trị trung bình sắt, ferritin và độ bão hòa
transferrin
huyết thanh giữa các nhóm có và không điều trị rHu-EPO, sắt

3.22: Mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh với biện pháp điều


"2 >

Tên biểu
đồ

3.15: So sánh giá trị trung bình nồng độ EPO huyết thanh trước và sau


Hình
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.

Tên hình

Trang

Chuyển hóa sắt ở bệnh nhân STMT có nhiều biến đổi so với người khỏe mạnh
do bệnh nhân thường bị mất sắt nhiều và cũng được bổ sung một lượng sắt lớn vào cơ


1
2
thể [126]. Vận chuyển sắt từ nơi dự trữ vào tủy xương để tạo hồng cầu mới thường
bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm, suy dinh dưỡng, ... [19],[53],[74]. Do đó, ở bệnh
nhân STMT thận nhân tạo chu kỳ thường gặp tình trạng thiếu hoặc thừa sắt. Các
trường hợp thiếu sắt có thể bồi phụ bằng các chế phẩm đường uống hoặc tĩnh mạch
trong đó bổ sung sắt đường uống thường đạt kết quả hạn chế do giảm hấp thu ở ống
tiêu hóa. Bổ sung sắt đường tĩnh mạch có thể gây quá tải sắt làm tổn thương các cơ
quan như gan, tim, tủy xương ... nhưng mang lại hiệu quả rõ rệt, làm cải thiện đáp
ứng với điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO và giảm 25 - 40% liều lượng rHu-EPO ở
những trường hợp đã đạt được hemgoglobin đích, giảm 10 - 15% chi phí điều trị
thiếu máu [28],[52],[60],[75],[124].
Hiểu biết về đáp ứng bài tiết EPO và biến đổi nồng độ sắt dựa vào ferritin, độ
bão hòa transferin huyết thanh ở bệnh nhân STMT làm cơ sở cho việc áp dụng các
biện pháp điều trị thích hợp nhằm đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn. Do vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ erythropoietin, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết
thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính có chỉ định lọc máu chu kỳ.
2. Đánh giá sự biến đổi nồng độ erythropoietin, ferritin và độ bão hòa
transferrin huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính sau 3 tháng đầu thận
nhân tạo chu kỳ có kết hợp với một số biện pháp điều trị khác.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.


Henoch. Bệnh viêm thận bể thận mạn, viêm thận kẽ, mạch thận, thận di truyền, bẩm
sinh: thận đa nang, cũng là nguyên nhân gây ra STMT [5].
1.1.2.
Chẩn đoán và phân loại giai đoạn suy thận mạn tính
*
Chẩn đoán xác định suy thận mạn tính
STMT được chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn sau [5]:
+ Tăng urê trên 3 tháng
+ Có hội chứng tăng urê máu kéo dài (khi không xác định được thời gian tăng
urê máu).
+ Kích thước thận giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô có thể tăng
âm và ranh giới tủy vỏ không rõ trên siêu âm
+ Bệnh nhân có tiền sử bệnh thận - tiết niệu và có thể bị thiếu máu, tăng huyết
áp, phù. Xét nghiệm nước tiểu có protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, ...
+ Mức lọc cầu thận < 90ml/phút.
*

Phân loại giai đoạn suy thận mạn tính


1
4
Để thuận tiện cho việc theo dõi và điều trị, Nguyễn Văn Xang chia STMT ra 4
giai đoạn dựa vào hệ số thanh thải creatinin nội sinh [18].
Bảng 1.1. Phân loại suy thận mạn tính
Mức lọc cầu
thận (ml/phút)

Creatinin máu
(ụmol/l)

500 - 900

Lọc máu

IV

900

Giai đoạn
Bình thường

*

Biện pháp điều trị

Lọc máu bắt buộc

Nguồn: Theo Nguyễn Văn Xang và cs (2004) [18]

Hạn chế của cách phân loại này là chưa chú ý đến một số lượng lớn đối tượng
tổn thương thận có nguy cơ STMT để có hướng phát hiện và điều trị. Hội thận học
Hoa Kỳ đã đưa ra cách phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính gồm 5 giai đoạn (bảng
1.2):
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính
Gia
Mức lọc cầu
Mô tả
Biện pháp điều trị

nặng
thận
5 Suy thận giai đoạn cuối

Chỉ định: STMT độ cuối [15] hoặc suy thận giai đoạn 5.

-

Chống chỉ định:
Tuyệt đối: suy thận do bệnh lý khác đang ở giai đoạn cuối
Tương đối: Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu nặng hoặc đe dọa tử vong do

bệnh tim mạch (rối loạn nhịp tim nặng, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành, suy tim
toàn bộ), không thiết lập được đường vào mạch máu, suy kiệt.
+ Nguyên lý: Quá trình lọc máu dựa trên hai nguyên lý sau:
-

Sự khuyếch tán: là quá trình chuyển dịch các chất hòa tan qua lại hai phía của
màng bán thấm do sự chênh lệch nồng độ. Tốc độ trao đổi của một chất phụ
thuộc vào trọng lượng phân tử của chất đó, trở kháng của máu, của màng lọc
và dịch lọc.

-

Sự đối lưu: là sự trao đổi đồng thời nước và các chất qua hai phía của màng
bán thấm dưới ảnh hưởng chênh lệch áp lực thủy tĩnh và thẩm thấu. Trong quá
trình lọc, một lượng nước theo ý muốn có thể được đào thải ra khỏi cơ thể nhờ
sự siêu lọc. Sự siêu lọc này dựa trên hai cơ chế: sự chênh lệch áp lực thủy tĩnh
và sự chênh lệch áp lực thẩm thấu.
+ Các trang thiết bị cơ bản

-

Máy thận nhân tạo: là thiết bị cơ bản của điều trị lọc máu. Các máy hiện đại

+ Chống đông máu: thuốc thường được sử dụng là heparin. Có 3 cách dùng
thuốc chống đông trong lọc máu là sử dụng liên tục với liều tấn công ban đầu
2000UI, liều duy trì 1200 Ul/giờ, sử dụng cách quãng với liều tấn công ban đầu
4000UI, liều tấn công nhắc lại 1000-2000 UI, sử dụng một liều duy nhất đầu buổi lọc
đối với các thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp như lovenox, fraxiparin, Fragmin.
Trong buổi lọc, cần xét nghiệm thời gian hoạt hóa cục máu đông để chỉnh liều thuốc
chống đông cho phù hợp. Trường hợp có nguy cơ chảy máu cao, nên lọc máu không
dùng thuốc chống đông hoặc chống đông vùng bằng citrate.
+ Biến chứng: Bên cạnh một số biến chứng như tụt huyết áp, chuột rút, buồn
nôn, đau đầu... thì mất máu cũng là một biến chứng thường gặp do lấy máu xét
nghiệm định kỳ, chảy máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài cơ thể sau mỗi
buổi lọc. Mất máu thường dẫn đến thiếu máu, mất sắt và giảm đáp ứng với điều trị
rHu-EPO.


1
8
+ Hiệu quả lọc máu: đánh giá thông qua chỉ số Kt/V và tỷ lệ giảm urê máu
sau buổi lọc so với trước lọc (urea redution ratio - URR). Để đảm bảo chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân, buổi lọc cần đạt được Kt/V > 1,2 và hoặc URR > 65%.
1.2.

THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH

1.2.1.

Cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Sự kết hợp giữa thiếu máu và suy thận đã được ghi nhận đầu tiên bởi Richard
Bright từ hơn 170 năm trước tuy nhiên khi đó hiểu biết về vấn đề này còn rất hạn chế.

+ Thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu
-

Thiếu sắt:
Sắt có vai trò quan trọng trong cơ thể đặc biệt là tham gia tổng hợp Hem và

hemoglobin - thành phần không thể thiếu trong hồng cầu. Thiếu sắt sẽ dẫn đến thiếu
máu thiếu sắt với đặc điểm thiếu máu hồng cầu nhược sắc [16]. Ở bệnh nhân STMT,
thiếu sắt rất thường gặp và do nhiều nguyên nhân như: giảm lượng sắt ăn vào, giảm
hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất sắt do mất máu, viêm nhiễm, tăng vận chuyển sắt
đến tủy xương do điều trị rHu- EPO. Khi cơ thể thiếu sắt (lượng sắt dự trữ và hoặc
lượng sắt sẵn sàng vận chuyển đến tủy xương giảm) sẽ góp phần gây thiếu máu ở
bệnh nhân STMT đặc biệt làm giảm hiệu quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO [92].
-

Thiếu acid folic, vitamin B12
Acid folic và vitamin B12 có vai trò tham gia sản xuất hồng cầu ở tủy xương

nên khi thiếu các chất này sẽ gây thiếu máu. Tuy nhiên, thiếu acid folic và vitamin
B12 không thường gặp ở bệnh nhân STMT. Tỷ lệ thiếu các chất này ở bệnh nhân
STMT thận nhân tạo chu kỳ là khoảng 10% [76],[124].
+ Các chất ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương
Hiểu biết về vai trò của “các chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân STMT còn
chưa sáng tỏ". Người ta thấy rằng:
-

Có một số bệnh nhân STMT với nồng độ EPO huyết thanh cao nhưng vẫn bị
thiếu máu nên đã cho rằng tủy xương ở bệnh nhân đã giảm đáp ứng với EPO
lưu hành trong máu [103].


nhằm cải thiện đời sống hồng cầu như điều trị rHu-EPO hoặc lọc máu với điều kiện
tối ưu đều chưa mang lại kết quả đáng kể [138].
Đời sống hồng cầu giảm dẫn đến tăng phá hủy hồng cầu của đại thực bào ở tổ
chức võng nội mô. Mặc dù, sự tăng thực bào hồng cầu chỉ mức độ nhẹ mà hệ thống
tạo máu bình thường có thể sản xuất hồng cầu bù lại nhưng ở bệnh nhân STMT, sự
giảm bài tiết EPO và sự hiện diện của một số chất ức chế tủy xương đã làm cho tủy
xương không sản xuất đủ hồng cầu bù lại số lượng hồng cầu bị thực bào và dẫn đến
thiếu máu.
*

Mất máu
Mức độ mất máu có ý nghĩa gặp ở 25% bệnh nhân STMT và được xem là

nguyên nhân gây thiếu máu ở đối tượng này. Mất máu chủ yếu qua đường tiêu hóa,
một phần qua da và các vị trí khác. Nguyên nhân gây chảy máu và mất máu chủ yếu
là do giảm chất lượng tiểu cầu ở bệnh nhân ure máu cao [97].
Ở bệnh nhân STMT thận nhân tạo chu kỳ, máu mất còn do lấy máu xét
nghiệm định kỳ, chảy máu tại nơi chọc kim fistula, dùng thuốc chống đông trong buổi
lọc máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài cơ thể sau mỗi lần lọc.
1.2.2.

Đặc điểm và chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Bệnh nhân STMT hầu hết là bị thiếu máu và thường bắt đầu khi mức lọc cầu


2
1
thận < 30ml/phút. Ở bệnh nhân đái tháo đường, tình trạng thiếu máu thường xuất hiện
sớm hơn khi mức lọc cầu thận giảm dưới 45ml/phút.


* Đích điều trị thiếu máu: Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT chủ yếu dựa vào cơ
chế bệnh sinh [92],[110]. Hội thận học Quốc tế đã đưa ra khuyến cáo điều trị thiếu
máu ở bệnh nhân STMT với hemoglobin đích là từ 110g/lít đến 120g/lít nhằm hướng
tới giảm các biến chứng tim mạch, cải thiện chất lượng cuộc sống, an toàn, giảm tỷ lệ
tử vong và giảm chi phí [7],[63],[76].
*

Thuốc kích thích tạo hồng cầu
+ Các chế phẩm thuốc kích thích tạo hồng cầu: Hiện nay, có nhiều chế phẩm

thuốc kích thích tạo hồng cầu có tác dụng tương tự EPO nội sinh như: rHu-EPO alpha
(Eprex), beta (Neo-Recormon), delta (Dynepo) và đặc biệt các sản phẩm rHu-EPO
alpha được glycosyl hóa ở mức cao (Darbepoetin alpha) có thời gian bán hủy dài hơn


2
2
(24-26 giờ) so với rHu-EPO anpha thường (6-8 giờ) đã được sử dụng rộng rãi trên thế
giới và Việt Nam [1],[6],[8],[94],[96]. Các chế phẩm sau này như Cera có thể cho
phép tiêm 1 lần / tháng và cho thấy hiệu quả hơn trong việc duy trì ổn định nồng độ
hemoglobin [54],[95],[100]. Những trở ngại ở vấn đề miễn dịch khi sử dụng rHuEPO đã thúc đẩy các nhà sản xuất chế phẩm sinh học tiếp tục đưa ra những sản phẩm
mới như Hematide (Peginesatide) [98],[145]. Sản phẩm này là một hợp chất
pegylate peptid nên khác biệt với rHu-EPO về mặt miễn dịch nhưng có thể gắn lên
thụ thể EPO và hoạt hóa thụ thể nên có tác dụng kích hoạt quá trình sản xuất hồng
cầu như EPO [116].
+ Liều lượng: Liều lượng thuốc kích thích tạo hồng cầu: phụ thuộc vào từng
loại thuốc, giai đoạn điều trị [30]. Dưới đây là loại rHu-EPO đang được sử dụng điều
trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT.
- rHu-EPO alpha


Hematide (peginesatide):
Liều khởi đầu: 0,02mg/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da 1 lần/tháng

[101].

Điều chỉnh liều: như mircera *
Bổ sung sắt
+ Bổ sung sắt đường uống:
-

Chỉ định: Bệnh nhân thiếu sắt mức độ nhẹ hoặc không thiếu sắt khi đang điều
trị rHu-EPO.

-

Các chế phẩm sắt và liều dùng: Sắt dùng đường uống gồm nhiều loại: Ferrous
sulfate, Ferric gluconate, polysaccharide iron...
Liều khởi đầu: 200mg sắt /ngày (bệnh nhân STMT chưa điều trị thay thế thận

suy và bệnh nhân lọc màng bụng).
Tác dụng phụ: táo bón, đau bụng, phân đen, tương tác thuốc . [76]
+ Bổ sung sắt đường tĩnh mạch:
-

Chỉ định: Thiếu sắt hoặc không đáp ứng với điều trị sắt đường uồng hoặc có
tác dụng phụ với điều trị sắt đường uống.

-


-

Trường hợp cần truyền máu cấp: bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn
định hoặc nhồi máu cơ tim hoặc suy tim và hemoglobin 65 tuổi
và hoặc người có bệnh tim mạch hoặc hô hấp) và hemoglobin
110 120 Hình 1.1. Cấu

trúc phân tử EPO * Nguồn: Theo
Fisher J.W. (2003) [55]

Cơ chế sự giáng hoá EPO lưu hành trong máu vẫn chưa hoàn toàn hiểu rõ.
Tuy nhiên từ kết quả một số nghiên cứu, người ta cho rẳng EPO được đào thải một
phần qua thận nhưng chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ khoảng 10% và có thể được chuyển hóa
hoàn toàn bởi gan. Cũng có bằng chứng cho giả định rằng, EPO chủ yếu được loại bỏ